用于跨血脑屏障递送的乙酰化前药的制作方法

用于跨血脑屏障递送的乙酰化前药
1.相关申请的交叉引用
2.本申请要求2018年4月20日提交的美国临时专利申请第62/660,365号的权益。上述申请的全部教导通过引用合并于此。
3.背景
4.血脑屏障(bbb)限制了大多数血液中的分子进入大脑。脑摄取可以通过几种转运机制实现：简单扩散；通过浓度平衡扩散；利用浓度平衡促进化合物附着在膜蛋白载体上的易化扩散；以及主动转运，其需要能量以使运动能够抵抗浓度梯度。
5.虽然假定一些小分子可以穿过bbb自由地转运，但大多数治疗药物包括大分子都不能穿过bbb。的确，bbb是阻碍脑疾病的新疗法或使脑成像的新放射性药物的发展的根本问题。同时，bbb是一种有效的防御机制
‑
控制认知和功能的大脑复杂网络受到bbb的保护免受毒素的侵害。
6.促进治疗药物转运的一种方法是破坏bbb。例如，动脉内甘露醇注射液对bbb的渗透破坏有时是将治疗药物递送到脑组织或用于某些脑部疾病和受伤以减轻因脑内水肿引起的压力的关键步骤。渗透性bbb开放是由渗透性诱导的脑血管内皮细胞的收缩和随之而来的内皮间紧密连接的可逆扩展介导的。渗透治疗减少了达到对变性细胞的治疗效果所需的药物总剂量，从而降低了对周围器官产生不利影响的可能性。但是，长时间的bbb破坏可能会导致脑损伤。甘露醇控制的暂时性bbb破坏可能是高度可变的，并且可能影响局部药物沉积。
7.因此，仍然需要能够穿过血脑屏障进入大脑的化合物和组合物。


技术实现要素：

8.本文公开了提供影响特定的脑功能的化合物(例如，治疗性神经递质和配体)增加的脑渗透性的化合物和组合物。
9.一方面，本发明涉及药物组合物，其包含衍生自具有羟基或胺部分的母体化合物的化合物，其中母体化合物中的羟基以酯(例如乙酰基酯)或碳酸酯形式存在；或母体化合物中的胺以酰胺(例如n
‑
乙酰基胺)形式存在。
10.在另一方面，本发明涉及治疗或预防生物体中的神经疾病的方法，其包括给予本文公开的化合物或组合物。
11.在另一方面，本发明涉及治疗或预防生物体中的癌症的方法，其包括给予本文公开的化合物或组合物。
12.在另一方面，本发明涉及使患有神经疾病的生物体的大脑成像的方法，其包括给予本文公开的化合物或组合物。
13.在另一个实施方案中，本文公开的化合物是神经递质或对神经递质的亚类特异的配体如d1至d
16
或ht1至ht6的乙酰化前药。
14.在另一个实施方案中，本文公开的化合物是更具亲脂性(例如，通过该化合物的logp测定)或具有被调节至允许脑渗透的范围内的值的psa(极性表面积)的乙酰化化合物
(例如，logp＝1
‑
3；)。
15.在另一个实施方案中，本文公开的化合物被设计为允许放射标记或荧光用于成像目的的前药或类似物。
16.在一些实施方案中，前药可在同一分子上具有乙酰化的羟基和氨基。
17.在一些实施方案中，本文公开的化合物是乙酰化的肽或蛋白质(例如，单克隆抗体)。在一些实施方案中，乙酰化的蛋白质更具亲脂性，这增加了其bbb摄取。
18.在一些实施方案中，本文公开的化合物是乙酰化核酸(例如，sirna，mirna)。在一些实施方案中，乙酰化的核酸具有增强的bbb摄取。在一些实施方案中，核酸是生物素化的。
19.在一些实施方案中，组合物或制剂还包含破坏bbb的赋形剂(例如，甘露醇)。在一些实施方案中，赋形剂可以增强化合物的暂时脑摄取。
20.在其他实施方案中，本文公开的化合物被脑膜蛋白识别的分子衍生化，使其能够扩散或主动转运。
21.附图简要说明
22.图1显示了4
‑
[
18
f]
‑
氟肌醇(4
‑
fino)在正常大鼠中的生物分布。
[0023]
图2显示了使用4
‑
[
18
f]
‑
氟肌醇在小鼠中不可见的前列腺肿瘤表达的micropet图像。
[0024]
图3显示了与正常肌肉(下线)相比，4
‑
[
18
f]
‑
氟肌醇的肿瘤摄取(上线)。
[0025]
图4显示了乙酰化衍生物1在5、30和60分钟时的摄取(％dpg)。
[0026]
图5显示了衍生物2在5、30和60分钟时的摄取(％dpg)。
[0027]
图6显示了[
18
f]
‑
氟甘露醇的时间活性曲线。
[0028]
图7显示了使用[
18
f]
‑
氟甘露醇的大鼠大脑的micropet图像。
[0029]
图8显示了d
‑
甘露醇的时间活性曲线。
[0030]
图9显示了使用d
‑
甘露醇的大鼠大脑的micropet图像。
[0031]
图10a
‑
10c显示了在给予[
18
f]
‑
n
‑
[2
‑
[3,4
‑
双(乙酰氧基)
‑6‑
氟苯基]乙基]乙酰胺(f
‑
18
‑
6fpba)(10a)；6
‑
[
18
f]氟多巴胺(10b)；和[
18
f]
‑
2,2
‑
二甲基
‑4‑
[2
‑
[(2,2
‑
二甲基
‑1‑
氧代丙基)氨基]乙基]
‑
1,2
‑6‑
氟亚苯基丙酸酯(f
‑
18
‑
6fpbpe)(10c)之后10分钟大鼠大脑的micropet/ct图像。
[0032]
图11a
‑
11c显示了在给予f
‑
18
‑
6fpba(11a)；6
‑
[
18
f]氟多巴胺(11b)；和f
‑
18
‑
6fpbpe(11c)之后60分钟大鼠大脑的micropet/ct图像。
[0033]
图12显示了f
‑
18
‑
6fpba，6
‑
[
18
f]氟多巴胺和f
‑
18
‑
6fpbpe的时间活性曲线。
具体实施方式
[0034]
概述
[0035]
本文公开了可用于改善血脑屏障(bbb)渗透性差的化合物的脑摄取的化合物、组合物和方法。不希望被理论所束缚，发明人发现使用化合物的修饰形式(例如乙酰化形式)增加了其靶向大脑的有效性。发明人认识到，该修饰化合物提供了若干分子力学优点，包括：i)该化合物更具亲脂性，因此具有改善的bbb渗透性；ii)该化合物可以通过替代途径(例如透皮)给予，与例如口服给药相比，该途径可以通过降低错过剂量的可能性来改善患者的依从性。本文公开的化合物的修饰形式(例如，乙酰化形式)可以通过脑中表达的脱乙
酰酶进行酶水解，并选择性靶向多种脑受体、癌症靶标或神经变性疾病靶标。例如，大脑中高浓度的几种脱乙酰酶(例如，组蛋白脱乙酰酶(hdac))将去除乙酰基，并使药物在脑内发挥作用。
[0036]
本文公开的修饰化合物可改善母体化合物的血脑屏障(bbb)渗透性；因此，该化合物可用于治疗疾病(例如神经系统疾病)或用于脑成像。
[0037]
定义
[0038]
在描述本发明的上下文中使用的术语“一”，“一个”，“该”和类似指代物应被解释为涵盖单数和复数，除非本文另有说明或者与上下文明显矛盾。本文所述的所有方法可以任何合适的顺序进行，除非另有说明或者与上下文明显矛盾。本文提供的任何和所有实施例/实例，或者示例性的语言(例如，“例如/如/诸如”)的使用仅仅是为了更好地阐述本发明，而不是对本发明所要求保护范围的限制。说明书中的所有语言都不应解释为指示对本发明实践所必需的非权利要求的要素。
[0039]
术语“酰基”是本领域公知的，是指由通式烃基c(o)
‑
，优选烷基c(o)
‑
表示的基团。
[0040]
术语“酰基氨基”是本领域公知的，是指被酰基取代的氨基，可以例如由式烃基c(o)nh
‑
表示。
[0041]
术语“酰氧基”是本领域公知的，是指由通式烃基c(o)o
‑
，优选烷基c(o)o
‑
表示的基团。
[0042]
术语“烷氧基”是指连接有氧的烷基，优选低级烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，叔丁氧基等。
[0043]
术语“烷氧基烷基”是指被烷氧基取代的烷基，可以由通式烷基
‑
o
‑
烷基表示。
[0044]
如本文所用，术语“烯基”是指含有至少一个双键的脂族基团，并且旨在包括“未取代的烯基”和“取代的烯基”，后者是指在烯基的一个或多个碳上具有取代氢的取代基的烯基部分。这种取代基可以出现在包含或不包含在一个或多个双键中的一个或多个碳上。而且，这些取代基包括所有考虑用于烷基的取代基，如下所述，除非稳定性上不允许。例如，可以考虑用一个或多个烷基，碳环基，芳基，杂环基或杂芳基取代烯基。
[0045]“烷基”或“烷烃”是完全饱和的直链或支链非芳族烃。通常，除非另有定义，否则直链或支链烷基具有1至约20个碳原子，优选1至约10个碳原子。直链和支链烷基的实例包括：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，戊基和辛基。c1‑
c6直链或支链烷基也称为“低级烷基”。具有两个开放价的烷基有时被称为亚烷基，例如亚甲基，亚乙基，亚丙基等。
[0046]
此外，在整个说明书、实施例和权利要求书中使用的术语“烷基”(或“低级烷基”)旨在包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，后者是指在烃主链的一个或多个碳上具有取代氢的取代基的烷基部分。如果没有另外指定，则此类取代基可包括例如：卤素，羟基，羰基(例如羧基，烷氧基羰基，甲酰基或酰基)，硫代羰基(例如硫酸酯，硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)，烷氧基，磷酰基，磷酸酯，膦酸酯，次膦酸酯，氨基，酰胺基，脒，亚胺，氰基，硝基，叠氮基，巯基，烷硫基，硫酸酯，磺酸酯，氨磺酰基，磺酰胺基，磺酰基，杂环基，芳烷基，或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员将理解，如果合适，在烃链上取代的部分本身可以被取代。例如，取代的烷基的取代基可包括：取代或未取代形式的氨基，叠氮基，亚氨基，酰胺基，磷酰基(包括膦酸酯和次膦酸酯)，磺酰基(包括硫酸酯，磺酰胺基，氨磺酰基和磺酸酯)和甲硅烷
基，以及醚，烷硫基，羰基(包括酮，醛，羧酸酯和酯)，
‑
cf3，
‑
cn等。示例性的取代的烷基描述如下。环烷基可以进一步被烷基，烯基，烷氧基，烷硫基，氨基烷基，羰基取代的烷基，
‑
cf3，
‑
cn等取代。
[0047]
术语“c
x
‑
y”与化学部分(如酰基，酰氧基，烷基，烯基，炔基或烷氧基)结合使用时，意在包括在链中包含x至y个碳的基团。例如，术语“c
x
–
y
烷基”是指取代的或未取代的饱和烃基，包括在链中包含x至y个碳的直链烷基和支链烷基，包括卤代烷基，例如三氟甲基和2,2,2
‑
三氟乙基等。c0烷基在该基团位于末端位置时表示氢，如果位于内部则表示键。术语“c2–
y
烯基”和“c2–
y
炔基”是指取代的或未取代的不饱和脂肪族基团，其长度以及可能的取代与上述烷基相似，但分别包含至少一个双键或三键。应用于杂烷基时，“c
x
‑
y”表示该基团在链中包含x至y个碳和杂原子。当应用于碳环结构如芳基和环烷基时，“c
x
‑
y”表示该环包含x至y个碳原子。当应用于杂环结构，例如杂芳基和杂环基时，“c
x
‑
y”表示该环包含x至y个碳和杂原子。当应用于具有环和链成分的基团，例如芳烷基和杂环基烷基时，“c
x
‑
y”表示环和链一起包含x至y个碳原子，以及适当的杂原子。
[0048]
如本文所用，术语“烷基氨基”是指被至少一个烷基取代的氨基。
[0049]
如本文所用，术语“烷硫基”是指被烷基取代的硫醇基，并且可以由通式烷基s
‑
表示。
[0050]
如本文所用，术语“炔基”是指含有至少一个三键的脂族基团，并且旨在包括“未取代的炔基”和“取代的炔基”，后者是指在炔基的一个或多个碳上具有取代氢的取代基的炔基部分。这种取代基可以出现在包含或不包含在一个或多个三键中的一个或多个碳上。而且，这些取代基包括所有考虑用于烷基的取代基，如上所述，除非稳定性上不允许。例如，可以考虑用一个或多个烷基，碳环基，芳基，杂环基或杂芳基取代炔基。
[0051]
如本文所用，术语“酰胺”是指基团
[0052][0053]
其中每个r
10
独立地代表氢或烃基，或两个r
10
与它们所连接的n原子结合在一起形成在环结构中具有4至8个原子的杂环。
[0054]
术语“胺”和“氨基”是本领域公知的，是指未取代的和取代的胺及其盐，例如可以由下式表示的部分
[0055][0056]
其中每个r
10
独立地代表氢或烃基，或两个r
10
与它们所连接的n原子结合在一起形成在环结构中具有4至8个原子的杂环。
[0057]
如本文所用，术语“氨基烷基”是指被氨基取代的烷基。
[0058]
如本文所用，术语“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。
[0059]
如本文所用，术语“芳基”包括取代或未取代的单环芳族基团，其中环的每个原子为碳。优选地，该环是5至7元环，更优选地是6元环。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环
的多环系统，其中两个或更多个碳是两个相邻环共用的，其中至少一个环是芳族的，例如，其他环可以是环烷基，环烯基，环炔基，芳基，杂芳基和/或杂环基。芳基包括苯，萘，菲，苯酚，苯胺等。
[0060]
术语“氨基甲酸酯”是本领域公知的，是指基团
[0061][0062]
其中r9和r
10
独立地代表氢或烃基，例如烷基，或r9和r
10
与中间原子一起构成在环结构中具有4至8个原子的杂环。
[0063]
如本文所用，术语“碳环”和“碳环基”是指饱和或不饱和的环，其中该环的每个原子是碳。术语碳环包括芳族碳环和非芳族碳环。非芳族碳环包括其中所有碳原子都饱和的环烷烃环和包含至少一个双键的环烯烃环。“碳环”包括5
‑
7元单环和8
‑
12元双环。双环碳环的每个环可选自饱和、不饱和和芳族环。碳环包括其中两个环之间共享一个、两个或三个或更多个原子的双环分子。术语“稠合碳环”是指双环碳环，其中每个环与另一个环共享两个相邻的原子。稠合碳环的每个环可选自饱和、不饱和和芳族环。在一个示例性的实施方案中，芳环(例如苯基)可以与饱和或不饱和环(例如环己烷，环戊烷或环己烯)稠合。在价态允许的范围内，饱和、不饱和和芳族双环的任何组合均包括在碳环的定义中。示例性的“碳环”包括环戊烷，环己烷，双环[2.2.1]庚烷，1,5
‑
环辛二烯，1,2,3,4
‑
四氢萘，双环[4.2.0]辛
‑3‑
烯，萘和金刚烷。示例性的稠合碳环包括萘烷，萘，1,2,3,4
‑
四氢萘，双环[4.2.0]辛烷，4,5,6,7
‑
四氢
‑
1h
‑
茚和双环[4.1.0]庚
‑3‑
烯。“碳环”可以在能够带有氢原子的任何一个或多个位置上被取代。
[0064]“环烷基”基团是完全饱和的环状烃。“环烷基”包括单环和双环。除非另有定义，单环环烷基通常具有3至约10个碳原子，更通常3至8个碳原子。双环环烷基的第二环可以选自饱和、不饱和和芳族环。环烷基包括其中两个环之间共享一个、两个或三个或更多个原子的双环分子。术语“稠合环烷基”是指双环环烷基，其中每个环与另一个环共享两个相邻的原子。稠合双环环烷基的第二环可以选自饱和、不饱和和芳族环。“环烯基”基团是含有一个或多个双键的环状烃。
[0065]
如本文所用，术语“碳环基烷基”是指被碳环基取代的烷基。
[0066]
术语“碳酸酯”是本领域公知的，是指基团
‑
oco2‑
r
10
，其中r
10
代表烃基。
[0067]
如本文所用，术语“羧基”是指由式
‑
co2h表示的基团。
[0068]
如本文所用，术语“酯”是指基团
‑
c(o)or
10
，其中r
10
代表烃基。
[0069]
如本文所用，术语“醚”是指通过氧与另一个烃基连接的烃基。因此，烃基的醚取代基可以是烃基
‑
o
‑
。醚可以是对称的也可以是不对称的。醚的实例包括但不限于：杂环
‑
o
‑
杂环和芳基
‑
o
‑
杂环。醚包括“烷氧基烷基”基团，其可以由通式烷基
‑
o
‑
烷基表示。
[0070]
如本文所用，术语“卤代”和“卤素”是指卤素，包括氯，氟，溴和碘。
[0071]
如本文所用，术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基。
[0072]
如本文所用，术语“杂烷基”是指碳原子和至少一个杂原子的饱和或不饱和链，其中没有两个杂原子相邻。与烷基类似，有时将具有两个开放价的杂烷基称为杂亚烷基。优选
地，杂烷基中的杂原子选自o和n。
[0073]
术语“杂芳基”包括取代或未取代的芳族单环结构，优选5至7元环，更优选5至6元环，其环结构包括至少一个杂原子，优选1至4个杂原子，更优选一个或两个杂原子。术语“杂芳基”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳是两个相邻环共用的，其中至少一个环是杂芳族的，例如，其他环可以是环烷基，环烯基，环炔基，芳基，杂芳基和/或杂环基。杂芳基包括例如吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，噁唑，噻唑，吡唑，吡啶，吡嗪，哒嗪和嘧啶等。
[0074]
如本文所用，术语“杂原子”是指除碳或氢以外的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧和硫。
[0075]
术语“杂环基”和“杂环”是指取代或未取代的非芳族环结构，优选3至10元环，更优选3至7元环，其环结构包括至少一个杂原子，优选1至4个杂原子，更优选一个或两个杂原子。术语“杂环基”和“杂环”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳是两个相邻环共用的，其中至少一个环是杂环，例如，其他环可以是环烷基，环烯基，环炔基，芳基，杂芳基和/或杂环基。杂环基包括例如，哌啶，哌嗪，吡咯烷，吗啉，内酯，内酰胺等。
[0076]
如本文所用，术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基。
[0077]
如本文所用，术语“烃基”是指通过不具有＝o或＝s取代基的碳原子键合的基团，并且通常具有至少一个碳
‑
氢键和主要的碳骨架，但是可以任选地包括杂原子。因此，就本申请而言，诸如甲基、乙氧基乙基、2
‑
吡啶基和三氟甲基的基团被认为是烃基，但是诸如乙酰基(在连接的碳上具有＝o取代基)和乙氧基(通过氧而不是碳连接)则不是烃基。烃基包括但不限于芳基，杂芳基，碳环，杂环基，烷基，烯基，炔基及其组合。
[0078]
如本文所用，术语“羟烷基”是指被羟基取代的烷基。
[0079]
当与诸如酰基，酰氧基，烷基，烯基，炔基或烷氧基的化学部分结合使用时，术语“低级”是指包括其中取代基中有十个或更少，优选六个或更少的非氢原子的基团。例如，“低级烷基”是指含有十个或更少，优选六个或更少的碳原子的烷基。在某些实施方案中，本文所定义的酰基，酰氧基，烷基，烯基，炔基或烷氧基取代基分别为低级酰基，低级酰氧基，低级烷基，低级烯基，低级炔基或低级烷氧基，无论它们是单独出现还是与其他取代基组合出现，例如在描述羟烷基和芳烷基时(在这种情况下，例如，当计算烷基取代基中的碳原子时，不计算芳基内的原子)。
[0080]
术语“多环基”和“多环”是指两个或更多个环(例如，环烷基，环烯基，环炔基，芳基，杂芳基和/或杂环基)，其中两个或更多个原子是两个相邻环共用的，例如所述环是“稠环”。多环的每个环可以被取代或未被取代。在某些实施方案中，多环的每个环在环中含有3至10个原子，优选5至7个原子。当多环取代基通过芳基或杂芳基环连接时，该取代基在本文中可称为芳基或杂芳基，而当多环取代基通过环烷基或杂环基连接时，该取代基在本文中可称为环烷基或杂环基。举例来说，1,2,3,4
‑
四氢萘
‑1‑
基为环烷基，而1,2,3,4
‑
四氢萘
‑5‑
基为芳基。
[0081]
术语“甲硅烷基”是指具有三个与其连接的烃基部分的硅部分。
[0082]
术语“取代的”是指在该部分的一个或多个碳或杂原子上具有取代氢的取代基的部分。应理解，“取代”或“用
…
取代”包括的隐含条件是这种取代符合被取代原子和取代基所允许的化合价，并且取代得到稳定的化合物，例如不会通过重排、环化、消除或其它反应
而发生自动转化。如本文所用，术语“取代的”预期包括有机化合物的所有允许的取代基。
[0083]
在广义上，允许的取代基包括有机化合物的无环和环状，支链和非支链，碳环和杂环，芳族和非芳族取代基。对于适当的有机化合物，允许的取代基可以是一个或多个并且相同或不同。为了本发明的目的，杂原子例如氮可以具有氢取代基，和/或满足杂原子化合价的本文所述有机化合物的任何允许的取代基。取代基可包括本文所述的任意取代基，例如卤素，羟基，羰基(例如羧基，烷氧基羰基，甲酰基或酰基)，硫代羰基(例如硫酸酯，硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)，烷氧基，磷酰基，磷酸酯，膦酸酯，次膦酸酯，氨基，酰胺基，脒，亚胺，氰基，硝基，叠氮基，巯基，烷硫基，硫酸酯，磺酸酯，氨磺酰基，磺酰胺基，磺酰基，杂环基，芳烷基，或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员将理解，如果合适，取代基本身可以被取代。除非特别声明是“未取代的”，否则本文中提及的化学部分应理解为包括取代的变体。例如，提及“芳基”基团或部分隐含包括取代和未取代的变体。
[0084]
术语“硫酸酯”是本领域公知的，是指基团
‑
oso3h或其药学上可接受的盐。
[0085]
术语“磺酰胺”是本领域公知的，是指由以下通式表示的基团
[0086][0087]
其中r9和r
10
独立地代表氢或烃基，例如烷基，或r9和r
10
与中间原子一起构成在环结构中具有4至8个原子的杂环。
[0088]
术语“亚砜”是本领域公知的，是指基团
‑
s(o)
‑
r
10
，其中r
10
代表烃基。
[0089]
术语“磺酸酯”是本领域公知的，是指基团so3h或其药学上可接受的盐。
[0090]
术语“砜”是本领域公知的，是指基团
‑
s(o)2‑
r
10
，其中r
10
代表烃基。
[0091]
如本文所用，术语“硫烷基”是指被硫醇基取代的烷基。
[0092]
如本文所用，术语“硫酯”是指基团
‑
c(o)sr
10
或
‑
sc(o)r
10
，其中r
10
代表烃基。
[0093]
如本文所用，术语“硫醚”等同于醚，其中氧被硫取代。
[0094]
术语“脲”是本领域公知的，可以由以下通式表示
[0095][0096]
其中r9和r
10
独立地代表氢或烃基，例如烷基，或任一r9和r
10
与中间原子一起构成在环结构中具有4至8个原子的杂环。
[0097]
本文所用术语“诊断有效量”是指引起研究人员、兽医、医生或其它临床工作人员所寻求的在组织系统、动物或人中的生物学或医学反应，包括诊断和/或监测所治疗疾病或病症的症状的活性化合物或药剂的量。
[0098]
术语“治疗有效量”是指能够防止或延迟对象中本文公开的病症(例如，癌症，神经疾病)的至少一种症状的发作，或缓解所述症状，或达到所需的生物学结果的化合物或其药学上可接受的盐的量。
[0099]
如本文所用，“预防”疾病或病症的治疗剂是指这样的化合物，其在统计样品中相对于未经治疗的对照样品减少了经过治疗样品中的疾病或病症的发生，或相对于未经治疗的对照样品而言延迟了疾病或病症的一种或多种症状的发作或减轻其严重程度。
[0100]
术语“治疗”包括预防和/或治疗方法。术语“预防性或治疗性”治疗是本领域公知的，包括向宿主给予一种或多种本发明的组合物。如果在临床表现出不良状况(例如宿主动物的疾病或其他不良状况)之前给予治疗，则该治疗是预防性的(即，它可以保护宿主免受不良状况的影响)，而如果在临床表现出不良状况之后给予治疗，则该治疗是治疗性的(即旨在减轻、改善或稳定现有的不良状况或其副作用)。
[0101]
如本文所用，术语“单位剂型”或“单位”是指适合作为人和动物对象的单位剂量的物理上离散的单位，每个单位包含预定量的化合物，经计算该量足以与药学上可接受的稀释剂、载体或载剂一起产生所需的作用。本发明的新型单位剂型的规格取决于所用的特定化合物和要达到的效果，以及对象中与每种化合物有关的药效学。
[0102]
化合物
[0103]
在某些实施方案中，本文提供化合物，其中母体化合物中的羟基以酯或碳酸酯的形式存在，母体化合物中的胺以酰胺的形式存在，或母体化合物中的羧酸以酯的形式存在。在某些实施方案中，母体化合物是神经递质，抗抑郁剂，抗生素，抗病毒剂，放射活性或荧光分子。在某些实施方案中，该化合物是神经递质或亚神经递质特异性作用配体。在某些其他实施方案中，母体化合物是靶向缺乏突触和/或神经活性的配体，淀粉样肽或其他蛋白质，例如tau和α
‑
突触核蛋白。在其他实施方案中，本发明涉及前药乙酰化和生物素化的反义，sirna，mirna和其他靶向蛋白质生产的dna结构。
[0104]
示例性的母体化合物包括表1和2中公开的那些。具有在母体化合物中以酯形式存在的羟基，在母体化合物中以酯形式存在的碳酸酯或羧酸，或在母体化合物中以酰胺形式存在的胺的示例性化合物包括表3中公开的那些。
[0105]
不希望被理论所束缚，本文公开的化合物的一个优点是脑中乙酰酶的丰度。脱乙酰酶将穿过bbb的化合物代谢性脱乙酰，并将其转换为具有已知特定脑活性的母体药物。在某些实施方案中，该化合物在脑和其他组织中体内代谢为活性母体化合物。
[0106]
表1
–
示例性母体化合物
[0107]
[0108][0109]
表2
–
示例性母体化合物
[0110]
[0111][0112]
表3
[0113]
[0114]
[0115][0116]
在某些实施方案中，化合物还包括放射成像剂，例如放射性核素。在一些实施方案中，放射性核素选自3h、
18
f、
36
cl、
76
br、
77
br、
123
i、
124
i、
125
i、和
131
i，优选
18
f。在一些实施方案中，化合物包括用于光学成像的荧光剂。
[0117]
本文所述的化合物可具有一个或多个不对称中心或平面。含有不对称取代原子的本发明化合物可以光学活性或外消旋形式分离。在本领域中熟知如何制备光学活性形式，例如通过拆分外消旋形式(外消旋物)，通过不对称合成，或通过从光学活性原料合成。外消旋物的拆分可通过例如常规方法来完成，例如在拆分剂存在下结晶或使用例如手性hplc柱的色谱法。烯烃，c＝n双键等的许多几何异构体也可以存在于本文所述的化合物中，并且所有这些稳定的异构体均在本发明中考虑。描述了本发明化合物的顺式和反式几何异构体，它们可以作为异构体的混合物或作为分离的异构体形式分离。除非特别指出具体的立体化学或异构体形式，否则旨在包括结构的所有手性(对映体和非对映体)，外消旋形式以及所有几何异构体形式。
[0118]
本文所述的化合物可具有一个或多个带电原子。在这些实施方案中，化合物可以与合适的抗衡离子(例如，i
‑
、br
‑
、cl
‑
、cf3so3‑
)缔合。在一些实施方案中，化合物可以是两性离子的，但是总体上可以是中性的。根据ph和其他因素，其他实施方案可具有一个或多个带电基团。在本领域中众所周知如何制备盐或交换抗衡离子。通常，这类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当碱(例如na、ca、mg或k的氢氧化物，碳酸盐，碳酸氢盐等)反应来制备，或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当酸反应来制备。
这类反应通常在水中或有机溶剂或两者的混合物中进行。可以例如通过离子交换技术例如离子交换色谱法来改变抗衡离子。除非明确指出抗衡离子或盐，否则所有两性离子、盐和抗衡离子均适用。在某些实施方案中，盐或抗衡离子可以是药学上可接受的，或者可以交换为药学上可接受的抗衡离子，用于给予对象。药学上可接受的盐将在后面讨论。
[0119]
在某些实施方案中，本发明的化合物可以是外消旋的。在某些实施方案中，本发明的化合物可以富含一种对映异构体。例如，本发明的化合物可以具有大于30％的ee，40％的ee，50％的ee，60％的ee，70％的ee，80％的ee，90％的ee，或甚至是95％或更高的ee。在某些实施方案中，本发明的化合物可以具有一个以上的立体中心。在某些这样的实施方案中，本发明的化合物可以富含一种或多种非对映异构体。例如，本发明的化合物可具有大于30％的de，40％的de，50％的de，60％的de，70％的de，80％的de，90％的de，或甚至是95％或更大的de。
[0120]
在某些实施方案中，本发明涉及使用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐的治疗方法。在某些实施方案中，治疗制剂可以被富集以主要提供化合物的一种对映异构体。富含对映异构体的混合物可包含例如至少60mol％的一种对映异构体，或更优选至少75、90、95或甚至是99mol％。在某些实施方案中，富含一种对映异构体的化合物基本上不含另一种对映异构体，其中基本上不含意味着与例如在组合物或化合物混合物中的其他对映异构体的量相比，所讨论的物质构成小于10％，或小于5％，或小于4％，或小于3％，或小于2％，或小于1％。例如，如果组合物或化合物混合物包含98克的第一对映体和2克的第二对映体，则可以说其包含98摩尔％的第一对映体和仅2％的第二对映体。
[0121]
在某些实施方案中，治疗制剂可以被富集以主要提供化合物的一种非对映异构体。富含非对映异构体的混合物可包含例如至少60mol％的一种非对映异构体，或更优选至少75、90、95或甚至是99mol％。
[0122]
在某些实施方案中，本发明提供了适用于人类患者的药物制剂，其包含以上所示的任何化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，药物制剂可以用于治疗或预防本文所述的病症或疾病。在某些实施方案中，药物制剂具有足够低的热原活性以适合用于人类患者。
[0123]
任何上述结构的化合物可用于制备用于治疗本文公开的任何疾病或病症的药物。
[0124]
药物组合物
[0125]
一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含本文所公开的化合物和药学上可接受的赋形剂或溶剂。在某些实施方案中，药物组合物可包含本文公开的化合物的前药。
[0126]
本发明的实施方案包括本文公开的化合物和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。如本文所用，药物组合物包括适合于给予对象或患者的组合物。因此，组合物不包括化学反应溶液或用于筛选测定的溶液，因为它们不适合给予对象或患者。在一些实施方案中，组合物可以包含一种或多种本发明的化合物，一种或多种其他药物活性剂，并且可以进一步包含其他合适的物质和赋形剂，包括但不限于生理学上可接受的缓冲剂，稳定剂(例如抗氧化剂)，调味剂，影响化合物溶解的试剂等。
[0127]
在其他实施方案中，组合物可以为任何合适的形式，例如溶液，悬浮液，乳剂，输注装置或用于植入的递送装置，或者可以以干粉形式存在并在使用前用水或其他合适的载剂重建。该组合物可以包含合适的药学上可接受的载体和/或赋形剂。
[0128]
在其他实施方案中，该组合物可以在生理学上可接受的载体中包含有效量的调节剂和/或其他药学活性剂。载体可以采取多种形式，这取决于特定给药途径所需的制剂形式。合适的载体及其制剂描述于例如e.w.martin的《雷明顿药物科学》(remington's pharmaceutical sciences)。
[0129]
在一些实施方案中，化合物可以任何合适的量包含在任何合适的载体物质中，并且通常以占组合物总重量的1
‑
95重量％的量存在。可以以适合于胃肠外(例如，皮下，静脉内，肌内或腹膜内)或口服给药途径的剂型提供组合物。可以根据常规药学实践(参见，例如，雷明顿药物科学与实践(remington：the science and practice of pharmacy)(第20版)，ar gennaro编，lippincott williams&wilkins，2000和《药学技术的百科全书》(encyclopedia of pharmaceutical technology)，swarbrick和j.c.boylan编,1988
‑
1999,marcel dekker,纽约(new york))配制药物组合物。
[0130]
在一些实施方案中，组合物可以是适合通过无菌注射给药的形式。在一个实例中，为了制备这种组合物，将组合物溶解或悬浮在胃肠外可接受的液体载剂中。可以使用的可接受的载剂和溶剂是水，通过添加适量的盐酸、氢氧化钠或合适的缓冲液调节至合适的ph值的水，1,3
‑
丁二醇，林格氏溶液，等渗氯化钠溶液以及葡萄糖溶液。水性制剂还可以包含一种或多种防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯，乙酯或正丙酯)。对于胃肠外制剂，载体通常将包含无菌水，但是也可以包括其他成分，例如，有助于溶解或用于保存的成分。也可以制备可注射溶液，在这种情况下可以使用适当的稳定剂。
[0131]
适用于胃肠外给药的制剂通常包括化合物的无菌水性制剂，其可以与受体的血液等渗(例如，生理盐水溶液)。这样的制剂可以包括悬浮剂和增稠剂以及脂质体或其他微粒系统，其设计成将化合物靶向血液成分或一个或多个器官。所述制剂可以单位剂量或多剂量形式存在。
[0132]
胃肠外给药可包括全身递送或局部递送的任何合适形式。给药可以例如是静脉内，动脉内，鞘内，肌内，皮下，肌内，腹腔内(例如腹膜内)等，并且可以通过输液泵(外部或可植入)或任何其他适合所需给药模式的方式进行。
[0133]
在一些实施方案中，组合物可以为适合口服给药的形式。在口服剂型的组合物中，可以使用任何通常的药物介质。因此，对于液体口服制剂，例如混悬剂、酏剂和溶液，合适的载体和添加剂包括水，二醇，油，醇，调味剂，防腐剂，着色剂等。对于固体口服制剂，例如散剂、胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉，糖，稀释剂，制粒剂，润滑剂，粘合剂，崩解剂等。如果需要，可以通过标准技术将片剂包糖衣或肠溶衣。
[0134]
适用于口服给药的组合物可以离散单位存在，例如胶囊，扁囊剂，片剂或锭剂，每个均包含预定量的粉末或颗粒状活性成分。任选地，可以使用在水性液体或非水性液体中的悬浮液，例如糖浆剂、酏剂、乳剂或水。口服制剂包括含有与药学上可接受的赋形剂混合的活性成分的片剂。这样的制剂是技术人员已知的。赋形剂可以是例如惰性稀释剂或填充剂(例如，蔗糖，山梨糖醇，糖，甘露醇，微晶纤维素，淀粉，包括马铃薯淀粉，碳酸钙，氯化钠，乳糖，磷酸钙，硫酸钙或磷酸钠)；制粒剂和崩解剂(例如，纤维素衍生物，包括微晶纤维素，淀粉，包括马铃薯淀粉，交联羧甲基纤维素钠，海藻酸盐或海藻酸)；粘合剂(例如蔗糖，葡萄糖，山梨糖醇，阿拉伯胶，海藻酸，海藻酸钠，明胶，淀粉，预胶化淀粉，微晶纤维素，硅酸铝镁，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，乙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮或聚乙
二醇)；以及润滑剂，助流剂和抗粘剂(例如硬脂酸镁，硬脂酸锌，硬脂酸，二氧化硅，氢化植物油或滑石粉)。其他药学上可接受的赋形剂可以是着色剂，矫味剂，增塑剂，湿润剂，缓冲剂等。
[0135]
可以通过将化合物添加到糖(例如蔗糖)的浓缩水溶液中来制成糖浆剂，还可以向其中添加任何辅助成分。这样的辅助成分可以包括调味剂，合适的防腐剂，阻止糖结晶的试剂和增加任何其他成分的溶解度的试剂，例如多羟基醇，例如甘油或山梨糖醇。
[0136]
在一些实施方案中，组合物可以是鼻或其他粘膜喷雾制剂的形式(例如可吸入形式)。这些制剂可以包括具有防腐剂和等渗剂的活性化合物的纯化水溶液。可以将此类制剂调节至与鼻或其他粘膜相容的ph和等渗状态。或者，它们可以是悬浮在气体载体中的细分固体粉末形式。这样的制剂可以通过任何合适的方式或方法，例如通过喷雾器、雾化器、定量吸入器等来递送。
[0137]
在一些实施方案中，组合物可以是适合于直肠给药的形式。这些制剂可以与合适的载体例如可可脂、氢化脂肪或氢化脂肪羧酸以栓剂形式存在。
[0138]
在一些实施方案中，组合物可以是适合于透皮给药的形式。这些制剂可以例如通过将活性化合物掺入触变的或凝胶状的载体例如纤维素介质，例如甲基纤维素或羟乙基纤维素中进行制备，然后将所得的制剂包装在适于固定在皮肤中与穿戴者皮肤发生皮肤接触的经皮装置中。
[0139]
除上述成分外，本发明的组合物还可包含一种或多种辅助成分，选自密封剂，稀释剂，缓冲剂，调味剂，粘合剂，崩解剂，表面活性剂，增稠剂，润滑剂，防腐剂(包括抗氧化剂)等等。
[0140]
在一些实施方案中，可以配制组合物以用于立即释放，持续释放，延迟发作释放或本领域技术人员已知的任何其他释放曲线。
[0141]
在一些实施方案中，可以将药物组合物配制成基本上在给药后立即或在给药后的任何预定时间或时间段释放活性化合物。后者类型的组合物通常称为控释制剂，其包括：(i)在延长的时间段内在体内产生基本恒定浓度的药物的制剂；(ii)在预定的滞后时间后，在延长的时间段内在体内产生基本恒定浓度的药物的制剂；(iii)通过在体内维持相对恒定的有效水平而在预定时间段内维持作用的制剂，同时将与活性物质的血浆水平的波动(锯齿动力学模式)相关的不良副作用最小化；(iv)通过例如在中枢神经系统或脑脊髓液附近或之内的受控释放组合物的空间定位来发挥局部作用的制剂；(v)允许方便给药的制剂，例如每隔一两周一次给药；(vi)针对病理部位的制剂。对于某些应用，控释制剂消除了频繁给药以维持医学上有利水平的活性的需要。
[0142]
可以采用多种策略中的任何一种以获得受控释放，其中释放速率大于所讨论化合物的代谢速率。在一个示例中，受控释放是通过各种配制参数和成分，包括例如各种类型的受控释放组合物和包衣的适当选择而获得。因此，将化合物与适当的赋形剂一起配制成药物组合物，所述药物组合物在给药后以受控方式释放化合物。实例包括单个或多个单位的片剂或胶囊剂组合物，油溶液，悬浮液，乳剂，微胶囊，微球，分子复合物，纳米颗粒，贴剂和脂质体。
[0143]
在一些实施方案中，组合物可以包含“载体化”形式，例如通过将化合物封装在脂质体或其他封装介质中，或通过将化合物固定(例如通过共价键合，螯合或缔合配位)在合
适的生物分子上，例如选自蛋白质，脂蛋白，糖蛋白和多糖的那些。
[0144]
在一些实施方案中，可以将组合物掺入微球，微胶囊，纳米颗粒，脂质体等中以实现受控释放。此外，该组合物可以包括助悬剂，增溶剂，稳定剂，ph调节剂，张力调节剂和/或分散剂。或者，可以将化合物掺入生物相容性载体、植入物或输注装置中。
[0145]
用于制备微球和/或微胶囊的材料是例如可生物降解/可生物蚀解的聚合物，例如聚半乳糖，聚(氰基丙烯酸异丁酯)，聚(2
‑
羟乙基
‑
l
‑
谷氨酰胺)和聚(乳酸)。当配制控释胃肠外制剂时可以使用的生物相容性载体是碳水化合物(例如，右旋糖酐)，蛋白质(例如，白蛋白)，脂蛋白或抗体。用于植入物的材料可以是不可生物降解的(例如，聚二甲基硅氧烷)或可生物降解的(例如，聚(己内酯)，聚(乳酸)，聚(乙醇酸)或聚(原酸酯)或其组合)。
[0146]
在所有实施方案中，化合物或其他活性化合物可以作为药学上可接受的盐或其他衍生物存在。衍生物包括化合物的所有单个对映异构体，非对映异构体，外消旋体和其他异构体。衍生物还包括化合物的所有多晶型物和溶剂化物，例如水合物和与有机溶剂形成的那些。这样的异构体，多晶型物和溶剂化物可以通过本领域已知的方法来制备，例如通过区域特异性和/或对映选择性合成和拆分。
[0147]
制备盐的能力取决于化合物的酸度或碱度。化合物的合适的盐包括但不限于：酸加成盐，例如用盐酸，氢溴酸，氢碘酸，高氯酸，硫酸，硝酸，磷酸，乙酸，丙酸，乙醇酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，碳酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，羟基乙磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，环己烷磺酸，水杨酸，对氨基水杨酸，2
‑
苯氧基苯甲酸和2
‑
乙酰氧基苯甲酸制成的盐；用糖精制成的盐；碱金属盐，例如钠盐和钾盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；以及与有机或无机配体形成的盐，例如季铵盐。
[0148]
其他合适的盐包括但不限于：乙酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，碳酸氢盐，硫酸氢盐，酒石酸氢盐，硼酸盐，溴化物，乙二胺四乙酸钙，樟脑酸盐，碳酸盐，氯化物，克拉维酸盐，柠檬酸盐，二盐酸盐，乙二胺四乙酸盐，乙二磺酸盐，丙酸酯月桂硫酸盐(estolate)，乙磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，葡萄糖酸盐，谷氨酸盐，乙醇酰对氨基苯基砷酸盐(glycollylarsanilate)，己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)，哈胺(hydrabamine)，氢溴酸盐，盐酸盐，羟基萘甲酸盐，碘化物，异硫代硫酸盐，乳酸盐，乳糖酸盐，月桂酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，甲基溴化物，甲基硝酸盐，甲基硫酸盐，粘酸盐，萘磺酸盐，硝酸盐，n
‑
甲基葡糖胺铵盐，油酸盐，双羟萘酸盐(恩波酸盐)，棕榈酸盐，泛酸盐，磷酸盐/二磷酸盐，聚半乳糖醛酸盐，水杨酸盐，硬脂酸盐，硫酸盐，次乙酸盐，琥珀酸盐，单宁酸盐，酒石酸盐，8
‑
氯茶碱盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙碘化物和戊酸盐。
[0149]
药学上可接受的酸加成盐也可以各种溶剂化物的形式存在，例如与水，甲醇，乙醇，二甲基甲酰胺等。也可以制备这种溶剂化物的混合物。这种溶剂化物的来源可以来自结晶溶剂，制备或结晶溶剂中固有的或意外掺入的溶剂。
[0150]
组合物中也可存在润湿剂，乳化剂和润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂，脱模剂，包衣剂，甜味剂，调味剂和增香剂，防腐剂和抗氧化剂。
[0151]
药学上可接受的抗氧化剂的例子包括：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸，盐酸半胱氨酸，硫酸氢钠，偏亚硫酸氢钠，亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，例如棕榈酸抗坏血酸酯，丁基羟基茴香醚(bha)，丁基羟基甲苯(bht)，卵磷脂，没食子酸丙酯，α
‑
生育酚等；以及(3)金属螯合剂，例如柠檬酸，乙二胺四乙酸(edta)，山梨糖醇，酒石酸，磷酸等。
[0152]
在一些实施方案中，赋形剂是一种暂时破坏bbb的赋形剂(例如，甘露醇)。此类赋形剂可以是本文公开的用于口服，经鼻，粉末，可注射，iv，ip，im或其他给药途径的任何制剂的一部分。加入适量的赋形剂以控制脑摄取递送。除非上下文另外明确指出，否则所有实施方案的组合物可包含各种药学上可接受的盐或上述其他衍生物。
[0153]
这种组合物的制剂和制备是药物制剂领域技术人员众所周知的。制剂可参见《雷明顿：药学科学与实践》。
[0154]
可改变药物组合物中活性成分的实际剂量水平，从而获得就具体患者、组合物与给药方式有效实现所需治疗应答且对患者无毒性的活性成分量。
[0155]
所选剂量水平将取决于多种因素，包括所使用的特定化合物或化合物的组合或其酯、盐或酰胺的活性，给药途径，给药时间，所用特定化合物的排出速率，治疗时长，与所用特定化合物联用的其它药物，化合物和/或物质，所治疗患者的年龄，性别，体重，情况，一般健康状况和既往病史等医学领域众所周知的因素。
[0156]
具有本领域普通技能的医师或兽医可容易地确定并开出所需药物组合物的治疗有效量。例如，医师或兽医可以低于获得所需治疗效果所需水平的剂量开始药物组合物或化合物的剂量，并逐渐增加剂量直至获得所需效果。“治疗有效量”是指足以引起所需治疗效果的化合物的浓度。通常应理解，化合物的有效量将根据对象的体重，性别，年龄和病史而变化。影响有效量的其他因素可包括但不限于：患者病情的严重程度，所治疗的疾病，化合物的稳定性，以及如果需要的话，与本发明的化合物联用的另一种类型的治疗剂。通过多次给予该药剂可以递送更大的总剂量。确定功效和剂量的方法是本领域技术人员已知的(isselbacher等人(1996)《哈里森的内科医学原理》(harrison’s principles of internal medicine)第13版，1814
‑
1882，通过引用并入本文)。
[0157]
通常，用于本发明的组合物和方法中的活性化合物的合适的日剂量将是有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。这样的有效剂量通常将取决于上述因素。
[0158]
剂量可以是单剂量或累积剂量(连续剂量)，并且可以由本领域技术人员容易地确定。例如，治疗可以包括一次性给予有效剂量的本文公开的药物组合物。或者，治疗可包括在一定时间段内多次给予有效剂量的药物组合物，例如每天一次，每天两次，每天三次，每隔几天一次，或每周一次。给药时间因人而异，取决于个体症状的严重程度等因素。例如，本文公开的有效剂量的药物组合物可以每天一次给予个体持续不确定时间段，或者直到个体不再需要治疗为止。本领域普通技术人员将认识到，可以在整个治疗过程中监测个体的状况，并且可以相应地调节本文公开的药物组合物的有效给药量。
[0159]
如果需要的话，活性化合物的有效日剂量可以一，二，三，四，五，六或更多个亚剂量在一天中的适当间隔分开给药，任选地以单位剂型的形式。在本发明的某些实施方案中，活性化合物可以每天给药两次或三次。在优选的实施方案中，活性化合物每天给药一次。
[0160]
在某些实施方案中，治疗化合物的给药持续时间为1天，2天，3天，4天，5天，6天，7天，8天，9天，10天，11天，12天，13天，14天，3周，4周，5周，6周，7周，8周，9周，10周，11周，12周，4个月，5个月，6个月，7个月，8个月，9个月，10个月，11个月，12个月或更长时间。在某些实施方案中，治疗方案可包括期间停止给药1天，2天，3天，4天，5天，6天，7天，8天，9天，10天，11天，12天，13天，14天，3周，4周，5周，6周，7周，8周，9周，10周，11周，12周，4个月，5个月，6个月，7个月，8个月，9个月，10个月，11个月，12个月或更长时间的时间段。
[0161]
接受这种治疗的患者是任何有需要的动物，包括灵长类动物，特别是人类，以及其他哺乳动物，例如马，牛，猪和羊；以及一般的家禽和宠物。
[0162]
方法
[0163]
神经疾病
[0164]
在某些方面，本发明提供了通过给予本文公开的化合物或组合物来治疗或预防神经疾病的方法。可以通过该方法治疗的神经和精神疾病的示例性形式包括但不限于：精神分裂症，抑郁症，焦虑症，注意力缺陷或活动过度障碍，人格障碍，精神分裂型人格障碍，回避型人格障碍，社交恐惧症，表演型人格障碍，躯体化障碍，药物成瘾，肥胖症，阿尔茨海默病，神经纤维瘤病，亨廷顿病，肌萎缩性侧索硬化症，多发性硬化症，中风，朊病毒，帕金森病，肌张力障碍和痴呆。
[0165]
当向生物体给予化合物时，可以通过任何合适的方式来给予化合物。给药途径的实例包括：口服给药，直肠给药，局部给药，吸入(鼻)或注射。注射给药包括：静脉内(iv)，肌内(im)和皮下(sc)给药。本文所述的药物组合物可以通过任何有效途径以任何形式给予，包括但不限于：口服，胃肠外，肠内，静脉内，腹膜内，局部，透皮(例如，使用任何标准贴剂)，皮内，眼科，鼻(内)，局部，非口服，例如气雾剂，吸入剂，皮下，肌内，含服，舌下，经(直肠)，阴道，动脉内，鞘内，经粘膜(例如舌下，舌，(经)颊，(经)尿道，阴道(例如经阴道和阴道周围)，膀胱内，肺内，十二指肠内，胃内和支气管内。
[0166]
在一个实施方案中，本发明提供了一种方法，其中所述对象是人，大鼠，小鼠，猫，狗，马，绵羊，牛，猴，禽或两栖动物。在另一个实施方案中，细胞是体内或体外的。可以给予本发明化合物的典型的对象是哺乳动物，特别是灵长类动物，尤其是人。对于兽医应用，各种各样的对象都是合适的，例如牲畜，例如牛，绵羊，山羊，奶牛，猪等；家禽，例如鸡，鸭，鹅，火鸡等；以及驯养的动物，尤其是宠物，例如狗和猫。对于诊断或研究应用，各种各样的哺乳动物都将是合适的对象，包括啮齿动物(例如小鼠，大鼠，仓鼠)，兔子，灵长类动物，以及猪，例如近交猪等。另外，对于体外应用，例如体外诊断和研究应用，上述对象的体液和细胞样品将适用于例如哺乳动物，尤其是灵长类动物，例如人，血液，尿液，或组织样品，或用于兽医用途的动物的血液，尿液，或组织样本。
[0167]
癌症
[0168]
在某些方面，本发明提供了通过给予本文公开的化合物或组合物来治疗或预防癌症(例如脑癌)的方法。与癌症有关的实际症状是众所周知的，并且可以由本领域普通技术人员通过考虑一种或多种因素来确定，这些因素包括但不限于癌症的位置，癌症的原因，癌症的严重程度，和/或受癌症影响的组织或器官。本领域技术人员将知道与特定类型的癌症相关的适当症状或指标，并且将知道如何确定个体是否为本文所公开的治疗的候选者。癌症的示例性形式包括但不限于：胶质母细胞瘤，星形细胞瘤，神经胶质瘤，原发性中枢神经系统淋巴瘤和纤维状星形细胞瘤。
[0169]
放射成像
[0170]
本领域技术人员，例如核医学专家，可以根据本发明的方法使用本发明的放射成像剂，以使哺乳动物的组织成像。本发明的成像剂可以使任何哺乳动物肿瘤成像。通过在哺乳动物的各种组织和器官中积聚的显像剂的空间分布差异产生图像。可以使用任何合适的手段来测量在哺乳动物，器官或组织中积聚的成像剂的空间分布，例如，pet或单光子发射
计算机断层摄影(spect)成像照相机设备等。
[0171]
pet成像借助于标记有正电子发射同位素的示踪化合物完成(goodman,m.m.《正电子发射断层扫描》(clinical positron emission tomography),mosby yearbook,1992,k.f.hubner等人，第14章)。这些示踪化合物可以用包含
18
f和
76
br的发射正电子的放射性核素标记。通常，pet标记是共价连接于分子其余部分的标记，其半衰期应至少为约5
‑
20分钟，优选为约60分钟或更长。pet标记的例子包括
18
f、
13
n、
76
br 77
br、
62
cu、
64
cu和
82
rb。
[0172]
对于spect成像，本发明化合物可以用发射γ射线的核素标记，例如
99m
tc、
111
in、
67
ga、
123
i、
131
i等。
[0173]
实施例
[0174]
以上是对本发明的一般性说明，参考以下实施例将更容易理解，所述实施例仅用于说明本发明的某些方面和实施方案，无意于限制本发明。
[0175]
实施例1
–
氟化肌醇
[0176]
摄取或由葡萄糖内源性制造的myo
‑
肌醇(myo
‑
inositol)或其六磷酸衍生物被cdp
‑
二酰基甘油代谢，形成磷脂酰肌醇，它是细胞膜的一种成分。磷脂酰肌醇被磷脂酶c裂解形成二酰基甘油(dag)，并在随后的酶活性后形成各种单磷酸，二磷酸，三磷酸和四磷酸肌醇。产生的这些肌醇衍生物中的两个是控制细胞过程(例如细胞生长，转化和神经元信号传导)的第二信使分子。肌醇
‑
1,4,5
‑
三磷酸调节细胞内钙水平，肌醇
‑
3,4,5
‑
三磷酸参与信号转导。
[0177][0178]
过去，在谷物中大量发现的六磷酸肌醇(ip6)被提议作为一种有前途的抗癌剂，因为它对血液癌症，结肠癌，肝癌，肺癌，乳腺癌和前列腺癌等多种癌症都有作用。ip6在体内和体外均降低了细胞增殖的速率，并且具有减少dna合成的能力。体外研究表明，恶性细胞在细胞内迅速积累ip6。此外，发生了细胞增殖速率降低，恶性细胞恢复为非癌状态。在ht
‑
29人结肠癌细胞，hepg2细胞，纤维肉瘤细胞，mcf7细胞和卵巢癌细胞中已观察到此现象。在一个实例中，与致癌物对照组相比，在致癌物处理之前喂食肌醇六磷酸钠的大鼠减少了35％的大肠癌。已经提出ip6通过干扰矿物质吸收来发挥细胞控制作用。
[0179]
专注于l1210鼠白血病细胞对氚化肌醇的摄取和代谢的体外研究显示，快速摄取率与细胞外浓度成正比。示踪剂的掺入以线性方式持续4小时。已知在c6胶质瘤细胞中发生[2
‑3h]
‑
myo
‑
肌醇的类似积累。
[0180]
如本文所述，将氟
‑
18标记的2
‑
脱氧
‑2‑
氟
‑
myo
‑
肌醇和4
‑
脱氧
‑4‑
氟
‑
myo
‑
肌醇作为pet的潜在探针进行区域选择性制备。简言之，将myo
‑
肌醇(0.06mol)，原甲酸三乙酯(0.09mol)，对甲苯磺酸一水合物(1.0g)和干燥的二甲基甲酰胺(100ml)在100℃加热3小时。冷却后，加入三乙胺(4ml)，真空除去挥发物，并进行色谱分离(硅胶，20％甲醇/二氯甲
烷)，以70％的收率得到1,3,5
‑
原甲酸酯。用1当量吡啶中的甲磺酰氯处理myo
‑
肌醇1,3,5
‑
原甲酸酯，使得2
‑
羟基磺酰化。将2
‑
o
‑
甲磺酰基
‑
myo
‑
肌醇1,3,5
‑
原甲酸酯二苯甲酰化，然后使用甲磺酸的甲醇溶液除去原甲酸酯部分。然后将产物苯甲酰化，得到1,3,4,5,6
‑
o
‑
五苯甲酰基
‑2‑
o
‑
甲磺酰基
‑
myo
‑
肌醇。由2,6
‑
o
‑
二苯甲酰基
‑
myo
‑
肌醇1,3,5
‑
原甲酸酯和在吡啶中的甲磺酰氯制备4
‑
o
‑
甲磺酰基异构体(11)。除去原甲酸酯部分，并将粗物质苯甲酰化，得到1,2,3,5,6
‑
o
‑
五苯甲酰基
‑4‑
o
‑
甲磺酰基
‑
myo
‑
肌醇。甲磺酸酯的放射性氟化是在装有在乙腈中的无水k
18
f/kryptofix的密封小瓶中于150℃进行10分钟。使反应混合物通过硅胶sep
‑
pak，用二氯甲烷(3ml)洗脱，并除去溶剂。将粗物质用1ml 2m氨在甲醇中的溶液在100℃下处理15分钟，除去溶剂，然后使用盐水在氧化铝和c18 sep
‑
paks(串联)上纯化产物。
[0181]
方案i
–
氟化肌醇合成
[0182]
[0183][0184]
方案i中的反应试剂和反应条件：a)原甲酸三乙酯(0.09mol)，对甲苯磺酸一水合物，dmf，100℃，3小时；b)1当量甲磺酰氯，吡啶，0℃2小时，25℃，16小时；c)苯甲酰氯2当量，吡啶，25℃，16小时；d)对甲苯磺酸一水合物，甲醇，40℃，2小时；e)苯甲酰氯3.3当量，吡啶，25℃；f)用乙腈干燥的k
18
f/k222复合物，2
‑
o
‑
甲磺酰基
‑
myo
‑
肌醇异构体或4
‑
o
‑
甲磺酰基
‑
myo
‑
肌醇异构体，120℃，10分钟；g)甲醇中的2m氨溶液，100℃，15分钟。
[0185]
放射氟化产率为2
‑
[
18
f]
‑
氟肌醇10％，4
‑
[
18
f]
‑
氟肌醇30
‑
40％。
[0186]
在患有小前列腺肿瘤(pc3)(<100mg)的小鼠中测试了4
‑
[
18
f]
‑
氟肌醇的肿瘤定位能力。4
‑
[
18
f]
‑
氟肌醇在正常大鼠中的生物分布显示出在肾脏和膀胱中的高而快速的积聚，而没有任何其他特定的组织积聚，并且脱氟作用很小(图1)。使用4
‑
[
18
f]
‑
氟肌醇，对植入大腿的小鼠进行隐形前列腺肿瘤表达(<100mg)的mircopet成像显示，在肿瘤区域中正积聚(图2和3)。
[0187]
因此，氟18标记的肌醇可用于使用pet成像的早期癌症检测中。
[0188]
实施例2
–
鲨肌醇(scyllo
‑
inositol)和乙酰化鲨肌醇的比较
[0189]
已经证明，鲨肌醇与淀粉样蛋白β低聚物直接相互作用，从而抑制脑中aβ42纤维形成。力学数据表明，鲨肌醇结合并中和这些低聚物形成可溶性复合物，同时减少了较大的低聚物的数量。目前，正在研究鲨肌醇作为阿尔茨海默病的治疗。最近，也报道了类似的1
‑
脱氧
‑1‑
氟
‑
鲨肌醇，其显著抑制了aβ42纤维的形成。因此，这种
18
f
‑
标记的鲨肌醇衍生物可作为探针有利于研究淀粉样蛋白斑块的早期形成。本文公开的是1
‑
脱氧
‑1‑
[
18
f]
‑
氟
‑
2,3,4,5,6
‑
五
‑
o
‑
乙酰基
‑
鲨肌醇(1)和1
‑
脱氧
‑1‑
[
18
f]
‑
氟
‑
鲨肌醇(2)及其生物分布。
[0190]
合成1和2
[0191]
1,2
‑
o
‑
环亚己基myo
‑
肌醇3。myo
‑
肌醇(5g，28mmol)环己酮(50ml)，对甲苯磺酸(36mg)，dmf(5ml)和苯(25ml)在迪安
‑
斯塔克(dean
‑
stark)装置中回流16小时。将澄清溶液冷却至40℃，并加入苯(25ml)，石油醚(25ml)和乙醇(12ml)。向该溶液中加入对甲苯磺酸(0.3g)，并将混合物在4℃下搅拌2小时。加入三乙胺(0.3ml)，并将混合物在
‑
20℃下静置16小时。过滤悬浮液，并将滤液在80℃的乙醇(100ml)和三乙胺(0.5ml)中加热1小时。冷却后，过滤收集顺式1,2
‑
o
‑
环亚己基myo
‑
肌醇3；5.1克(70％)；熔点176
‑
177℃。
[0192]
1,4,5,6
‑
四
‑
o
‑
苄基
‑
2,3
‑
o
‑
环亚己基4。化合物3(14.4g，55.2mmol)用在dmf(150ml)中的苄基氯(139.8g，1.11mol)和氢化钠(20.9g，828mmol)处理，并将混合物在100℃加热16小时。该溶液倒在冰水上，并用乙醚提取。合并的提取物用水(50ml)，盐水(50ml)洗涤并干燥。真空蒸发溶剂，将残余物用甲苯:丁酮(20:1)的混合物在硅胶上进行色谱分离，得到4；19.5g(57％)；熔点83
‑
85℃。
[0193]
3,4,5,6
‑
四
‑
o
‑
苄基
‑
myo
‑
肌醇5。将化合物4(19.5g，31.4mmol)与冰醋酸(150ml)和水(35ml)在100℃加热4小时。真空蒸发该溶液，残余物在硅胶上色谱分离，得到5，10.8g(64％)；熔点124
‑
126℃。
[0194]
方案ii
[0195][0196]
2,3,4,5,6
‑
五
‑
o
‑
苄基
‑
myo
‑
肌醇6。将5(10.8g，20mmol)在苯(50ml)中的溶液用苄基氯(111g，880mmol)和koh(3g，95％，120mmol)处理。将混合物在100℃下搅拌2小时。将反应混合物倒在冰水(70ml)上，并用醚(200ml)萃取。分离有机层，并依次用盐水(50ml)洗涤。真空蒸发该溶液，残余物在硅胶上用etoac/己烷色谱分离，得到6；7.1克(56％)；熔点124
‑
125℃[lit.(5)，125
‑
127℃]。
[0197]
1,3,4,5,6
‑
五
‑
o
‑
苄基
‑2‑
o
‑
甲磺酰基myo
‑
肌醇7。将化合物6(1g，2.6mmol)在无水吡啶(5ml)和二氯甲烷(20ml)中的溶液在0℃下用dmap(2mg)和甲磺酰氯(0.6g，5.2mmol)处理15分钟，然后在25℃下搅拌16小时。真空蒸发溶液，残余物在硅胶上色谱分离，得到7；1h nmr(300mhz,cdcl3)：3.0(3h,s,ch3),3.48(1h,t,5
‑
h),3.5(2h,dd,1
‑
h,3
‑
h),3.88(2h,t,4
‑
h,6
‑
h),4.6
‑
4.9(10h,m,ch2),5.35(1h,t,2
‑
h),7.33(25h,m,芳香性)。
[0198]1‑
脱氧
‑1‑
[
18
f]
‑
氟
‑
2,3,4,5,6
‑
五
‑
o
‑
乙酰基
‑
鲨肌醇1。将在1ml富含o
‑
18的水中包含氟
‑
18(100mci)，kryptofix(8mg)和碳酸钾(2mg)的wheaton 5ml反应瓶加热至120℃，并借助于氮气流将水蒸发。通过添加1ml乙腈将k
18
f/kryptofix复合物连续干燥3次，然后使用氮气流蒸发溶剂。将2mg甲磺酸酯7在0.1ml乙腈中的溶液添加到密封的小瓶中，并在140℃进行10分钟的氟化。一旦冷却至室温，就使反应混合物通过使用二氯甲烷(3ml)的硅胶seppak，并使用氮气流除去溶剂。25℃，将33重量％hbr的乙酸溶液(0.2ml)加入瓶中。15分钟后，通过氮气流除去溶剂。粗产物在硅胶seppak上纯化，使用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。除去溶剂，将1溶解在10％乙醇/盐水中并过滤(millexgv 0.22mm)。
[0199]
脱氧
‑1‑
[
18
f]
‑
氟
‑
鲨肌醇2。化合物7溶解在0.5ml的10％k2co3的甲醇水溶液中，混合物在80℃加热20分钟。减少溶剂，1
‑
脱氧
‑1‑
[
18
f]
‑
氟
‑
鲨肌醇在c18 sep
‑
pak上纯化，用盐水洗脱并过滤(millexgv 0.22mm)。
[0200]
方案iii
[0201][0202]
脱氧
‑1‑
氟
‑
2,3,4,5,6
‑
五
‑
o
‑
乙酰基
‑
鲨肌醇1’。将6(0.4g，0.064mmol)的无水thf(20ml)和三乙胺(1ml)的溶液冷却至0℃，然后在n2下添加dast(140μl，1.1mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16小时。将混合物加入冷的饱和nahco3中，并用盐水洗涤。用二氯甲烷/己烷(97:3)在硅胶上色谱分离，得到9(140mg，35％)。25℃，将33重量％hbr的乙酸溶液(1ml)添加到装有9(100mg)的瓶中，并将混合物搅拌4小时。真空除去溶剂，用乙酸乙酯/己烷(5:95)在硅胶上色谱分离，得到1’(42mg,70％)；熔点242
‑
244℃；1h nmr(300mhz,cdcl3):1.99(3h,s,ch3),2.00(3h,s,ch3),2.01(3h,ch3),2.08(3h,s,ch3),2.09(3h,s,ch3),4.55(1h)。
[0203]
放射性氟化产率对于
18
f
‑
鲨肌醇1和2分别为20％和10％。
[0204]
在5、30和60分钟时，乙酰化衍生物1的脑摄取(％dpg)为0.8％，0.9％和0.26％(见图4)。衍生物2的脑摄取为0.18％，0.30％和0.36％，其中大部分活性在肾脏中积聚(见图5)。
[0205]
肌醇通过低容量、可饱和的系统转运穿过血脑屏障。在此，结果表明，五乙酰化衍生物1在30分钟时的脑摄取比五羟基衍生物2高三倍。五乙酰化化合物的摄入量较高可能部分是由于亲脂性增加[由logp预测]。化合物1在60分钟时在正常大鼠中也显示出明显的脑清除。
[0206]
clogp:鲨肌醇(
‑
2.59)；异构体1(1.37)；异构体2(
‑
1.48)。
[0207]
乙酰化的[
18
f]
‑
氟
‑
鲨肌醇1在30分钟内的大脑积聚是[
18
f]氟
‑
鲨肌醇2的三倍。化合物1在60分钟时在正常大鼠中也显示出明显的脑清除。这些结果表明，有必要进行研究乙酰化化合物与可溶性低聚物和阿尔茨海默脑组织的结合的研究。用于皮肤摄取的乙酰化化合物的制剂可对神经变性中药物治疗的依从性具有有益的作用。
[0208]
表4列出了影响化合物透过血脑渗透能力的参数。
[0209]
表4：增加bbb渗透潜力的建议理化性质范围。
[0210][0211]
实施例3
–
促进bbb渗透性的1
‑
脱氧
‑1‑
[
18
f]
‑
氟
‑
d
‑
甘露醇评估
[0212]
肽和蛋白质的高分子量以及它们的logp和psa值使这些分子不适合bbb渗透。但是，在某些脑部疾病或癌症的情况下，会发生bbb破坏，从而导致渗漏和bbb扩散。其他潜在的转运机制是通过促进扩散和/或主动转运。
[0213]
大分子转运的另一种机制是用甘露醇等试剂破坏bbb。
[0214]
在本公开中，通过将位置1上的oh替换为
18
f来对甘露醇进行放射性氟化。大鼠脑部成像显示，冷甘露醇输注后，脑中放射性标记试剂的浓度增加了一倍，表明添加的未标记甘露醇输注的摄取增加。
[0215]
甘露醇输注和化疗前治疗后对象的脑部成像可改善化疗治疗的预后。
[0216]
本文公开了在大鼠脑中1
‑
脱氧
‑1‑
[
18
f]
‑
氟
‑
d
‑
甘露醇作为潜在的示踪剂，用于评估在化疗给药之前的bbb渗透性。另外，公开了在颅内化疗给药期间1
‑
脱氧
‑1‑
[
18
f]
‑
氟
‑
d
‑
甘露醇在监测脑渗透性变化中的应用。此时，在正常大鼠和甘露醇预处理的大鼠中进行成像。
[0217]
方案iv
‑1‑
脱氧
‑1‑
[
18
f]
‑
氟
‑
d
‑
甘露醇合成
[0218][0219]1‑
脱氧
‑1‑
[
18
f]
‑
氟
‑
d
‑
甘露醇。将在1.4ml富含o
‑
18的水中包含氟
‑
18(100mci)，kryptofix(8mg)和碳酸钾(2mg)的wheaton 5ml反应瓶加热至120℃，并借助于氮气流将水蒸发。通过添加1ml乙腈将k
18
f/kryptofix复合物连续干燥3次，然后使用氮气流蒸发溶剂。将2mg甲苯磺酸酯在0.5ml乙腈中的溶液添加到密封的小瓶中，并在120℃进行10分钟的氟化。一旦冷却至室温，就使反应混合物通过使用10％甲醇的二氯甲烷中溶液(3ml)的硅胶seppak，并使用氮气流除去溶剂。25℃，将33重量％hbr的乙酸溶液(0.2ml)加入瓶中。15分钟后，用氮气流除去溶剂，将五乙酸酯粗品在130℃下用1ml的0.1m hcl水解15分钟。1
‑
[
18
f]
‑
氟
‑
d
‑
甘露醇使用以下一系列色谱柱进行纯化：ag11x8离子延迟树脂(3g biorad)，氧化铝sep
‑
pak(waters)和c18
‑
pak(waters)，用水作为洗脱剂。合成和纯化所需的时间为1.5小时，放射化学产率为20
‑
30％(合成结束，eos)。基于放射tlc(乙腈/水5:95)，放射化学纯度>98％。
[0220]
使用1
‑
脱氧
‑1‑
[
18
f]
‑
氟
‑
d
‑
甘露醇的成像研究。
[0221]
使用带有neuroct ct扫描仪的siemens focus 220扫描仪在大鼠中进行pet成像。通过尾静脉注射[
18
f]
‑
氟甘露醇(1.2mci)，并以列表模式成像1小时。
[0222]
在另一个实验中，在示踪剂注射前30分钟将25％d
‑
甘露醇的溶液静脉内注入。
[0223]
示踪剂在1.2小时内生产，产率为10
‑
20％(eos)，放射化学纯度>98％。pet成像显示在头60秒内与非常快速流相关的脑积聚和清除。脑积聚在47秒时增加到0.1％注射剂量(％id)，在5分钟时减少到0.04％id。令人惊讶的是，脑活动在1小时内增加并翻了一番，达到了0.08％id(1小时标准摄取值(suv)为0.3)。图像清楚地表明该药物的脑摄取较高。脑摄取增加与血浆和其他组织中的[
18
f]
‑
氟甘露醇释放有关。
[0224]
实施例4
–6‑
[
18
f]
‑
氟多巴胺的合成和成像研究
[0225]
根据zischler,n.kolks,d.modemann,b.neumaier,b.d.zlatopolskiy，醇增强的铜介导的放射性氟化(alcohol
‑
enhanced cu
‑
mediated radiofluorination)，chemistry.a european journal,23(14):3251
‑
3256(2017)的方法进行改进，合成6
‑
[
18
f]
‑
氟多巴胺及其衍生物。
[0226][0227]6‑
[
18
f]
‑
氟多巴胺：将水中的k
18
f(400mci)装载到qma
‑
carb(waters)滤柱上，并使用丙酮(6ml)和氮气流将其干燥10分钟。用et4nhco3(5mg)的正丁醇(400μl)溶液从滤柱中洗脱
18
f
‑
到5ml反应瓶中。加入n,o,o
‑
三
‑
boc
‑6‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧环戊硼烷
‑2‑
基)多巴胺(60μmol)和cu(otf)2(py)4(36mg,53μmol)的dma(800μl)溶液。
[0228]
将反应混合物在空气下于110℃加热10分钟。然后，将反应混合物用水(80ml)淬灭，并通过用乙醇(30ml)预调节的c18滤柱(500mg)。用水(30ml)洗涤滤柱。用乙腈(2ml)洗脱保护的产物，并将所得溶液在80℃浓缩至干。然后将12m hcl(300μl)添加到残余物中，并将反应混合物在130℃下搅拌10分钟。加入乙腈(2ml)，并将所得溶液在80℃浓缩至干。将粗制的放射性标记产物溶于0.02m nah2po4(500μl，ph 2.5)中的4％etoh中，并通过hplc纯化，在准备用于注射的溶液中提供所需的示踪剂。hplc纯化条件：phenomenex luna c
‑
18 250x10 mm；洗脱液：0.02m nah2po4，ph 3.6；流速：7ml/分钟；t
r
＝22分钟，6
‑
[
18
f]
‑
氟多巴胺；轰击结束(eob)时产率为20％。
[0229][0230]
[
18
f]
‑
n
‑
[2
‑
[3,4
‑
双(乙酰氧基)
‑6‑
氟苯基]乙基]乙酰胺(f
‑
18
‑
6fpba):将粗制的6
‑
[
18
f]
‑
氟多巴胺用2ml饱和碳酸氢钠溶液稀释，将乙酸酐(400μl)加入到搅拌的溶液中，然后加入固体碳酸氢钠(0.2g)。将混合物在25℃下搅拌15分钟。将放射标记的粗产物与乙腈(2ml)混合并通过hplc纯化(phenomenex luna c
‑
18，c
‑
18 250
×
10mm，洗脱液：40/60乙腈/水)；流速：5ml/分钟)。
[0231][0232]
[
18
f]
‑
2,2
‑
二甲基
‑4‑
[2
‑
[(2,2
‑
二甲基
‑1‑
氧代丙基)氨基]乙基]
‑
1,2
‑6‑
氟亚苯
基丙酸酯(f
‑
18
‑
6fpbpe)：将粗制的6
‑
[
18
f]
‑
氟多巴胺用2ml饱和碳酸氢钠溶液稀释，将三甲基乙酰氯(400μl)加入到搅拌的溶液中，然后加入固体碳酸钠(0.2g)。将混合物在25℃下搅拌15分钟。将该放射性标记的粗产物与乙腈(2ml)混合，并通过hplc纯化(phenomenex luna c
‑
18，c
‑
18 250
×
10mm，洗脱液：50/50乙腈/水)；流速：5ml/分钟)。
[0233]
使用6
‑
[
18
f]
‑
氟多巴胺和衍生物的成像研究
[0234]
将6
‑
[
18
f]
‑
氟多巴胺和6
‑
[
18
f]
‑
氟多巴胺类似物推注到麻醉状态(2％异氟烷)的大鼠(140
‑
160g)的尾静脉(200
‑
300μci)后，在60分钟内进行动态pet扫描(micropet/ct，trifoil照相机)。
[0235]
图10a
‑
10c显示了在给予f
‑
18
‑
6fpba(10a)；6
‑
[
18
f]氟多巴胺；和f
‑
18
‑
6fpbpe(10c)之后10分钟大鼠中大脑的micropet/ct图像。
[0236]
图11a
‑
11c显示了在给予f
‑
18
‑
6fpba(11a)；6
‑
[
18
f]氟多巴胺(11b)；和f
‑
18
‑
6fpbpe(11c)之后60分钟大鼠中大脑的micropet/ct图像。
[0237]
图12显示了f
‑
18
‑
6fpba，6
‑
[
18
f]氟多巴胺和f
‑
18
‑
6fpbpe的时间活性曲线。
[0238]
如本文所述，所有实施方案或子组合可以与所有其他实施方案或子组合结合使用，除非相互排斥。
[0239]
在本说明书中示出和讨论的实施方案仅旨在教导本领域技术人员发明人已知的制造和使用本发明的最佳方式。本说明书中的任何内容均不应视为限制本发明的范围。所提供的所有实施例都是代表性的而非限制性的。如本领域技术人员根据以上教导所理解的那样，可以在不脱离本发明的情况下修改或改变本发明的上述实施方案。因此，应当理解，在权利要求及其等价形式的范围内，可以以不同于具体描述的方式实践本发明。
[0240]
参考文献的引用
[0241]
本文提到的所有出版物和专利在此通过引用全文纳入本文，如同每个单独的出版物或专利被明确单独指明通过引用纳入。在抵触的情况下，以本申请(包括其中的任何定义在内)为准。
[0242]
等价形式
[0243]
尽管讨论了本发明的具体实施方式，但以上说明书仅为说明性而非限制性的。本领域的技术人员阅读了本说明书和下面权利要求后将清楚了解本发明的许多变化。本发明的全部范围应该通过参考所附权利要求书连同其等同物的全部范围，以及说明书连同此类变化来确定。