包含德拉马尼的组合物的制作方法

本发明涉及包含德拉马尼(delamanid)的组合物、制备所述组合物的方法等。本说明书中描述的所有文件通过引用并入本文。
背景技术：
：已知德拉马尼对于结核分枝杆菌(mycobacteriumtuberculosis)、多重耐药结核分枝杆菌以及非典型分枝杆菌有优异的杀菌作用(例如专利文献1至专利文献3)。引用列表专利文献专利文献1：jp2004-149527a专利文献2：wo2005/042542专利文献3：wo2007/013477专利文献4：wo2007/052738专利文献5：jph04-295420a专利文献6：wo2002/024163专利文献7：wo2004/041250技术实现要素：技术问题在目前市售的德拉马尼制剂中，通过将德拉马尼与聚合物一起溶解在有机溶剂中、随后通过喷雾干燥来提高德拉马尼的溶解度以及药物吸收度。然而，在该方法中，所述有机溶剂的处理非常昂贵，并且溶剂的回收是必需的，这引起了例如环境负担的问题。本发明的发明人研究了以尽可能便宜并且有低环境负担的方式来制备德拉马尼精细颗粒的方法。首先进行的尝试是通过在水中研磨德拉马尼直至其变成精细颗粒(亚微米级颗粒)来增加比表面积。然而，亚微米级颗粒容易由于在研磨后起作用的聚集力(例如分子间力、毛细力和静电力)而聚集，从而产生二次颗粒。因此，有效地研磨德拉马尼并且防止在研磨后的聚集是不容易的。此外，德拉马尼是极度疏水的并且因此难以在水中研磨。技术解决方案本发明的发明人发现，当德拉马尼与特定的表面稳定剂混合并经历湿研磨时，可以有效地将德拉马尼研磨成亚微米级颗粒并且也能防止二次颗粒的形成。在进一步的改进后完成了本发明。本发明包括，例如，描述于以下项目的主题。项目1.一种组合物，该组合物包含：(a)德拉马尼颗粒，和(b)表面稳定剂。项目2.一种组合物，该组合物包含：(a)德拉马尼颗粒，和(b-1)聚合物，和(b-2)表面活性剂。项目3.根据项目2所述的组合物，该组合物至少包含羟丙基纤维素作为聚合物(b-1)。项目4.根据项目2或3所述的组合物，该组合物至少包含非离子表面活性剂和/或阴离子表面活性剂作为表面活性剂(b-2)。项目5.根据项目2至4任一项所述的组合物，该组合物包含(a)德拉马尼颗粒、(b-1)羟丙基纤维素和(b-2)蔗糖脂肪酸酯(优选选自蔗糖月桂酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖山嵛酸酯和蔗糖芥酸酯的至少一员；更优选选自蔗糖硬脂酸酯和蔗糖油酸酯至少一员)和/或烷基醇与磺基琥珀酸的二酯或其盐(优选直链或支链c8-18烷基醇与磺基琥珀酸的二酯或其盐，其中所述两个烷基醇可以是相同的或不同的，并且优选是相同的；所述二酯或其盐特别优选地是磺基琥珀酸二辛酯钠)。项目6.根据项目2至5任一项所述的组合物，基于100质量份的成分(a)，该组合物包含2至20质量份的成分(b-1)和2至55质量份的成分(b-2)。项目7.根据项目6所述的组合物，基于100质量份的成分(a)，该组合物包含2至15质量份的蔗糖脂肪酸酯和2至40质量份的磺基琥珀酸二辛酯钠。项目8.根据项目2至7任一项所述的组合物，基于100质量份的成分(a)，该组合物还包含糖和/或糖醇(优选甘露醇)(其量优选为30至200质量份)。项目9.根据项目8所述的组合物，基于100质量份的成分(a)，该组合物包含2至20质量份的成分(b-1)、2至55质量份的成分(b-2)和30至200质量份的糖和/或糖醇。项目10.根据项目8或9所述的组合物，基于100质量份的成分(a)，该组合物包含2至15质量份的蔗糖脂肪酸酯、2至40质量份的磺基琥珀酸二辛酯钠和30至200质量份的甘露醇。项目11.根据项目1至10任一项所述的组合物，该组合物是粒状组合物。项目12.根据项目1至11任一项所述的组合物，其中德拉马尼颗粒(a)具有350nm或更小的平均粒径。项目13.一种可从项目11或12的粒状组合物获得的药用口服固体制剂。项目14.根据项目13所述的药用口服固体制剂，其是片剂或胶囊。有利效果由于本发明的包括德拉马尼颗粒的组合物包含了特定的表面稳定剂，抑制了在给药中德拉马尼二次颗粒的形成(在溶剂中的分散性是特别优异的)，并提升了溶解速率。此外，根据用于制作包括本发明的德拉马尼颗粒的组合物的方法，可以有效地研磨德拉马尼，并且可以抑制所得德拉马尼的二次颗粒形成。附图说明图1a显示了当通过湿研磨制备包含德拉马尼颗粒、聚合物、磺基琥珀酸二辛酯钠(doss)和蔗糖脂肪酸酯的组合物(悬浮液)时，从研磨开始起每3分钟测量德拉马尼颗粒平均粒径变化的结果。图1b显示了在将通过图1a所示湿研磨制备的含德拉马尼颗粒的悬浮液存储数天时，测量德拉马尼颗粒平均粒径变化的结果。图2显示了当通过湿研磨制备包含德拉马尼颗粒、羟丙基纤维素和磺基琥珀酸二辛酯钠(doss)的组合物(悬浮液)时，从研磨开始起每5分钟测量德拉马尼颗粒平均粒径变化的结果。图3a显示了当通过湿研磨制备包含德拉马尼颗粒、羟丙基纤维素和不同表面活性剂的组合物(悬浮液)时，测量德拉马尼颗粒平均粒径(z-平均)变化的结果。图3b显示了当通过湿研磨制备包含德拉马尼颗粒、羟丙基纤维素和蔗糖脂肪酸酯且另外包含磺基琥珀酸二辛酯钠(doss)或十二烷基磺酸钠(sls)的组合物(悬浮液)时，测量德拉马尼颗粒平均粒径(z-平均)变化的结果。图4显示了当通过湿研磨制备包含德拉马尼颗粒、羟丙基纤维素和磺基琥珀酸二辛酯钠(doss)且另外包含或不包含蔗糖脂肪酸酯的组合物(悬浮液)时，测量德拉马尼颗粒平均粒径(z-平均)变化的结果。图5显示了当对狗给药包含德拉马尼颗粒的亚微米级粉末时，血清浓度的变化。具体实施方式以下将更加详细地描述本发明的实施方式。包括本发明的德拉马尼颗粒的组合物包含(a)德拉马尼颗粒和(b)表面稳定剂(下文中，该组合物也被称为“本发明组合物”)。下文中，所述德拉马尼颗粒也被称为“成分(a)”，且所述表面稳定剂也被称为“成分(b)”。德拉马尼是由以下化学式表示的化合物：如上所述，已知德拉马尼对于结核分枝杆菌、多重耐药结核分枝杆菌以及非典型分枝杆菌有优异的杀菌作用。此外，可以通过已知的方法或从已知方法容易想到的方法来生产德拉马尼。表面稳定剂的实例包括已知的有机和无机药用赋形剂。这样的赋形剂包括各种聚合物、低分子量寡聚物、天然产品和表面活性剂。表面活性剂包括非离子和离子型表面活性剂，且离子型表面活性剂包括两性、阴离子和阳离子型表面活性剂。表面稳定剂可单独使用，也可以两种或更多种的组合使用。更具体地，表面稳定剂的实例包括羟丙基甲基纤维素(也被称为“羟丙甲纤维素”)、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、磺基琥珀酸二辛酯钠(doss)、明胶、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、葡聚糖、阿拉伯树胶、胆固醇、黄芪胶、硬脂酸，苯扎氯铵、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡硬脂醇、蔗糖脂肪酸酯、山梨醇酐酯、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝聚合物(例如solplus(注册商标))、聚氧乙烯烷基醚(例如cetomacrogol1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯(例如市售tween(注册商标)系列，诸如tween20(注册商标)和tween80(注册商标)(icispecialitychemicals))；聚乙二醇(例如carbowaxs3550(注册商标)和934(注册商标)(unioncarbide))、聚氧乙烯硬脂酸酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、磷酸酯、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、无定形纤维素，硅酸铝镁、三乙醇胺、聚乙烯醇(pva)、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(也称为tyloxapol、sperion和triton)、泊洛沙姆(例如pluronicsf68(注册商标)和f108(注册商标)，它们是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；泊洛沙胺(例如tetronic908(注册商标)，也被称为poloxamine908(注册商标)，是通过依次向乙二胺中添加环氧丙烷和环氧乙烷获得的一种四官能嵌段共聚物(basfwyandottecorporation，parsippany，n.j.)；tetronic1508(注册商标)(t-1508)(basfwyandottecorporation)、tritonx-200(注册商标)(rohmandhaas)，它是一种烷基芳基聚酯磺酸盐；crodestaf-110(注册商标)(crodainc.)，它是蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物；对异壬基酚氧基聚-(缩水甘油)，其也称为olin-log(注册商标)或surfactant10-g(注册商标)(olinchemicals，stamford，ct)；crodestasl-40(注册商标)(croda，inc.)；sa9ohco(eastmankodakco.)，即c18h37ch2(con(ch3)-ch2(choh)4(ch2oh)2；癸酰基-n-甲葡糖酰胺；正癸基-β-d-吡喃葡萄糖苷；正癸基-β-d-麦芽吡喃糖苷；正十二烷基-β-d-吡喃葡萄糖苷；正十二烷基-β-d-麦芽糖苷；庚烷酰-n-甲基葡糖胺；正庚基-β-d-吡喃葡萄糖苷；正庚基-β-d-硫代葡萄糖苷；正己基-β-d-吡喃葡萄糖苷；壬酰基-n-甲基葡糖胺；正酰基-β-d-吡喃葡萄糖苷；辛酰基-n-甲基葡糖胺；正辛基-β-d-吡喃葡萄糖苷；辛基β-d-硫代吡喃葡萄糖苷；peg磷脂、peg胆固醇、peg胆固醇衍生物、peg维生素a、peg维生素e、溶菌酶、乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的无规共聚物等。有用的阳离子表面稳定剂的实例包括但不限于：阳离子聚合物、阳离子生物聚合物、阳离子多糖、阳离子纤维素材料、海藻酸盐、磷脂、和阳离子非聚合物化合物，如两性离子稳定剂、聚n-甲基吡啶鎓、蒽基(anthryul)吡啶氯化物、阳离子磷脂、壳聚糖、聚赖氨酸、聚乙烯咪唑、聚凝胺、聚甲基丙烯酸甲酯三甲基溴化铵(pmmtmabr)、己基二苯乙酮基三甲基溴化铵(hdmab)和聚乙烯吡咯烷酮-2-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯硫酸二甲酯。其他有用的阳离子表面稳定剂的实例包括但不限于：阳离子脂质、硫鎓、磷鎓、和季铵化合物诸如硬脂基三甲基氯化铵、苄基-二(2-氯乙基)乙基溴化铵、椰子三甲基氯化铵或溴化铵、椰子甲基二羟乙基氯化铵或溴化铵、癸基三乙基氯化铵，癸基二甲基羟乙基氯化铵或溴化铵、c12-15二甲基羟乙基氯化铵或溴化铵、椰子二甲基羟乙基氯化铵或溴化铵、肉豆蔻基三甲基甲酯硫酸铵、月桂基二甲基苄基氯化铵或溴化铵、月桂基二甲基(氧乙烯)4氯化铵或溴化铵、n-烷基(c12-18)二甲基苄基氯化铵、n-烷基(c14-18)二甲基苄基氯化铵，n-十四烷基二甲基苄基氯化铵一水合物、二甲基二癸基氯化铵、n-烷基(c12-14)二甲基1-萘甲基氯化铵、三甲基卤化铵、烷基三甲基铵盐和二烷基二甲基铵盐、月桂基三甲基氯化铵、乙氧基化烷基酰胺基二烷基铵盐和/或乙氧基化三烷基铵盐、二烷基苯二烷基氯化铵、n-二癸基二甲基氯化铵、n-十四烷基二甲基苄基铵、氯化物一水合物、n-烷基(c12-14)二甲基1-萘甲基氯化铵和十二烷基二甲基苄基氯化铵、二烷基苯烷基氯化铵、月桂基三甲基氯化铵、烷基苄基甲基氯化铵、烷基苄基二甲基溴化铵、c12,c15,c17三甲基溴化铵、十二烷基苄基三乙基氯化铵、聚二烯丙基二甲基氯化铵(dadmac)、二甲基铵氯化物、烷基二甲基卤化物、三鲸蜡基甲基氯化铵、癸基三甲基溴化铵、十二烷基三乙基溴化铵、十四烷基三甲基溴化铵、甲基三辛基氯化铵(aliquat336(商标))、polyquat10(商标)、四丁基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、胆碱酯(例如脂肪酸的胆碱酯)、苯扎氯铵、硬脂基烃基二甲基氯化铵化合物(stearalkoniumchloridecompounds)(例如硬脂基三甲基氯化铵和二硬脂基二甲基氯化铵)、鲸蜡基溴化吡啶或氯化吡啶、季铵化聚氧乙烯烷基胺的卤化物盐、mirapol(商标)和alkaquat(商标)(alkarilchemicalcompany)、烷基吡啶鎓盐；胺，如烷基胺、二烷基胺、烷醇胺、聚乙烯多胺、n,n-二烷基氨基烷基丙烯酸酯和乙烯基吡啶；胺盐，如月桂胺乙酸盐、硬脂胺乙酸盐、烷基吡啶鎓盐和烷基咪唑鎓盐；胺氧化物；酰亚胺偶氮盐(imideazoliniumsalts)；质子化季丙烯酰胺盐；甲基化季铵聚合物诸如聚[二烷基二甲基氯化铵]和聚[n-甲基乙烯基氯化吡啶鎓]和阳离子瓜尔胶。这样示例性的阳离子表面稳定剂和其他有用的阳离子表面稳定剂描述于j.cross和e.singer，《阳离子表面活性剂：分析和生物评估》(marceldekker，1994)；p.和d.rubingh(编辑)，《阳离子表面活性剂：物理化学》(marceldekker，1991)；和j.richmond，《阳离子表面活性剂：有机化学》(marceldekker，1990)。非聚合物表面稳定剂的实例包括任何非聚合化合物，诸如苯扎氯铵、碳鎓化合物、磷鎓化合物、氧鎓化合物、卤鎓化合物、阳离子有机金属化合物、季磷化合物、吡啶鎓化合物、苯铵化合物、铵化合物、羟基铵化合物、伯铵化合物、仲铵化合物、叔铵化合物和式nr1r2r3r4(+)的季铵化合物。在所述式nr1r2r3r4(+)的化合物中，(i)r1至r4中没有ch3，(ii)r1至r4中的一个是ch3，(iii)r1至r4中的三个是ch3，(iv)r1至r4全部是ch3，(v)r1至r4中的两个是ch3，r1至r4中的一个是c6h5ch2，且r1至r4中的一个是具有7个或更少碳原子的烷基链，(vi)r1至r4中的两个是ch3，r1至r4中的一个是c6h5ch2，且r1至r4中的一个是具有19个或更多碳原子的烷基链，(vii)r1至r4中的两个是ch3，且r1至r4中的一个是c6h5(ch2)n基团，条件是n>1，(viii)r1至r4中的两个是ch3，r1至r4中的一个是c6h5ch2，且r1至r4中的一个包含至少一个杂原子，(ix)r1至r4中的两个是ch3，r1至r4中的一个是c6h5ch2，且r1至r4中的一个包含至少一个卤原子，(x)r1至r4中的两个是ch3，r1至r4中的一个是c6h5ch2，且r1至r4中的一个包含至少一个环片段，(xi)r1至r4中的两个是ch3，且r1至r4中的一个是苯环，或者(xii)r1至r4中的两个是ch3，且r1至r4中的两个可以纯粹是脂肪族片段。这样化合物的实例包括但不限于：山嵛基苄基二甲基氯化铵、苄索氯铵、十六烷基氯化吡啶、山嵛基三甲基氯化铵、月桂基二甲基苄基氯化铵(lauralkoniumchloride)、十六烷基二甲基苄基氯化铵(cetalkoniumchloride)、十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵、十六烷基胺氢氟化物、氯烯丙基六亚甲基四胺氯化物盐(季铵盐-15)、二硬脂基二甲基氯化铵(季铵盐-5)，十二烷基二甲基乙基苄基氯化铵(季铵盐-14)、季铵盐-22、季铵盐-26、季铵盐-18水辉石、二甲基氯乙胺盐酸盐、半胱氨酸盐酸盐、二乙醇胺poe(10)油基醚磷酸盐、二乙醇胺poe(3)油基醚磷酸盐、牛脂氯铵(tallowalkoniumchloride)、二甲基双十八烷基铵膨润土、司拉氯铵(stearalkoniumchloride)、溴化度米芬、苯甲地那铵(denatoniumbenzoate)、米他氯铵、月桂基三甲基氯化铵、二盐酸乙二胺、盐酸胍、吡哆辛hcl、盐酸碘非他胺、盐酸葡甲胺、甲苄索氯铵、肉豆蔻基三甲基溴化铵、油基三甲基氯化铵、聚季铵盐-1、盐酸普鲁卡因、可可甜菜碱、司拉氯铵膨润土、司拉氯铵水辉石、硬脂基三羟乙基丙二胺二氢氟化物、牛脂三甲基氯化铵和十六烷基三甲基溴化铵。优选本发明组合物包含至少一种聚合物和至少一种表面活性剂作为表面稳定剂。特别是从可分散性的角度而言，优选所述聚合物是羟丙基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素。此外，所述表面活性剂优选地是非离子表面活性剂和/或阴离子表面活性剂。优选所述非离子表面活性剂特别是蔗糖脂肪酸酯。特别优选所述阴离子表面活性剂是烷基醇和磺基琥珀酸的二酯或其盐。聚合物可单独使用，也可以两种或更多种的组合使用，且表面稳定剂可单独使用，也可以两种或更多种的组合使用。下文中，所述聚合物也被称为“成分(b-1)”，且所述表面活性剂也被称为“成分(b-2)”。优选以例如基于100质量份的成分(a)为2至25质量份的量被包含成分(b-1)。此外，优选以例如基于100质量份的成分(a)为2至55质量份的量包含成分(b-2)。优选所述羟丙基纤维素的分子量是约20000至200000、更优选约25000至175000、甚至更优选约30000至150000、且仍然甚至更优选约40000至140000。所述分子量的上限可以是约130000、120000、110000、100000、90000、80000、70000、60000或50000。所述分子量是通过gpc方法获得的值。此外，优选所述羟丙基纤维素在20℃/2％的水溶液中的粘度(mpa·s)为约2至10。例如，优选粘度是约6至10、约3至5.9或者约2至2.9。所述蔗糖脂肪酸酯是蔗糖和脂肪酸的酯。所述脂肪酸的特定实例包括月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、山萮酸、芥酸等。蔗糖硬脂酸酯和蔗糖油酸酯是特别优选的。优选所用蔗糖脂肪酸酯中的约30％或更多是蔗糖脂肪酸单酯，且其中更优选约50％或更多、约55％或更多、约60％或更多、约65％或更多、约70％或更多或约75％或更多的蔗糖脂肪酸单酯。所述蔗糖脂肪酸单酯的单酯键优选由以下所示的蔗糖结构式中带下划线的oh基团和脂肪酸的cooh基团形成。作为构成所述烷基醇和磺基琥珀酸的二酯的烷基醇，优选具有8至18(8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18)个碳原子的直链或支链烷基醇。优选所述烷基醇是烷基单醇，且更优选是正烷基单醇。所述构成二酯的两个烷基醇可以是相同或不同的，且优选是相同的。所述烷基醇和磺基琥珀酸的二酯的盐的实例包括钠盐和钾盐，但不特别限制于此。所述二酯或其盐的特别优选的实例是磺基琥珀酸二辛酯钠。当本发明组合物包含所述二酯的盐时，根据所述组合物的形式(例如悬浮液的形式)，可能发生离子化；然而，在本说明书中，即使在这样的情况中，所述二酯的盐也被包含在本发明组合物中。羟丙基纤维素可单独使用，也可以两种或更多种的组合使用，且蔗糖脂肪酸酯可单独使用，也可以两种或更多种的组合使用。当本发明组合物包含成分(a)、(b-1)和(b-2)时，在优选的实施方式中，当成分(a)是100质量份时，本发明组合物包含2至20质量份的成分(b-1)和2至55质量份的成分(b-2)。所述成分(b-1)范围的下限可以是例如2.5、3、3.5或4质量份。此外，成分(b-1)范围的上限可以是例如19.5、19、18.5、18、17.5、17、16.5、16、15.5、15、14.5、14、13.5、13、12.5、12、11.5、11、10.5、10、9.5、9、8.5、8、7.5、7、6.5或6质量份。所述成分(b-2)范围的下限可以是例如2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5或7质量份，或可以是30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9或8质量份。此外，成分(b-2)范围的上限可以是例如54、53、52、51、50、49、48、47、46、45、44、43、42、41、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9或8质量份。当成分(a)是100质量份时，包含2至20质量份的成分(b-1)和2至55质量份的成分(b-2)的本发明所述组合物也特别地被称为“组合物α”。组合物α的一个特别优选的实例是包含(当成分(a)是100质量份时)2至20质量份或2至15质量份的蔗糖脂肪酸酯，和2至40质量份、2至35质量份、2至25质量份、2至20质量份或2至15质量份的磺基琥珀酸二辛酯钠的组合物。本发明组合物还可以包含糖和/或糖醇。糖和糖醇的实例包括甘露醇、海藻糖、木糖醇、赤藓糖醇、乳糖蔗糖、糊精等。其中，甘露醇(特别是d-甘露醇)是优选的。糖和糖醇可单独使用，也可以两种或更多种的组合使用。当本发明组合物包含糖和/或糖醇时，其含量优选地是30至200质量份、更优选地是30至150质量份或30至100质量份、甚至更优选地是35至90质量份、仍然甚至更优选地是40至80质量份以及特别优选地是45至75质量份，基于100质量份的成分(a)。当本发明组合物包含成分(a)、成分(b-1)、成分(b-2)以及糖和/或糖醇时，在优选的实施方式中，当成分(a)是100质量份时，本发明组合物包含2至20质量份的成分(b-1)、2至55质量份的成分(b-2)以及30至200质量份的糖和/或糖醇。所述成分(b-1)范围的下限可以是例如2.5、3、3.5或4质量份。此外，成分(b-1)范围的上限可以是例如19.5、19、18.5、18、17.5、17、16.5、16、15.5、15、14.5、14、13.5、13、12.5、12、11.5、11、10.5、10、9.5、9、8.5、8、7.5、7、6.5或6质量份。所述成分(b-2)范围的下限可以是例如2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5或7质量份。此外，成分(b-2)范围可以是例如约2至20质量份、或20质量份以上且55质量份以下。当所述成分(b-2)的范围是约2至20质量份时，下限可以是例如2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5或7质量份。此外，上限可以是例如19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9或8质量份。当所述成分(b-2)的范围是20质量份以上且55质量份以下时，它可以是例如20.5至55质量份。在该范围内，下限可以是例如21、21.5、22、22.5、23、23.5,24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5或29质量份。此外，在该范围内，上限可以是例如52.5、50、47.5、45、42.5、40、39.5、39、38.5、38、37.5、37、36.5、36、35.5或35质量份。此外，所述糖和/或糖醇的范围优选地是30至150质量份或20至100质量份，或更优选地是35至90质量份，甚至更优选地是40至80质量份，且特别优选地是45至75质量％。特别地，当其中包含45至75质量％时，下限可以是例如46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58或59质量份。此外，上限可以是例如74、73、72、71、70、69、68、67、66、65、64、63、62或61质量份。当成分(a)是100质量份时，包含2至20质量份的成分(b-1)、2至20质量份的成分(b-2)以及30至200质量份的糖和/或糖醇的本发明所述组合物也特别地被称为“组合物β”。此外，当成分(a)是100质量份时，包含2至20质量份的成分(b-1)、20质量份以上且55质量份以下的成分(b-2)以及30至200质量份的糖和/或糖醇的本发明所述组合物也特别地被称为“组合物γ”。组合物β和γ可以认为是基于100质量份的成分(a)还包含30至200质量份的糖和/或糖醇的特定组合物α。组合物β的特别优选的实例包含2至15质量份的蔗糖脂肪酸酯、2至15质量份的磺基琥珀酸二辛酯钠以及30至200质量份的甘露醇，当成分(a)是100质量份时。此外，组合物γ特别优选的实例包含2至15质量份的蔗糖脂肪酸酯、15质量份以上且40质量份以下的磺基琥珀酸二辛酯钠以及30至200质量份的甘露醇，当成分(a)是100质量份时。组合物α、β和γ的说明仅描述了优选的实施例，且本发明组合物不特别限制于此。本发明组合物的形式没有特别限制。例如，本发明组合物可以优选地以颗粒(特别是粉末)、悬浮液、固体(特别是片剂)等形式使用。此外，本发明组合物可以通过已知的方法或从已知方法容易想到的方法来制备成各种形式。例如，悬浮液形式的本发明组合物可以通过将原材料(优选地至少包括德拉马尼、成分(b-1)和成分(b-2))与水一起湿研磨来研磨德拉马尼。此外，粉末形式的本发明组合物可以通过例如将所述悬浮液粉末化来制备。粉末化方法的实例包括喷雾干燥法、湿法造粒法(特别是流化床造粒法)等。此外，固体形式的本发明组合物可以通过例如使所得粉末在压力下固化(例如压制)来制备。此外，粒状组合物可以例如直接插入胶囊并被用作胶囊剂。此外，片剂可以通过例如收集和压制粒状组合物来制备。此外，悬浮剂可以通过例如将所述粒状组合物分散在水中来制备。这些可以优选地被用作药用口服制剂(固体或液体)。此外，悬浮液可以被用作悬浮剂、注射剂、滴剂等。其他可用的实例包括各种剂型，例如颗粒、丸剂、液体、粉末、醑剂、糖浆和锭剂。可以结合的其他成分的实例包括赋形剂、结合剂、填充剂、润滑剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、防腐剂、缓冲剂、润湿剂、崩解剂、流化剂、润滑剂、包衣剂、着色剂、起泡剂等。其他这样的成分是本领域已知的。以下提供一些其他成分的特定实例。赋形剂的实例包括乳糖、无水乳糖、精制白糖、白糖、d-甘露醇、d-山梨醇、木糖醇、赤藓糖醇、糊精、结晶纤维素、微晶纤维素，玉米淀粉、土豆淀粉、无水磷酸氢钙等。结合剂的实例包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、预糊化淀粉、糖浆、淀粉糖浆等。崩解剂的实例包括羧甲基淀粉钠、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲纤维素钠、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、低取代羟丙基纤维素、部分预胶化淀粉等。流化剂的实例包括轻质无水硅酸、合成硅酸铝、含水二氧化硅、硬脂酸钙、偏硅酸铝镁、滑石粉等。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硅酸镁、氧化镁、滑石粉、硬化油、蔗糖脂肪酸酯、硬脂富马酸钠等。包衣剂的实例包括羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚山梨酸酯、聚乙二醇、滑石粉等。甜味剂的实例包括阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、三氯蔗糖、糖精、糖精钠、淀粉糖浆、果糖等。调味剂的实例包括柠檬、葡萄柚、橘子、樱桃、草莓、苹果、菠萝、桃子、酸奶、巧克力、抹茶等。此外，胶囊剂可以通过例如将粒状组合物插入例如硬胶囊或软胶囊来制备。更具体地，可以通过例如将粒状组合物插入由明胶、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇等制成的硬胶囊中或插入基于明胶的软胶囊来制备胶囊剂。或者，也可以通过将所述粒状组合物与多种上述载剂根据已知的方法混合，任选地进一步粒化并压制所述混合物，并将所得物插入上述胶囊中来制备胶囊剂。此外，悬浮液形式的本发明组合物的实例可以通过例如将德拉马尼和成分(b)(优选地是成分(b-1)和(b-2))与适合量的媒剂(优选是水)混合随后通过湿研磨来制备。德拉马尼是已知的化合物且可以通过已知的方法(例如在上述提及的专利文献1、2或3中描述的方法)来制备。成分(b)(优选是成分(b-1)和(b-2))也是已知的物质且可以通过已知的方法来制备。可以购买和使用市售的产品。媒剂(例如水或已知的缓冲液)的量没有特别限制，只要可以进行湿研磨即可。优选基于100质量份的成分(a)使用例如约350至2000质量份的媒剂。更具体地，可以通过将德拉马尼(优选地是预先用锤式磨机等预研磨的)和成分(b)分散在适合量的水中，且在湿研磨机器(例如dyno-mill(multi-lab,shinmaruenterprisescorporation))中用氧化锆珠湿研磨所得物来获得悬浮液。可以适当地设置研磨时间。例如，可以进行研磨直到德拉马尼颗粒的平均粒径甚至在研磨处理后几乎不变化，或者直到获得所需的平均粒径。例如，所述研磨时间是约5至90分钟。此外，如有必要可以在湿研磨后向悬浮液添加成分(b-1)和/或成分(b-2)。如有必要也可以添加其他成分。由此获得的添加后的悬浮液也包括在本发明组合物中。此外，也可以使用悬浮液(包括上述在湿研磨后的悬浮液以及添加后的悬浮液)通过常规方法改变所述组合物的形式。所述悬浮液可以直接用作本发明组合物，或者可以将所述悬浮液形成粉末(粒状组合物)。这样的粉末也包括在本发明组合物中。可以使用已知的方法诸如喷雾干燥、冷冻干燥、造粒(高剪切造粒、流化床造粒等)、药物层积和挤出造粒从所述悬浮液获得粉末的方法。当使用将悬浮液附着在核心材料的方法(例如流化床造粒或药物层积)进行造粒时，所述核心材料的实例包括但不特别限制于：羟丙基纤维素(优选地是低取代羟丙基纤维素)、硅酸钙、甘露醇、淀粉等。例如，通过喷雾干燥所述悬浮液获得的粒状组合物可以优选地具有其中表面稳定剂(b)附着在德拉马尼颗粒(a)表面的结构。由于其中组分(b)附着在组分(a)(颗粒)表面的结构，可以有效地抑制颗粒聚集，例如，在湿研磨过程中或当所述颗粒分散或溶解在溶液中时。例如，尽管不旨在限制理解，认为当聚合物(b-1)附着在成分(a)表面时，所述聚合物可以作为抑制所述颗粒聚集的空间位阻。也认为，例如，当表面活性剂(b-2)附着在成分(a)表面时，它可以在溶液中由于电荷或空间阻碍而作为排斥物，从而有效地抑制所述颗粒的聚集。包含于本发明组合物的成分(a)(即德拉马尼颗粒)的平均粒径优选是亚微米级的(例如小于1000nm，优选地900nm或更小，且更优选800或更小、700或更小、600或更小、500或更小或400nm或更小)，特别优选350nm或更小。下限没有特别限制，但优选50nm或更大，且更优选60或更大、70或更大、80或更大、90或更大或100nm或更大。该平均粒径是通过动态光散射测量的平均粒径(z-平均)。当本发明组合物是粉末形式时，可以通过例如将所述粉末分散或溶解在分散媒剂中来测量所述平均粒径。此外，当本发明组合物是分散体形式时，它可以直接用于测量。在通过动态光散射测量平均粒径中，如果成分(a)以外的其他成分(例如成分(b))在分散媒剂(例如水或缓冲液)中是可溶的，可以说所获得的平均粒径基本上是成分(a)(颗粒)的平均粒径。因此，当用于本发明的粒状组合物的成分(b)在水中可溶时，且在成分(a)和(b)以外不包含其他成分或当成分(a)和(b)以外的其他成分也在水中可溶时，本发明的粒状组合物的平均粒径基本上是成分(a)的平均粒径。当通过湿研磨制备包含成分(a)、成分(b-1)和成分(b-2)的组合物时，待湿研磨的德拉马尼、成分(b-1)和成分(b-2)的质量份比设置在组合物所含成分的优选质量份比，从而可以容易地获得满足上述成分质量份比的优选范围的本发明组合物。然而，当在湿研磨中使用相对大量的表面活性剂(b-2)时，可能产生很多气泡，这使研磨变得困难。当仅使用了相对少量的表面活性剂(b-2)时，在湿研磨中可能不能获得聚集抑制效果。另一方面，当本发明的粒状组合物包含相对更大量的表面活性剂(b-2)时，所述聚集抑制效果更高，且特别是当所述组合物重新分散(重悬)时，所述聚集抑制效果更高。也就是说，当表面活性剂的量相对大或非常小时，湿研磨是困难的，然而当没有或有非常少的表面活性剂时，不太可能获得所述聚集抑制效果(特别是在重新分散中聚集抑制效果)。更具体地，在例如组合物α或组合物β的成分的质量份比的附近的情况下，研磨是不困难的，即便当湿研磨所有成分时；然而，在例如组合物γ的成分的质量份比的情况下，表面活性剂(b-2)的质量份比相对高；因此，当湿研磨所有成分时，可能产生气泡，从而使研磨变得困难，这可能减少研磨效率。此外，当使用了大量的水以至于不产生气泡时，研磨可能低效的，且可能减少颗粒的聚集抑制效果。因此，在这样的情况下，使用相对少量的表面活性剂(b-2)来进行湿研磨，并将更大量的表面活性剂(b-2)添加至研磨后所得的悬浮剂中(即，后添加)，从而可以制备有优秀的聚集抑制效果并被精细研磨至亚微米级水平的粒状组合物。例如，当通过湿研磨制备组合物γ时，基于100质量份的成分(a)，优选添加2至20质量份的表面活性剂(b-2)并进行湿研磨，并在研磨后后添加该表面活性剂(b-2)至悬浮液中，使得组合物中表面活性剂(b-2)的总量高于20质量份且在55质量份以下，基于100质量份的成分(a)。组合物α和β也可以通过包含这种后添加步骤的方法来制备。在湿研磨过程中所研磨液体中的表面活性剂(b-2)的含量是，例如，优选地约0.5至4％(w/w)，且更优选地约0.8至3％(w/w)。如上所述，本发明组合物还可以包含糖和/或糖醇。所述糖和/或糖醇可以在湿研磨中添加，但优选在湿研磨后添加。例如，当通过湿研磨制备包含糖和/或糖醇的本发明组合物时，所述糖和/或糖醇不是在湿研磨过程中添加，而是优选添加至在研磨后获得的悬浮剂中。通过调整后添加的量，可以容易地制备在上述优选质量份比范围内包含糖和/或糖醇的本发明组合物。如此获得的研磨后悬浮液(在通过包含后添加步骤的方法制备悬浮液的情况下，它可以是在后添加之前的或者后添加之后的)也可以被称作分散组合物(悬浮组合物)，其中精细粉碎成亚微米级水平的粉末(粒状组合物)分散在媒剂(例如水)中。当所述分散组合物包含表面活性剂(b-2)时，表面活性剂(b-2)的含量比优选地是约0.5至8％(w/w)，且更优选地是约1至7％(w/w)。当表面活性剂(b-2)的含量比在此范围内时，更优选呈现出在研磨后的分散液中抑制德拉马尼颗粒聚集的效果。例如，当表面活性剂(b-2)的含量比在上述范围内时，更优选呈现出抑制颗粒聚集的效果，甚至在静置了数天(例如1、2或3天)后。如上所述，优选所述分散组合物包含更大量的表面活性剂(b-2)以便于增强在将所述分散组合物干燥或粒化以制备粒状组合物以及将所述粒状组合物重悬(重新分散)在媒剂(例如水或缓冲液)中时的颗粒聚集抑制效果。在本说明书中，术语“包含”包括“基本上由……组成”和“由……组成”。此外，本发明包括描述于本说明书的组分要求的所有任意组合。此外，描述于上述本发明各个实施方式的多种特征(特性、结构、功能等)可以以任何方式组合以规范包括于本发明的主题。换言之，本发明包括包含描述于本说明书的可组合特征的所有组合的所有主题。实施例下文更加详细地描述了本发明；然而，本发明不限于以下实施例。制备1：通过湿研磨法制备亚微米级颗粒如以下实施例1至3所述制备包含德拉马尼、聚合物、磺基琥珀酸二辛酯钠(doss)和蔗糖脂肪酸酯的组合物(悬浮液)。在实施例1至3中，改变了所用聚合物的类型(实施例1：羟丙基甲基纤维素、实施例2：pvp，和实施例3：羟丙基纤维素)，且其他条件是相同的。实施例1：湿研磨悬浮液(聚合物：tc-5e，表面活性剂：doss和蔗糖硬脂酸酯)在7.65g水中分散和溶解(分散德拉马尼，并溶解其他成分；下同)2.0g德拉马尼(锤研磨粉末，otsukapharmaceuticalco.,ltd.)、0.1g羟丙基甲基纤维素(产品名：tc-5e，shin-etsuchemicalco.,ltd.)、0.15g磺基琥珀酸二辛酯钠(产品名：docusate100，cytecsolvaygroup)和0.1g蔗糖脂肪酸酯(产品名：蔗糖脂肪酸酯s-1670，mitsubishi-chemicalfoodscorporation)。将所得物与8g直径为0.1mm的氧化锆珠一起放置在容器内，并在自转/旋转冷却纳米粉碎机(np-100，thinkycorporation)中在-20℃的温度和1700rpm的转速下研磨，从而获得研磨的悬浮液。实施例2：湿研磨悬浮液(聚合物：pvp，表面活性剂：doss和蔗糖硬脂酸酯)在7.65g水中分散和溶解2.0g德拉马尼(锤研磨粉末，otsukapharmaceuticalco.,ltd.)、0.1g聚乙烯吡咯烷酮(产品名：pvp，basfjapanltd.)、0.15g磺基琥珀酸二辛酯钠(产品名：docusate100，cytecsolvaygroup)和0.1g蔗糖脂肪酸酯(产品名：蔗糖脂肪酸酯s-1670，mitsubishi-chemicalfoodscorporation)。将所得物与8g直径为0.1mm的氧化锆珠一起放置在容器内，并在自转/旋转冷却纳米粉碎机(np-100，thinkycorporation)中在-20℃的温度和1700rpm的转速下研磨，从而获得研磨的悬浮液。实施例3：湿研磨悬浮液(聚合物：羟丙基纤维素，表面活性剂：doss和蔗糖硬脂酸酯)在7.65g水中分散和溶解2.0g德拉马尼(锤研磨粉末，otsukapharmaceuticalco.,ltd.)、0.1g羟丙基纤维素(产品名：hpc-ssl，nipponsodaco.,ltd.)、0.15g磺基琥珀酸二辛酯钠(产品名：docusate100，cytecsolvaygroup)和0.1g蔗糖脂肪酸酯(产品名：蔗糖脂肪酸酯s-1670，mitsubishi-chemicalfoodscorporation)。将所得物与8g直径为0.1mm的氧化锆珠一起放置在容器内，并在自转/旋转冷却纳米粉碎机(np-100，thinkycorporation)中在-20℃的温度和1700rpm的转速下研磨，从而获得研磨的悬浮液。在实施例1至3中，从研磨开始起每3分钟测量德拉马尼颗粒平均粒径(z-平均)的变化。具体地，使用以动态光散射作为测量原理的粒径分布测量仪(zetasizernanozs,spectrisco.,ltd.,malverndivision)进行测量。下文中，以相同的方式测量了德拉马尼的平均粒径(变化)。结果示于图1a。此外，从获得的研磨悬浮液中去除所述珠子，将悬浮液转移至包含搅拌棒的烧杯中，并在500rpm的速度搅拌下在室温存储数天。随后，以相同的方式测量了德拉马尼颗粒平均粒径(z-平均)的变化。结果示于图1b。图1a和图1b还显示了以相同的方式进行湿研磨时，德拉马尼颗粒平均粒径(z-平均)的变化，不同之处在于没有添加聚合物而是另外添加了相应于聚合物质量的量的水(比较例1)。从可以相对降低德拉马尼颗粒的平均粒径的角度而言，已发现使用聚合物是优选的，且其中特别优选的是使用羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。制备2：通过湿研磨法制备亚微米级颗粒如以下实施例4至6所述制备包含德拉马尼、羟丙基纤维素和磺基琥珀酸二辛酯钠(doss)的组合物(悬浮液)。在实施例4至6中，改变了所用羟丙基纤维素(hpc)的类型(实施例4：hpc-l、实施例5：hpc-sl，且实施例6：hpc-ssl)，且其他条件是相同的。每种所用hpc的特征如下。hpc-l：在20℃/2％的水溶液中的粘度(mpa·s)是约6至10，且通过gpc方法测量的分子量是约140000。hpc-sl：在20℃/2％的水溶液中的粘度(mpa·s)是约3至5.9，且通过gpc方法测量的分子量是约100000。hpc-ssl：在20℃/2％的水溶液中的粘度(mpa·s)是约2至2.9，且通过gpc方法测量的分子量是约40000。在所有以上hpc中，用丙基取代的程度是70至75％实施例4：湿研磨悬浮液(hpc-l，doss)在883g水中分散和溶解100g德拉马尼(锤研磨粉末，otsukapharmaceuticalco.,ltd.)、12g羟丙基纤维素(产品名：hpc-l，nipponsodaco.,ltd.)和5g磺基琥珀酸二辛酯钠(产品名：docusate100，cytecsolvaygroup)。将所得物与1700g直径为0.3mm的氧化锆珠一起在容量为0.6l的dyno-mill(multi-lab,shinmaruenterprisescorporation)中以10m/秒的搅拌盘转速进行研磨，从而获得研磨的悬浮液。实施例5：湿研磨悬浮液(hpc-sl，doss)在883g水中分散和溶解100g德拉马尼(锤研磨粉末，otsukapharmaceuticalco.,ltd.)、12g羟丙基纤维素(产品名：hpc-sl，nipponsodaco.,ltd.)和5g磺基琥珀酸二辛酯钠(产品名：docusate100，cytecsolvaygroup)。将所得物与1700g直径为0.3mm的氧化锆珠一起在容量为0.6l的dyno-mill(multi-lab,shinmaruenterprisescorporation)中以10m/秒的搅拌盘转速进行研磨，从而获得研磨的悬浮液。实施例6：湿研磨悬浮液(hpc-ssl，doss)在883g水中分散和溶解100g德拉马尼(锤研磨粉末，otsukapharmaceuticalco.,ltd.)、12g羟丙基纤维素(产品名：hpc-ssl，nipponsodaco.,ltd.)和5g磺基琥珀酸二辛酯钠(产品名：docusate100，cytecsolvaygroup)。将所得物与1700g直径为0.3mm的氧化锆珠一起在容量为0.6l的dyno-mill(multi-lab,shinmaruenterprisescorporation)中以10m/秒的搅拌盘转速进行研磨，从而获得研磨的悬浮液。在实施例4至6中，从研磨开始起每5分钟以如上所述相同的方式测量德拉马尼颗粒平均粒径(z-平均)的变化。结果示于图2。结果发现，在羟丙基纤维素中，从可以相对降低德拉马尼颗粒的平均粒径的角度而言，特别优选使用hpc-sl和hpc-ssl。通过湿研磨法制备亚微米级颗粒(制备实施例7至24)以上述实施例4至6中相同的方式，根据示于以下表1的配方，将德拉马尼、各种聚合物、各种表面活性剂和水与1700g直径为0.3mm的氧化锆珠一起在容量为0.6l的dyno-mill(multi-lab,shinmaruenterprisescorporation)中以10m/秒的搅拌盘转速进行研磨，从而获得研磨的悬浮液。以下表1还示出了实施例4至6的配方。表1中的每种成分配方的单位是克(g)。在示于表1的成分中，聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(solplus)购自basfjapanltd。此外，所用的各种蔗糖脂肪酸酯购自mitsubishi-chemicalfoodscorporation。每种蔗糖脂肪酸酯的特征如下。-蔗糖脂肪酸酯s-1670：蔗糖硬脂酸酯，hlb：约16，单酯含量：约75％，二-三聚酯含量：约25％-蔗糖脂肪酸酯s-1170：蔗糖硬脂酸酯，hlb：约11，单酯含量：约55％，二-三聚酯含量：约45％-蔗糖脂肪酸酯s-570：蔗糖硬脂酸酯，hlb：约5，单酯含量：约30％，二-三聚酯含量：约70％-蔗糖脂肪酸酯o-1570：蔗糖油酸酯，hlb：约15，单酯含量：约70％，二-三聚酯含量：约30％聚山梨酸酯80和蔗糖脂肪酸酯(在表和附图中也称为“se”)是非离子表面活性剂，且doss和sls是阴离子表面活性剂。表1还显示了研磨后德拉马尼颗粒的平均粒径(z-平均)。在表1中用“2l比例”标记的实施例表示使用表1示出的每种成分量的两倍研磨德拉马尼来制备所述研磨悬浮液。研磨每种组合物直至德拉马尼颗粒的平均粒径在研磨处理后几乎不变化。以如上所述相同的方式测量了实施例4、13、14、15和16中德拉马尼颗粒平均粒径(z-平均)的变化。结果示于图3a。在图3a中，实施例16表示为“doss+se”，实施例4表示为“doss”，实施例15表示为“se”，实施例13表示为“sls”且实施例14表示为“聚山梨酸酯80”。从可以相对降低德拉马尼颗粒的平均粒径的角度看，实施例16、4和13是优选的，实施例16和4是更加优选的，且实施例16是特别优选的。因此，已发现任何阴离子和非离子表面活性剂可以用作表面活性剂，其中优选使用doss，且特别优选组合使用doss和蔗糖脂肪酸酯(蔗糖硬脂酸酯)。此外，以如上所述相同的方式测量了实施例18(doss+se)和实施例20(sls+se)中德拉马尼颗粒平均粒径(z-平均)的变化。结果示于图3b。图3b揭示，相比于sls和蔗糖脂肪酸酯(蔗糖硬脂酸酯)的组合使用，更优选doss和蔗糖脂肪酸酯(蔗糖硬脂酸酯)的组合使用。此外，以如上所述相同的方式测量了实施例21和22中德拉马尼颗粒平均粒径(z-平均)的变化。结果示于图4。图4揭示，相比于doss的单独使用(实施例21)，更优选doss和蔗糖脂肪酸酯(蔗糖硬脂酸酯)的组合使用(实施例22)。干燥1：在湿研磨后干燥亚微米级颗粒在上述实施例4至6中所获得的研磨悬浮液中，添加并溶解量为所述研磨悬浮液中德拉马尼的30质量％、50质量％或100质量％的甘露醇。或者，将在实施例4中所获得的研磨悬浮液以其本身使用，没有添加甘露醇。使用喷雾干燥器(gb-22,yamatoscientificco.,ltd.)喷雾干燥每种所获得的悬浮剂以获得亚微米级粉末。喷雾条件是入口温度为140℃，喷雾速度为10g/分钟，且空气量为0.4至0.5m3/min。将获得的粉末样品在真空干燥器(lcv-232，tabaispeccorp.)中在60℃干燥24小时以除去残余水分。(通过将甘露醇添加到实施例4、5和6的研磨悬浮液中并随后进行喷雾干燥而获得的亚微米级粉末分别称为“实施例i-1”、“实施例i-2”和“实施例i-3”。此外，由直接喷雾干燥实施例4的研磨悬浮液而获得的亚微米级粉末称为“实施例i-i”。)评估每种所获得的亚微米级粉末在水中的重分散性。具体地，将2mg每种亚微米级粉末加入到10ml水中，用涡旋混合器(si-0286,scientificindustries,inc.)搅拌所述混合物以制备分散液，并测量分散液中颗粒的平均粒径(z-平均)。使用以动态光散射作为测量原理的粒径分布测量仪(zetasizernanozs,spectrisco.,ltd.,malverndivision)进行测量。平均粒径的测量结果(z-平均)示于以下表2。表2添加的甘露醇比实施例i-1实施例i-2实施例i-3实施例i-i0％---437nm30％313nm291nm365nm-50％285nm289nm286nm-100％269nm282nm288nm-已发现其中添加了甘露醇的实施例在水中的重分散性更加优越。干燥2：在湿研磨后干燥亚微米级颗粒实施例ii在上述实施例8中获得的研磨悬浮液中，添加并溶解量为研磨悬浮液中德拉马尼60质量％的甘露醇，和量为研磨悬浮液中德拉马尼的22.5质量％的磺基琥珀酸二辛酯钠(doss)。使用喷雾干燥器(gb-22,yamatoscientificco.,ltd.)喷雾干燥所获得的悬浮液以获得亚微米级粉末。喷雾条件是入口温度为140℃，喷雾速度为10g/分钟，且空气量为0.4至0.5m3/min。将获得的粉末样品在真空干燥器(lcv-232，tabaispeccorp.)中在60℃干燥24小时以除去残余水分。所获得的粉末被用作实施例ii。实施例iii在上述实施例13中获得的研磨悬浮液中，添加并溶解量为研磨悬浮液中德拉马尼100质量％的甘露醇。使用喷雾干燥器(gb-22,yamatoscientificco.,ltd.)喷雾干燥所获得的悬浮液以获得亚微米级粉末。喷雾条件是入口温度为140℃，喷雾速度为10g/分钟，且空气量为0.4至0.5m3/min。将获得的粉末样品在真空干燥器(lcv-232，tabaispeccorp.)中在60℃干燥24小时以除去残余水分。所获得的粉末被用作实施例iii。实施例iv在上述实施例7中获得的研磨悬浮液中，添加并溶解量为研磨悬浮液中德拉马尼200质量％的甘露醇。使用喷雾干燥器(odt-8型，ohkawarakakohkico.,ltd.)喷雾干燥所获得的悬浮液以获得亚微米级粉末。喷雾条件是入口温度为90℃，喷雾速度为80g/分钟，且雾化器转速为约13000rpm。将获得的粉末样品在真空干燥器(lcv-232，tabaispeccorp.)中在60℃干燥24小时以除去残余水分。所获得的粉末被用作实施例iv。实施例v在上述实施例9中获得的研磨悬浮液中，添加并溶解量为研磨悬浮液中德拉马尼100质量％的甘露醇。使用喷雾干燥器(odt-8型，ohkawarakakohkico.,ltd.)喷雾干燥所获得的悬浮液以获得亚微米级粉末。喷雾条件是入口温度为90℃，喷雾速度为80g/分钟，且雾化器转速为约13000rpm。将获得的粉末样品在真空干燥器(lcv-232，tabaispeccorp.)中在60℃干燥24小时以除去残余水分。所获得的粉末被用作实施例v。实施例vi、vii和viii在上述实施例17、18或19中获得的研磨悬浮液中，添加并溶解量为研磨悬浮液中德拉马尼100质量％的甘露醇。使用喷雾干燥器(odt-8型，ohkawarakakohkico.,ltd.)喷雾干燥所获得的悬浮液以获得亚微米级粉末。喷雾条件是入口温度为90℃，喷雾速度为80g/分钟，且雾化器转速为约13000rpm。将获得的粉末样品在真空干燥器(lcv-232，tabaispeccorp.)中在60℃干燥24小时以除去残余水分。从实施例17、18和19的研磨悬浮液中获得的亚微米级颗粒被分别用作实施例vi、vii和viii。实施例ix、x和xi在如实施例18中相同的方式制备的研磨悬浮液(即使用与实施例18不同的批次)、或在实施例20中获得的研磨悬浮液中，添加并溶解量为研磨悬浮液中德拉马尼100质量％的甘露醇。此外，在实施例22中获得的研磨悬浮液中，添加并溶解量为研磨悬浮液中德拉马尼90质量％的甘露醇和量为研磨悬浮液中德拉马尼10质量％磺基琥珀酸二辛酯钠(doss)。使用喷雾干燥器(odt-8型，ohkawarakakohkico.,ltd.)喷雾干燥每种所获得的悬浮液以获得亚微米级粉末。喷雾条件是入口温度为100℃，喷雾速度为80g/分钟，且雾化器转速为约13000rpm。将获得的粉末样品在真空干燥器(lcv-232，tabaispeccorp.)中在60℃干燥24小时以除去残余水分。使用如上所述从与实施例18不同批次的研磨悬浮液以及从实施例20和22的研磨悬浮液获得的亚微米级颗粒被分别用作实施例xi、ix和x。评估实施例ii和iii的亚微米级粉末在水中的重分散性。此外，评估实施例iv至xi的亚微米级粉末在水中或在ph为5.0的mcilvaine缓冲液中的重分散性。具体地，向10ml的水或ph为5.0的mcilvaine缓冲液中添加2mg每种亚微米级粉末，用涡旋混合器(si-0286,scientificindustries,inc.)搅拌所述混合物以制备分散液，并测量分散液中颗粒的平均粒径(z-平均)。使用以动态光散射作为测量原理的粒径分布测量仪(zetasizernanozs,spectrisco.,ltd.,malverndivision)进行测量。结果示于表3。干燥3：在湿研磨后干燥亚微米级颗粒实施例xii在如实施例8中相同的方式获得的研磨悬浮液中(使用直径为0.2mm的氧化锆珠；4l比例)，添加并溶解量为研磨悬浮液中德拉马尼60质量％的甘露醇。此外，添加并溶解量为研磨悬浮液中德拉马尼22.5质量％的磺基琥珀酸二辛酯钠(doss)。使用量为德拉马尼150质量％的低取代羟丙基纤维素(产品名：lh-b1，shin-etsuchemicalco.,ltd.)作为核颗粒，并使用造粒装置(multiplex，mp-01,powrex,inc.)用获得的悬浮液包覆所述核颗粒且干燥以获得亚微米级粉末(流化床造粒)。在入口温度为60至80℃、喷涂速度为3至15g/分钟、空气流速为0.3至0.5m3/小时下进行包覆。使用相同的造粒装置在80℃干燥所获得的粉末30分钟。所获得的粉末被用作实施例xii。以如上所述相同的方式评估实施例xii的亚微米级粉末的重分散性。具体地，向10ml水中添加2mg每种亚微米级粉末，用涡旋混合器(si-0286,scientificindustries,inc.)搅拌所述混合物以制备分散液，并测量分散液中颗粒的平均粒径(z-平均)。使用以动态光散射作为测量原理的粒径分布测量仪(zetasizernanozs,spectrisco.,ltd.,malverndivision)进行测量。作为结果，测量的平均粒径为224nm。实施例xiii在如实施例23的研磨悬浮液中，添加并溶解量为研磨悬浮液中德拉马尼37.5质量％的糊精。此外，添加并溶解量为研磨悬浮液中德拉马尼37.5质量％的蔗糖(在此阶段德拉马尼颗粒的平均粒径为208nm)。使用量为德拉马尼100质量％的硅酸钙(产品名：floriter,tomitapharmaceuticalco.,ltd.)作为核颗粒，供应至高剪切造粒装置立式造粒机(vg-5,powrexco.,ltd.)中并在384rpm下粒化。向正在掺混的粉末中添加所获得的悬浮液并将所述混合物粒化。取出所获得的粒化粉末并在真空干燥器中在60℃干燥过夜。所获得的粉末被用作实施例xiii。实施例xiv在如实施例23的研磨悬浮液中，添加并溶解量为研磨悬浮液中德拉马尼37.5质量％的糊精(在此阶段德拉马尼颗粒的平均粒径为215nm)。此外，添加并溶解量为德拉马尼37.5质量％的蔗糖和量为德拉马尼7质量％的磺基琥珀酸二辛酯钠(doss)。使用量为德拉马尼100质量％的硅酸钙(产品名：floriter,tomitapharmaceuticalco.,ltd.)作为核颗粒，供应至高剪切造粒装置立式造粒机(vg-5,powrexco.,ltd.)中并在384rpm下粒化。向正在掺混的粉末中添加所获得的悬浮液并将所述混合物粒化。取出所获得的粒化粉末并在真空干燥器中在60℃干燥过夜。所获得的粉末被用作实施例xiv。实施例xv在实施例24的研磨悬浮液中，添加并溶解量为研磨悬浮液中德拉马尼75质量％的甘露醇。此外，添加并溶解量为研磨悬浮液中德拉马尼7.5质量％的磺基琥珀酸二辛酯钠(在此阶段德拉马尼颗粒的平均粒径为243nm)。使用量为德拉马尼100质量％的低取代羟丙基纤维素(产品名：lh-b1，shin-etsuchemicalco.,ltd.)作为核颗粒，并使用造粒装置(multiplex，mp-01,powrex,inc.)用获得的悬浮液包覆所述核颗粒并干燥以获得亚微米级粉末(流化床造粒)。在入口温度为60至80℃、喷涂速度为3至15g/分钟、空气流速为0.3至0.5m3/小时下进行包覆。使用相同的造粒装置在80℃干燥所获得的粉末30分钟。所获得的粉末被用作实施例xv。以如上所述相同的方式评估实施例xiii至xv的亚微米级粉末在水或ph为5.0的mcilvaine缓冲液中的重分散性。具体地，向10ml水或ph为5.0的mcilvaine缓冲液中添加2mg每种亚微米级粉末，用涡旋混合器(si-0286,scientificindustries,inc.)搅拌所述混合物以制备分散液，并测量分散液中颗粒的平均粒径(z-平均)。使用以动态光散射作为测量原理的粒径分布测量仪(zetasizernanozs,spectrisco.,ltd.,malverndivision)进行测量。平均粒径的测量结果如下所示。实施例xiii的亚微米级粉末的平均粒径在其分散在水中时是300nm，且当其分散在ph为5.0的mcilvaine缓冲液中时是475nm。实施例xiv的亚微米级粉末的平均粒径在其分散在水中时是256nm，且当其分散在ph为5.0的mcilvaine缓冲液中时是341nm。实施例xv的亚微米级粉末的平均粒径在其分散在水中时是240nm，且当其分散在ph为5.0的mcilvaine缓冲液中时是244nm。干燥4：在湿研磨后干燥亚微米级颗粒将在实施例vi、vii和viii中获得的亚微米级粉末各自平铺在塑料培养皿上并在封闭条件下在60℃或在开放条件下在40℃和75％相对湿度(rh)存储2周。2周后，以如上所述相同的方式评估在水或ph为5.0的mcilvaine缓冲液中的重分散性。具体地，向10ml水或ph为5.0的mcilvaine缓冲液中添加2mg亚微米级粉末，用涡旋混合器(si-0286,scientificindustries,inc.)搅拌所述混合物以制备分散液，并测量分散液中颗粒的平均粒径(z-平均)。使用以动态光散射作为测量原理的粒径分布测量仪(zetasizernanozs,spectrisco.,ltd.,malverndivision)进行测量。结果示于以下表4。该表还显示了在制备每种亚微米级粉末时进行的重分散性检查的结果。表4亚微米级颗粒效果的检查以如实施例18中相同的方式获得研磨悬浮液，不同之处在于使用直径为0.2mm的氧化锆珠。使用获得的研磨悬浮液，添加了量为悬浮液中德拉马尼100质量％的甘露醇，随后如实施例vii中喷雾干燥以获得亚微米级粉末(实施例t-i)。此外，以如实施例18和实施例vii中相同的方式获得亚微米级粉末(实施例t-ii)。通过在水或ph为5.0的mcilvaine缓冲液中重悬实施例t-i的粉末测量到的德拉马尼颗粒平均粒径(z-平均)分别是216nm或222nm。通过在水或ph为5.0的mcilvaine缓冲液中重悬实施例t-ii的粉末测量到的德拉马尼颗粒平均粒径(z-平均)分别是302nm或315nm。给雄性比格犬(约30月大，体重：8至12kg，nosanbeagle，narc)强行口服给药了填充了相当于50mg德拉马尼的亚微米级粉末(实施例t-i或t-ii)的明胶胶囊。给药后立即强行给予40ml的水。在给药前30分钟，喂食约50g的颗粒饲料cd-5(cleajapan,inc.)，并直到最后一次血样采集前禁食。此外，使用置于明胶胶囊中的市售的包含50mg德拉马尼的片剂(deltyba(注册商标)片剂50mg)进行了相同的检查。此外，作为对照，将50mg通过用喷射研磨机研磨德拉马尼获得的粉末悬浮在40ml的1.0％的羟丙基甲基纤维素(产品名：tc-5e，shin-etsuchemicalco.,ltd.)溶液中，并口服给药所得物。在给药前和给药后1、2、4、6、8、10、12和24小时收集血样，并收集约1ml的血样(n＝6)。将所获得的血样在3000rpm下离心10分钟以获得血清。通过lc-ms测量血清的德拉马尼浓度。结果示于图5。此外，从获得的血清浓度变化计算最高血清浓度(c最高)、血清浓度曲线下面积(auc)、达到最大血浆浓度的时间(t最大)和平均滞留时间(mrt持续)。结果示于以下表5。表5配方实施例1至15在示于表6的成分中，将除了硬脂酸镁或硬脂富马酸钠之外的成分在聚乙烯袋中混合，并随后添加硬脂酸镁或硬脂富马酸钠且进一步混合以获得混合的粉末。示于表6的每种成分的量的单位是质量份。在配方实施例1和2中，将所述混合的粉末使用装备有11mm直径的混配杯型冲头的旋转压片机(cleanpress,kikusuiseisakusholtd.)在压力为7kn(配方实施例1)或8kn(配方实施例2)下压制，从而制备每片包含100mg德拉马尼的囊片剂。在配方实施例3至12中，使用装备有囊片型(16.0×9.6mm)冲头的旋转压片机(cleanpress,kikusuiseisakusholtd.)在压制力为12kn下制压制所述混合粉末，从而制备每片包含100mg德拉马尼的囊片剂。在配方实施例13至15中，使用装备有囊片型(13.6×6.8mm)冲头的旋转压片机(cleanpress,kikusuiseisakusholtd.)在压力为8kn下压制所述混合粉末，从而制备每片包含50mg德拉马尼的囊片剂。配方实施例16至19配方实施例16德拉马尼(由otsukapharmaceuticalco.,ltd.生产)：25mg羟丙基甲基纤维素酞酸酯(hp-50，由shin-etsuchemicalco.,ltd.生产)：75mg乳糖水合物(dilactoses，由freundcorporation生产)：360mg交聚维酮(kollidoncl-f，由basfjapanltd.生产)：25mg轻质无水硅酸(adsolider101，由freundcorporation生产)：5mg硬脂酸钙(由taiheichemicalindustrialco.,ltd.生产)：7.5mg生产片剂使得一个片剂包含上述成分中的每一种。具体地，在100ml的二氯甲烷-乙醇混合溶剂(二氯甲烷与乙醇的重量比＝8:2)中溶解1g德拉马尼和3g羟丙基甲基纤维素酞酸酯。随后，使用喷雾干燥器(gs-310，由yamatoscientificco.,ltd.生产)喷雾干燥所述混合物，并且使用真空干燥器(lcv-323，由tabaiespeccorp.生产)在60℃进一步干燥获得的喷雾干燥产品12小时或更长，从而生产粉末形式的组合物。将该组合物与其他成分混合并压制以生产片剂。如有必要，这些片剂还可以包含甜味剂、调味剂等。配方实施例17德拉马尼(由otsukapharmaceuticalco.,ltd.生产)：25mg羟丙基甲基纤维素酞酸酯(hp-50，由shin-etsuchemicalco.,ltd.生产)：75mg甘露醇(granutols，由freundcorporation生产)：360mg交聚维酮(kollidoncl-f，由basfjapanltd.生产)：25mg轻质无水硅酸(adsolider101，由freundcorporation生产)：5mg硬脂酸钙(由taiheichemicalindustrialco.,ltd.生产)：7.5mg生产片剂使得一个片剂包含上述成分中的每一种。具体地，在100ml的二氯甲烷-乙醇混合溶剂(二氯甲烷与乙醇的重量比＝8:2)中溶解1g德拉马尼和3g羟丙基甲基纤维素酞酸酯。随后，使用喷雾干燥器(gs-310，由yamatoscientificco.,ltd.生产)喷雾干燥所述混合物，并且使用真空干燥器(lcv-323，由tabaiespeccorp.生产)在60℃进一步干燥获得的喷雾干燥产品12小时或更长，从而生产粉末形式的组合物。将该组合物与其他成分混合并压制以生产片剂。如有必要，这些片剂还可以包含甜味剂、调味剂等。配方实施例18以如配方实施例17中相同的方式生产的片剂，不同之处在于，使用甘露醇(parteckdeltam，由merck生产)来替代所述甘露醇(granutols，由freundcorporation生产)。配方实施例19以如配方实施例17中相同的方式生产的片剂，不同之处在于，在生产粉末形式的组合物中，除了德拉马尼和羟丙基甲基纤维素钛酸酯之外，在二氯甲烷-乙醇混合溶剂中溶解了0.08g的dl-α-生育酚(由wakopurechemicalindustries,ltd.生产)。当前第1页12