用于减少体内分析物指示物降解的调节药物释放的制作方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年8月20日提交的美国临时申请no.62/719,927的优先权，将其以其整体援引加入本文。
背景
发明领域
本发明一般性涉及当利用包含被(部分或完全)植入或插入到活体动物内的传感器的系统对活体动物的介质中的分析物进行测量时，分析物传感器部分的体内降解的连续减少。具体而言，本发明涉及利用一种或多种硼酸-药物缀合物来减少降解的传感器。
背景讨论
传感器可被(部分或完全)植入到活体动物(例如人体)体内并用于测量所述活体动物内的介质(例如组织间液(isf)、血液或腹腔内液体)中的分析物(例如葡萄糖、氧气、心脏标志物、低密度脂蛋白(ldl)、高密度脂蛋白(hdl)或甘油三酯)。所述传感器可包含光源(例如发光二极管(led)或其它发光元件)、指示物分子和光检测器(例如光电二极管、光电晶体管、光敏电阻器或其它光敏元件)。使用指示物分子来测量分析物的可植入传感器的实例在美国专利no.5,517,313和no.5,512,246中描述，将其以其整体援引加入本文。
传感器可包含分析物指示物，所述分析物指示物可呈被植入到移植物(即，层或基质)中的指示物分子的形式。例如，在可植入的基于荧光的葡萄糖传感器中，荧光指示物分子可以可逆地结合葡萄糖，并且当被激发光(例如波长为约378nm的光)照射时，发出光(例如400-500nm的光)，所述光的量取决于葡萄糖是否结合于所述指示物分子。
如果将传感器植入到活体动物的体内，则动物的免疫系统可能会开始攻击所述传感器。例如，如果将传感器植入到人体中，则白细胞可能将所述传感器作为外来物体进行攻击，并且在初始的免疫系统冲击中，嗜中性粒细胞可以是攻击所述传感器的原始白细胞。嗜中性粒细胞的防御机制包括释放被称为活性氧类的高腐蚀性物质。所述活性氧类包括例如过氧化氢。如本文中所使用，术语“降解性物质”和“生物氧化剂”一般是指降解指示物分子的反应性生理分子和基团。
过氧化氢和其它降解性物质(诸如活性氧和氮类)可降解分析物指示物的指示物分子。例如，在具有硼酸盐基团的指示物分子中，过氧化氢可通过氧化所述硼酸盐基团来降解所述指示物分子，由此使得所述指示物分子的结合葡萄糖的能力失效。某些可植入传感器的寿命部分或全部使用抗炎药(诸如地塞米松)来实现。在使用抗炎药的常规传感器中，具有低和升高水平的氧化应激的患者具有恒定速率的药物洗脱。因此，药物未被有效利用，这导致短于期望的传感器寿命。
本领域中目前需要在减少分析物指示物降解方面的改善。本领域中还需要具有提高寿命的连续分析物传感器。
概述
除了其它优点之外，本发明通过提供降低的分析物指示物降解来克服现有系统的缺点。
本发明的一个方面可提供传感器，其用于测量活体动物内介质中的分析物。所述传感器可包含传感器壳体、覆盖所述传感器壳体的至少一部分的分析物指示物、和至少一种硼酸-药物缀合物，所述硼酸-药物缀合物包含缀合至硼酸部分的降低所述分析物指示物的变质(deterioration)的药物，所述硼酸部分被掺入和/或接近所述分析物指示物。所述硼酸-药物缀合物可被配置为在降解性物质的存在下释放所述药物。
在一些实施方案中，所述至少一种硼酸-药物缀合物可包括硼酸-地塞米松缀合物。
在一些实施方案中，所述传感器可被植入到活体动物体内。在一些实施方案中，所述传感器还可包含覆盖在所述传感器壳体的至少一部分上的至少一种药物洗脱聚合物基质，并且所述硼酸-药物缀合物可被分散在所述药物洗脱聚合物基质内。在一些实施方案中，所述药物洗脱聚合物基质可具有预先形成的形状。在一些实施方案中，所述预先形成的形状可以是环、套筒、共形壳、圆柱或整体式(monolith)。在一些实施方案中，所述药物洗脱聚合物基质可邻近于所述分析物指示物。
在一些实施方案中，所述硼酸-药物缀合物可以是与所述分析物指示物的共聚单体。在一些实施方案中，所述硼酸-药物缀合物可以是与水凝胶形式的所述分析物指示物的共聚单体。在一些实施方案中，所述硼酸-药物缀合物可被配置为用于减少所述分析物指示物的氧化。在一些实施方案中，所述硼酸-药物缀合物可被配置为与降解性物质相互作用或反应而不会破坏传感器装置的信号完整性或性能，并且所述降解性物质是过氧化氢、活性氧类、活性氮类或自由基。在一些实施方案中，所述硼酸-药物缀合物的所述药物可通过共价键缀合至所述硼酸部分，所述共价键在无降解性物质的存在下是稳定的。在一些实施方案中，所述硼酸-药物缀合物的所述药物可通过共价键缀合至所述硼酸部分，所述共价键在降解性物质的存在下断裂并释放所述药物。
在一些实施方案中，所述药物可以是抗炎药。在一些实施方案中，所述抗炎药可以是非甾体抗炎药。在一些实施方案中，所述非甾体抗炎药可以是乙酰水杨酸。在一些实施方案中，所述非甾体抗炎药可以是异丁基苯丙酸。在一些实施方案中，所述药物可以是糖皮质激素。在一些实施方案中，所述药物可以是地塞米松、曲安西龙、倍他米松、甲泼尼龙、倍氯米松、氟氢可的松、其衍生物、其类似物，或者其两种或更多种的组合。
在一些实施方案中，所述分析物指示物可以是包含指示物分子的移植物。在一些实施方案中，所述传感器还可包含一层催化剂，所述催化剂能够在所述分析物指示物的至少一部分上将过氧化氢转化为水和氧气。在一些实施方案中，所述传感器还可包含覆盖所述分析物指示物的至少一部分的膜。在一些实施方案中，所述膜可以是多孔的不透明的扩散膜。
在一些实施方案中，所述硼酸-药物缀合物可通过将式i的硼酸化合物缀合至所述药物而形成，并且式i可以是：
在一些实施方案中，所述硼酸-药物缀合物可以是：
在一些实施方案中，所述硼酸-药物缀合物可以是直接或通过连接部分与以下化合物中的一种或多种缀合的药物：
在一些实施方案中，所述硼酸-药物缀合物可包含缀合至[4-(2-羧甲基)苯基]硼酸的药物。
本发明的另一方面可提供制造用于测量活体动物内介质中的分析物的传感器的方法。所述方法可包括将分析物指示物涂覆至传感器的传感器壳体，使得所涂覆的分析物指示物覆盖所述传感器壳体的至少一部分。所述传感器可包括：(i)将一种或多种配置为释放药物并降低所述分析物指示物的变质的硼酸-药物缀合物掺入至所述分析物指示物中；(ii)药物洗脱聚合物基质包含一种或多种配置为释放药物并降低所述分析物指示物的变质的硼酸-药物缀合物；或(iii)(i)与(ii)二者。
在一些实施方案中，所述一种或多种硼酸-药物缀合物可以是与所述分析物指示物的共聚单体。在一些实施方案中，所述一种或多种硼酸-药物缀合物可以是与水凝胶形式的所述分析物指示物的共聚单体。在一些实施方案中，所述药物可以是抗炎药。在一些实施方案中，所述抗炎药可以是非甾体抗炎药。在一些实施方案中，所述非甾体抗炎药可以是乙酰水杨酸。在一些实施方案中，所述非甾体抗炎药可以是异丁基苯丙酸。在一些实施方案中，所述药物可以是糖皮质激素。在一些实施方案中，所述药物可以是地塞米松、曲安西龙、倍他米松、甲泼尼龙、倍氯米松、氟氢可的松、其衍生物、其类似物，或者其两种或更多种的组合。
在一些实施方案中，所述分析物指示物可以是包含指示物分子的移植物。在一些实施方案中，所述方法还可包括涂覆一层催化剂，所述催化剂能够在所述分析物指示物的至少一部分上将过氧化氢转化为水和氧气。在一些实施方案中，所述方法还可包括用膜覆盖所述分析物指示物的至少一部分。在一些实施方案中，所述膜可以是多孔的不透明的扩散膜。
在一些实施方案中，所述硼酸-药物缀合物可通过将式i的硼酸化合物缀合至所述药物而形成，式i可以是：
在一些实施方案中，所述硼酸-药物缀合物可以是：
在一些实施方案中，所述硼酸-药物缀合物的所述药物直接或通过连接部分与以下化合物中的一种或多种缀合：
在一些实施方案中，所述硼酸-药物缀合物的所述药物可缀合至[4-(2-羧甲基)苯基]硼酸。
在一些实施方案中，所述硼酸-药物缀合物中的所述药物可以是地塞米松。
本发明的又一方面可提供用于检测体内样品中的分析物的存在或浓度的方法。所述方法可包括将所述体内样品暴露于具有可检测特性的装置，当将所述装置暴露于所关注的分析物时，所述可检测特性会变化。所述装置可包含硼酸-药物缀合物，所述硼酸-药物缀合物与降解性物质或生物氧化剂反应以从所述硼酸-药物缀合物释放药物，由此预防或减少降解性物质或生物氧化剂对所述装置的降解或干扰。所述装置可以是上述传感器中的任一者。所述方法可包括测量可检测特性的变化，由此检测所述体内样品中所关注的分析物的存在或浓度。
在下文对于本发明的详细说明中描述被涵盖在系统和方法范围内的其它变型。
附图简要说明
被加入本文中并且形成本说明书的一部分的附图示出了本发明的多个非限制性实施方案。在附图中，相同的附图标记表示相同的或功能类似的元件。
图1是示出了体现本发明的多个方面的传感器系统的示意图。
图2示出了体现本发明的多个方面的传感器的透视图。
图3示出了体现本发明的多个方面的传感器的分解图。
图4显示薄层色谱(tlc)板，其表明在过氧化氢的存在下地塞米松从化合物a的释放(b和c列)以及游离地塞米松的对照运行(a列)。
优选实施方案的详细说明
图1是体现本发明的多个方面的传感器系统的示意图。在一些非限制性实施方案中，如图1中所示，所述系统可包含传感器100和外部收发器101。在一些实施方案中，传感器100可以为可植入传感器，其被配置为被完全或部分植入到活体动物(例如活人)体内。所述传感器100可例如被植入在活体动物的臂、腕、腿、腹部、腹膜或活体动物的适合于传感器植入的其它区域中。例如，在一些非限制性实施方案中，所述传感器100可被植入到皮肤下方(即，在皮下组织或腹膜组织中)。然而，这不是必须的，并且在一些其它供选择的实施方案中，所述传感器100可以是经皮传感器。
在一些实施方案中，收发器101可以是与传感器100通信以便为传感器100供电、向传感器100提供指令和/或数据，和/或从传感器100接收数据的电子装置。在一些实施方案中，接收的数据可包括一种或多种传感器测得量。在一些实施方案中，所述传感器测得量可包括例如且不限于来自传感器100中的一个或多个光检测器的一个或多个光测得量和/或来自传感器100中的一个或多个温度传感器的一个或多个温度测得量。在一些实施方案中，所述收发器101可通过从传感器100接收到的测量信息来计算分析物(例如葡萄糖)浓度。
在一些非限制性实施方案中，所述收发器101可以是手持装置或贴身的/可佩戴的装置。例如，在其中所述收发器101是贴身的/可佩戴的装置的一些实施方案中，收发器101可被通过带(例如臂带或腕带)和/或胶粘剂固定，并且收发器101可向传感器100(例如周期性地，例如每两分钟，和/或当使用者启动时)传送测量指令(即，要求测量信息)。在其中所述收发器101是手持装置的一些实施方案中，将收发器101定位(即，悬置或滑动/摆动/通过)在传感器植入地点的一定范围内(即，在传感器100的附近范围内)会致使收发器101向传感器100自动地传送测量指令并且从传感器100接收数据。
在一些实施方案中，如图1中所示，收发器101可包含诸如线圈之类的感应元件103。在一些实施方案中，收发器101可(例如通过利用线圈)产生电磁波或电动场以便在传感器100的感应元件114中感应出电流。在一些非限制性实施方案中，传感器100可使用感应元件114中感应出的电流，以为传感器100供电。然而，这不是必须的，并且在一些其它供选择的实施方案中，传感器100可通过内部电源(例如电池)供电。
在一些实施方案中，收发器101可向传感器100传送数据(例如指令)。例如，在一些非限制性实施方案中，收发器101可通过调制由感应元件103生成的电磁波(例如通过调制流过该收发器101的感应元件103的电流)来传送数据。在一些实施方案中，传感器100可检测到/提取到由收发器101产生的电磁波中的调制。此外，收发器101可从传感器100接收数据(例如一种或多种传感器测得量)。例如，在一些非限制性实施方案中，收发器101可通过检测由传感器100产生的电磁波中的调制，例如通过检测流过收发器101的感应元件103中的电流中的调制来接收数据。
在一些实施方案中，如图1中所示，传感器100可包含传感器壳体102(即，本体、外壳、封囊或包装)，其可以是刚性的且是生物相容的。在示例性实施例中，传感器壳体102可由诸如丙烯酸类聚合物(例如聚甲基丙烯酸甲酯(pmma))之类的适当的导光聚合材料形成。
在一些实施方案中，如图1中所示，传感器100可包含分析物指示物106。在一些非限制性实施方案中，所述分析物指示物106可以是被涂覆、扩散、粘合或植入在所述传感器壳体102的外表面的至少一部分上的聚合物移植物。所述分析物指示物106(例如聚合物移植物)可覆盖所述传感器壳体102的整个表面或者仅覆盖壳体102的表面的一个或多个部分。作为将分析物指示物106涂覆在传感器壳体102的外表面上的替代方式，可将所述分析物指示物106以其它方式(例如通过沉积或粘连)放置在传感器壳体102的外表面上。在一些实施方案中，所述分析物指示物106可以是荧光的葡萄糖指示聚合物。在一个非限制性实施方案中，所述聚合物是生物相容的且是稳定的，被移植到传感器壳体102的表面上，被设计成在植入该传感器100之后，允许对组织间液(isf)、血液或腹腔液中的葡萄糖进行直接测量。在一些实施方案中，所述分析物指示物可以是水凝胶。
在一些实施方案中，所述传感器100的分析物指示物106(例如聚合物移植物)可包括指示物分子104。所述指示物分子104可在整个分析物指示物106中分布或仅在所述分析物指示物106的一个或多个部分分布。所述指示物分子104可以是荧光的指示物分子(例如化学名称为9-[n-[6-(4，4，5，5，-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-3-(三氟甲基)苯甲基]-n-[3-(甲基丙烯酰胺基)丙基氨基]甲基]-10-[n-[6-(4，4，5，5，-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环)-3-(三氟甲基)苯甲基]-n-[2-(羧乙基)氨基]甲基]蒽钠盐的tfm)或者吸光的非荧光的指示物分子。在一些实施方案中，所述指示物分子104可以可逆地结合分析物(例如葡萄糖、氧气、心脏标志物、低密度脂蛋白(ldl)、高密度脂蛋白(hdl)或甘油三酯)。当指示物分子104已经结合分析物时，所述指示物分子可变得显现荧光，在这种情况下，所述指示物分子104能够吸收激发光329(或被其激发)并发射光331。在一个非限制性实施方案中，激发光329可具有约378nm的波长，并且发射光331可具有400nm到500nm的波长。当未结合分析物时，所述指示物分子104可仅发出微弱的荧光。
在一些实施方案中，传感器100可包含光源108，其可以例如为发光二极管(led)或发出辐射的其它光源，所述辐射包括处于与指示物分子104相互作用的波长范围的辐射。换句话说，所述光源108可发射被基质层/聚合物104中的指示物分子吸收的激发光329。如上所述，在一个非限制性实施方案中，所述光源108可发射波长为约378nm的激发光329。
在一些实施方案中，所述传感器100可还包含一个或多个光检测器(例如光电二极管、光电晶体管、光敏电阻器或其它光电元件)。例如，在图1中所示的实施方案中，传感器100具有第一光检测器224和第二光检测器226。然而，这并不是必需的，并且在一些其它供选择的实施方案中，所述传感器100可仅包含第一光检测器224。在基于荧光的传感器的情况下，一个或多个光检测器可对由指示物分子104发出的荧光敏感，使得由光检测器(例如光检测器224)响应于所述荧光产生信号，所述信号表示指示物分子的荧光水平，并由此表示所关注的分析物(例如葡萄糖)的量。
由光源108发射的激发光329的一部分可被从分析物指示物106作为反射光333反射回到传感器100中，并且吸收的激发光的一部分可被作为发射(荧光的)光331发射出去。在一个非限制性实施方案中，发射光331可具有与激发光329的波长不同的波长。反射光333和发射(荧光的)光331可被位于传感器100的本体内的一个或多个光检测器(例如第一光检测器224和第二光检测器226)吸收。
一个或多个光检测器中的每一个可被滤光器112(参见图3)所覆盖，所述滤光器仅允许具有某一子集的波长的光通过。在一些实施方案中，一个或多个滤光器112可以是薄玻璃滤光器。在一些实施方案中，一个或多个滤光器112可以是沉积在该玻璃上的薄膜(例如二色性的)滤光器并且可仅通过窄的波长带且另外反射接收到的光的大部分。在一些实施方案中，所述滤光器可以是被直接沉积到光检测器上的薄膜(二色性的)滤光器，并且仅通过窄的波长带且由此另外反射接收到的光的大部分。滤光器112可以是相同的(例如两个滤光器112可允许信号通过)或者不同的(例如一个滤光器112可以是基准滤光器，而另一滤光器112可以是信号滤光器)。
在一个非限制性实施方案中，所述第二(基准)光检测器226可被基准光电二极管滤光器所覆盖，所述基准光电二极管滤光器通过具有如由光源108发出的相同波长(例如378nm)的光。所述第一(信号)光检测器224可检测从分析物指示物106中的分子104发出的荧光331的量。在一个非限制性实施方案中，指示物分子104的峰值发射可在约435nm下发生，并且所述第一光检测器224可被通过约400nm到500nm的光的信号滤光器覆盖。在一些实施方案中，较高葡萄糖水平/浓度对应于分析物指示物106中的分子104的更大荧光量，并且因此，更大量的撞击所述第一光检测器224的光子。
在一些实施方案中，如图1中所示，传感器100可包括基底116。在一些实施方案中，所述基底116可以是电路板(例如印刷电路板(pcb)或柔性pcb)，在所述电路板上安装有或以其它方式附接有电路部件(例如模拟和/或数字电路部件)。然而，在一些其它供选择的实施方案中，所述基底116可以是其中制造有电路的半导体基底。所述电路可包括模拟和/或数字电路。此外，在一些半导体基底实施方案中，除了制造在所述半导体基底中的电路之外，电路可被安装或以其它方式附接于所述半导体基底116。换句话说，在一些半导体基底实施方案中，所述电路的可包括分立电路元件、集成电路(例如特定用途集成电路(asic))和/或其它电子部件的一部分或全部可被制造在半导体基底116中，而所述电路的其余部分被固定到所述半导体基底116，所述半导体基底可在多个固定部件之间提供通信路径。
在一些实施方案中，传感器100的传感器壳体102、分析物指示物106、指示物分子104、光源108、光检测器224、226、温度传感器670、基底116以及感应元件114中的一个或多个可以包括2013年2月7日提交的美国申请系列号13/761,839、2013年7月9日提交的美国申请系列号13/937,871和2012年10月11日提交的美国申请系列号13/650,016(全部整体援引加入本文)中的一个或多个中描述的一些或所有特征。相似地，传感器100和/或收发器101的结构和/或功能可以如美国申请系列号13/761,839、13/937,871和13/650,016中的一个或多个所述。
在一些实施方案中，所述传感器100可包含收发器接口装置，并且收发器101可包含传感器接口装置。在一些实施方案中，在传感器100和收发器101包含天线(例如感应元件103和114)时，所述收发器接口装置可包含传感器100的感应元件114，并且所述传感器接口装置可包含收发器101的感应元件103。在一些经皮的实施方案中，在传感器100和收发器101之间存在有线连接时，收发器接口装置和传感器接口装置可以包括有线连接。
图2和3示出了可在图1中所示的传感器系统中使用的体现本发明的多个方面的传感器100的非限制性实施方案。图2和图3分别示出了传感器100的非限制性实施方案的透视图和分解图。
在一些实施方案中，如图3中所示，传感器壳体102可包含端盖113。在一些实施方案中，传感器100可包含一个或多个电容器118。所述一个或多个电容器118可例如是一个或多个调谐电容器和/或一个或多个调节电容器。所述一个或多个电容器118对于制造在所述半导体基底116中而言可能是过大的，因而不实际。此外，所述一个或多个电容器118可以是被制造在所述半导体基底116中的一个或多个电容器的附加。
在一些实施方案中，如图3中所示，传感器100可包含反射器119(即，反射镜)。反射器119可被在所述半导体基底116的端部附接于所述半导体基底116。在非限制性实施方案中，反射器119可被附接于所述半导体基底116，使得反射器119的表面部分121大致垂直于所述半导体基底116的顶侧(即，所述半导体基底116的其上或其中安装有或制造有光源108和一个或多个光检测器110的侧面)并且面对所述光源108。反射器119的表面121可反射由光源108发出的幅射。换句话说，所述反射器119可阻止由光源108发出的幅射从传感器100的轴端离开。
根据本发明的一个方面，研发传感器100所针对的应用(尽管决非是它所适用的唯一的应用)是在动物(包括人)的活体中测量多种生物分析物。例如，传感器100可被用来测量例如人体中的葡萄糖、氧气、毒素、药剂或其它药物、激素和其它代谢分析物。
在一些实施方案中，分析物指示物106和指示物分子104的具体组成可根据传感器待用来检测的具体分析物和/或所述传感器待用来检测该分析物的位置(例如在皮下组织、血液或腹膜中)而改变。在一些实施方案中，分析物指示物106有助于将指示物分子104暴露于所述分析物。在一些实施方案中，指示物分子104可表现特征(例如荧光的发射量)，其为所述指示物分子104所暴露于的具体分析物的浓度的函数。
将诸如生物传感器的医疗装置植入或插入到使用者/患者的体内会致使该身体展现出不利于该装置的功能的有害生理反应。所述反应可从因植入外科手术所导致的感染到对于被植入到体内的外物的免疫反应变动。也就是说，可植入的生物传感器的性能会通过对感染或该装置自身的免疫反应而在体内受到阻碍或永久地受损。特别地，分析物指示物106的性能会因传感器100被植入其中的身体的免疫反应而恶化。例如，如上所述，包括嗜中性粒细胞的白细胞可攻击植入的传感器100。所述嗜中性粒细胞释放降解性物质，特别是过氧化氢，其可(例如，通过氧化指示物分子104的硼酸盐基团，并且使得指示物分子104的结合葡萄糖的能力和/或荧光失效)降解指示物分子104。在一些实施方案中，降解性物质可包括过氧化氢、活性氧类、活性氮类和自由基中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述传感器100可包含一种或多种硼酸-药物缀合物，其与一种或多种降解性物质相互作用或反应而不会破坏传感器装置的信号完整性或性能。在一些非限制性实施方案中，所述一种或多种硼酸-药物缀合物可以是苯基硼酸化合物与药物的缀合物，所述药物与降解性物质相互作用而不会破坏所述传感器的信号完整性或性能。在一些非限制性实施方案中，用于形成一种或多种所述硼酸-药物缀合物的母体药物可以是地塞米松、曲安西龙、倍他米松、甲泼尼龙、倍氯米松、氟氢可的松、其衍生物及其类似物、糖皮质激素或抗炎药(例如非甾体抗炎药，包括但不限于乙酰水杨酸、异丁基苯丙酸)。
在一些实施方案中，所述母体药物可以用芳基硼酸部分来修饰，所述芳基硼酸部分通过消耗ros(用作牺牲性硼酸)来发生氧化。氧化可以重排苯酚，其可以释放母体药物、产生药物作用并产生更长的传感器寿命。在一些实施方案中，硼酸-药物缀合物可提供母体药物的独特释放曲线，并且所释放的母体药物的量可与氧化程度成比例。在一些实施方案中，所述硼酸-药物缀合物可被配置为使得氧化进发造成药物从缀合物中释放出来。因此，不同于具有恒定药物洗脱速率的传统传感器，所述硼酸-药物缀合物可以在需要时并且与传感器100周围的氧化条件成比例地释放药物。因此，所述硼酸-药物缀合物可以有利地延长可植入传感器的寿命。
在一些非限制性实施方案中，用于测量活体动物(例如人)内的介质(例如组织间液)中的分析物(例如葡萄糖)的传感器100可包含传感器壳体102以及分析物指示物106。在一些实施方案中，所述分析物指示物可包含一种或多种指示物分子104，其可以分布在整个分析物指示物106中。在一些实施方案中，所述指示物分子104可被配置为可逆地结合分析物。在一些实施方案中，所述分析物指示物106可覆盖所述传感器壳体102的至少一部分。在一些实施方案中，所述传感器100可包含光源108(例如在传感器壳体102内)，其被配置为发出激发光329。在一些实施方案中，所述指示物分子104可被配置为被激发光329照射并发出光331，光331指示活体动物内介质中的分析物的量。在一些实施方案中，所述传感器100可包含光检测器224(例如在传感器壳体102内)，光检测器224对所述一种或多种指示物分子104所发出的光331敏感并被配置为产生指示活体动物内介质中的分析物的量的信号。
在一些实施方案中，所述传感器100可包含一种或多种硼酸-药物缀合物。在一些实施方案中，所述一种或多种硼酸-药物缀合物可被配置为与降解性物质相互作用。在一些实施方案中，所述一种或多种硼酸-药物缀合物可通过防止或减少由降解性物质或生物氧化剂造成的降解或干扰来保护分析物指示物106的指示物分子104。在一些实施方案中，所述一种或多种硼酸-药物缀合物可保护指示物分子104而不会破坏传感器100的信号完整性或性能。
在一些实施方案中，所述传感器100可包含至少一种药物洗脱聚合物基质和/或一层催化剂，其可以在分析物指示物或传感器壳体上提供、掺入在分析物指示物或传感器壳体中或分散在分析物指示物或传感器壳体内，如美国专利第9,931,068号(huffstetler等人)中所述，将其以其整体援引加入本文。在一些实施方案中，一种或多种硼酸-药物缀合物可以掺入在分析物指示物106中。在一些实施方案中，所述传感器100可包括覆盖所述分析物指示物106的至少一部分的膜，并且所述一种或多种硼酸-药物缀合物可以掺入在所述膜内。在一些实施方案中，所述传感器100可包含覆盖所述分析物指示物106的至少一部分的药物洗脱层，其中所述药物洗脱层包含一种或多种硼酸-药物缀合物。在一些实施方案中，所述硼酸-药物缀合物的所述药物可以是以下中的一种或多种：地塞米松、曲安西龙、倍他米松、甲泼尼龙、倍氯米松、氟氢可的松、其衍生物及其类似物、糖皮质激素以及抗炎药(例如非甾体抗炎药，包括但不限于乙酰水杨酸、异丁基苯丙酸)。
在一些实施方案中，所述至少一个药物洗脱层可包含膜、网状物、尼龙、织物、聚合物材料、海绵或其他含孔材料。在一些实施方案中，一种或多种硼酸-药物缀合物可被掺入到分析物指示物106中，所述分析物指示物106可覆盖所述传感器壳体102的至少一部分。在一些实施方案中，所述硼酸-药物缀合物是与例如水凝胶形式的所述分析物指示物的共聚单体。
在一些实施方案中，一种或多种硼酸-药物缀合物可另外地或可选地在药物洗脱聚合物基质中，其可以如美国专利第9,931,068号(huffstetler等人)中所述，将其以其整体援引加入本文。在一些实施方案中，所述药物洗脱聚合物基质可覆盖所述传感器壳体102的一部分。在一些非限制性实施方案中，所述药物洗脱聚合物基质可通过浸渍涂覆施加于传感器壳体102。在一些非限制性实施方案中，作为对于浸渍涂覆的替代方案，所述药物洗脱聚合物基质可通过喷涂施加于传感器壳体102。在一些非限制性实施方案中，作为对于浸渍或喷涂的药物洗脱聚合物基质的替代方案，所述药物洗脱聚合物基质可具有预先形成的形状，例如环或套筒。其它预先形成的形状是可能的，例如且不限制于壳形(例如共形壳)、圆筒或任何适当的整体式(例如矩形)。
一种或多种类型的硼酸-药物缀合物可以分散在药物洗脱聚合物基质(例如惰性聚合物基质)内。在一些实施方案中，所述一种或多种硼酸-药物缀合物可减少或阻止嗜中性粒细胞迁移进入插入位点，并且因此减少或阻止过氧化氢及纤维包囊的产生。在一些实施方案中，所述一种或多种硼酸-药物缀合物可在分析物指示物106(例如聚合物移植物)中提供。在一些实施方案中，所述一种或多种硼酸-药物缀合物可与降解性物质相互作用和/或反应。在一些实施方案中，所述一种或多种硼酸-药物缀合物可以中和降解性物质。在一些实施方案中，所述一种或多种硼酸-药物缀合物可以结合至所述降解性物质。在一些实施方案中，所述一种或多种硼酸-药物缀合物可以隔离所述降解性物质，以抑制、降低和/或防止降解性物质对分析物指示物的降解。因此，在一些实施方案中，所述一种或多种硼酸-药物缀合物降低所述分析物指示物106的变质。
在一些非限制性实施方案中，用于形成硼酸-药物缀合物的硼酸化合物中的一种或多种可以是式i的化合物：
在一些实施方案中，连接至苯环的一个或多个r基团可独立地选自氢、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代基团、醛基、羧酸酯基、烷氧基、羧基、酯、酰胺基、酰亚胺基、羰基、氨基、芳基、杂芳基、环状基团和/或nr1r2。在一些实施方案中，r1与r2可以相同或不同，并且各自可表示氢原子、羟基、烷基、烷氧基、氨基、芳基、杂芳基、环状基团、羧酸、乙烯基、丙烯酸酯基、丙烯酰基或甲基丙烯酸酯基。
在一些非限制性实例中，所述一种或多种硼酸化合物可包括以下化合物：
在一些非限制性实例中，例如如上文所定义，所述母体药物可以直接或通过连接部分与以下化合物中的一种或多种缀合：
与不包含含有硼酸-药物缀合物的分析物指示物的传感器相比，具有一种或多种硼酸-药物缀合物的传感器可具有改善的性能。例如，在一些非限制性实施方案中，所述硼酸-药物缀合物可以改善传感器100的寿命和功能。
本公开包括以下条目以及在以下条目列表中所列出的元素、步骤及方法的任何及所有组合：
条目1.用于测量活体动物内介质中的分析物的传感器，所述传感器包含：
传感器壳体；
分析物指示物，其覆盖所述传感器壳体的至少一部分；和
硼酸-药物缀合物，其包含缀合至硼酸部分的降低所述分析物指示物的变质的药物，所述硼酸部分被掺入和/或接近所述分析物指示物，其中所述硼酸-药物缀合物被配置为在降解性物质的存在下释放所述药物。
条目2.条目1的传感器，其中所述传感器可被植入到活体动物体内。
条目3.条目1和2中任一项或组合的传感器，其还包含覆盖在所述传感器壳体的至少一部分上的至少一种药物洗脱聚合物基质，其中所述硼酸-药物缀合物被分散在所述药物洗脱聚合物基质内。
条目4.条目1-3中任一项或组合的传感器，其中所述硼酸-药物缀合物是与所述分析物指示物的共聚单体。
条目5.条目1-4中任一项或组合的传感器，其中所述硼酸-药物缀合物是与水凝胶形式的所述分析物指示物的共聚单体。
条目6.条目1-5中任一项或组合的传感器，其中所述硼酸-药物缀合物被配置为用于减少所述分析物指示物的氧化。
条目7.条目1-6中任一项或组合的传感器，其中所述硼酸-药物缀合物被配置为与降解性物质相互作用或反应而不会破坏传感器装置的信号完整性或性能，并且所述降解性物质是过氧化氢、活性氧类、活性氮类或自由基。
条目8.条目1-7中任一项或组合的传感器，其中所述硼酸-药物缀合物的所述药物通过共价键缀合至所述硼酸部分，所述共价键在无降解性物质的存在下是稳定的。
条目9.条目1-8中任一项或组合的传感器，其中所述硼酸-药物缀合物的所述药物通过共价键缀合至所述硼酸部分，所述共价键在降解性物质的存在下断裂并释放所述药物。
条目10.条目1-9中任一项或组合的传感器，其中所述药物洗脱聚合物基质具有预先形成的形状。
条目11.条目1-10中任一项或组合的传感器，其中所述预先形成的形状是环、套筒、共形壳、圆柱或整体式。
条目12.条目3、10和11中任一项或组合的传感器，其中所述药物洗脱聚合物基质邻近于所述分析物指示物。
条目13.条目1-12中任一项或组合的传感器，其中所述药物是抗炎药。
条目14.条目13的传感器，其中所述抗炎药是非甾体抗炎药。
条目15.条目14的传感器，其中所述非甾体抗炎药是乙酰水杨酸。
条目16.条目14的传感器，其中所述非甾体抗炎药是异丁基苯丙酸。
条目17.条目1-12中任一项或组合的传感器，其中所述药物是糖皮质激素。
条目18.条目1-12中任一项或组合的传感器，其中所述药物是地塞米松、曲安西龙、倍他米松、甲泼尼龙、倍氯米松、氟氢可的松、其衍生物、其类似物，或者其两种或更多种的组合。
条目19.条目1-18中任一项或组合的传感器，其中所述分析物指示物是包含指示物分子的移植物。
条目20.条目1-19中任一项或组合的传感器，其还包含一层催化剂，所述催化剂能够在所述分析物指示物的至少一部分上将过氧化氢转化为水和氧气。
条目21.条目1-20中任一项或组合的传感器，其还包含覆盖所述分析物指示物的至少一部分的膜。
条目22.条目21的传感器，其中所述膜是多孔的不透明的扩散膜。
条目23.条目1-22中任一项或组合的传感器，其中所述硼酸-药物缀合物通过将式i的硼酸化合物缀合至所述药物而形成，并且式i是：
条目24.条目1-23中任一项或组合的传感器，其中所述硼酸-药物缀合物是：
条目25.条目1-23中任一项或组合的传感器，其中所述硼酸-药物缀合物是直接或通过连接部分与以下化合物中的一种或多种缀合的药物：
其中，在具有所述连接部分的缀合物中，所述连接部分是羟基、烷基、烯基、炔基、醛基、羧酸酯基、烷氧基、羧基、酯、酰胺基、酰亚胺基、羰基、氨基、芳基、杂芳基、环状基团和/或nr1r2，其中r和r2可以相同或不同，并且各自可表示氢原子、羟基、烷基、烷氧基、氨基、芳基、杂芳基、环状基团、羧酸、乙烯基、丙烯酸酯基、丙烯酰基或甲基丙烯酸酯基。
条目26.条目1-23中任一项或组合的传感器，其中所述硼酸-药物缀合物包含缀合至[4-(2-羧甲基)苯基]硼酸的药物。
27.制造用于测量活体动物内介质中的分析物的传感器的方法，所述方法包括：
将分析物指示物涂覆至传感器的传感器壳体，使得所涂覆的分析物指示物覆盖所述传感器壳体的至少一部分，其中：
(iv)将一种或多种配置为释放药物并降低所述分析物指示物的变质的硼酸-药物缀合物掺入至所述分析物指示物中；
(v)所述传感器的药物洗脱聚合物基质包含一种或多种配置为释放药物并降低所述分析物指示物的变质的硼酸-药物缀合物；或者
(vi)(i)与(ii)二者。
条目28.条目27的方法，其中所述一种或多种硼酸-药物缀合物是与所述分析物指示物的共聚单体。
29.条目27-28中任一项或组合的方法，其中所述一种或多种硼酸-药物缀合物是与水凝胶形式的所述分析物指示物的共聚单体。
30.条目27-29中任一项或组合的方法，其中所述药物是抗炎药。
31.条目30的方法，其中所述抗炎药是非甾体抗炎药。
32.条目31的方法，其中所述非甾体抗炎药是乙酰水杨酸。
33.条目31的方法，其中所述非甾体抗炎药是异丁基苯丙酸。
34.条目27-29中任一项或组合的方法，其中所述药物是糖皮质激素。
35.条目27-29中任一项或组合的方法，其中所述药物是地塞米松、曲安西龙、倍他米松、甲泼尼龙、倍氯米松、氟氢可的松、其衍生物、其类似物，或者其两种或更多种的组合。
36.权利27-35中任一项或组合的方法，其中所述分析物指示物是包含指示物分子的移植物。
37.条目27-36中任一项或组合的方法，其还包括涂覆一层催化剂，所述催化剂能够在所述分析物指示物的至少一部分上将过氧化氢转化为水和氧气。
38.条目27-37中任一项或组合的方法，其还包括用膜覆盖所述分析物指示物的至少一部分。
39.条目38的方法，其中所述膜是多孔的不透明的扩散膜。
40.条目27-39中任一项或组合的方法，其中所述硼酸-药物缀合物通过将式i的硼酸化合物缀合至所述药物而形成，并且式i是：
条目41.条目27-40中任一项或组合的方法，其中所述硼酸-药物缀合物是：
条目42.条目27-40中任一项或组合的方法，其中所述硼酸-药物缀合物的所述药物直接或通过连接部分与以下化合物中的一种或多种缀合：
其中，在具有所述连接部分的缀合物中，所述连接部分是羟基、烷基、烯基、炔基、醛基、羧酸酯基、烷氧基、羧基、酯、酰胺基、酰亚胺基、羰基、氨基、芳基、杂芳基、环状基团和/或nr1r2，其中r和r2可以相同或不同，并且各自可表示氢原子、羟基、烷基、烷氧基、氨基、芳基、杂芳基、环状基团、羧酸、乙烯基、丙烯酸酯基、丙烯酰基或甲基丙烯酸酯基。
条目43.条目27-40中任一项或组合的方法，其中所述硼酸-药物缀合物的所述药物缀合至[4-(2-羧甲基)苯基]硼酸。
44.条目27-43中任一项或组合的方法，其中所述硼酸-药物缀合物中的所述药物是地塞米松。
45.用于检测体内样品中的分析物的存在或浓度的方法，所述方法包括：
将所述体内样品暴露于具有可检测特性的装置，当将所述装置暴露于所关注的分析物时，所述可检测特性会变化，其中所述装置包含硼酸-药物缀合物，所述硼酸-药物缀合物与降解性物质或生物氧化剂反应以从所述硼酸-药物缀合物释放药物，由此预防或减少降解性物质或生物氧化剂对所述装置的降解或干扰，并且其中所述装置是条目1-26中的任一项的传感器；测量所述可检测特性的变化，由此检测所述体内样品中所关注的分析物的存在或浓度。
实施例1
以下说明反应路线，其表明在与硼酸部分缀合时母体药物(“靶标”)被隔离。在传感器的环境中反应性物质的存在(例如，氧化进发后的过氧化氢)造成一系列反应，这导致反应性物质被硼酸部分消耗，随后母体药物的释放产生药物作用，这会延长传感器的寿命。
实施例2
通过将地塞米松与[4-(2-羧甲基)苯基]硼酸缀合来合成化合物a。在磷酸盐缓冲盐水(pbs)/h2o中测试缀合物的稳定性，并且未观察到地塞米松的释放。当使化合物a经受已知量的过氧化氢时，观察到地塞米松的释放，如通过如图4所示的薄层色谱(tlc)分析所确认。以下说明反应路线，其表明在与硼酸部分缀合时(呈化合物a的形式)，地塞米松被隔离。在添加过氧化氢后，硼酸与过氧化氢反应并且释放地塞米松。
实施例3
包含传感器壳体、位于传感器壳体的至少一部分上的水凝胶、水凝胶中所包含的指示物分子以及溅镀到水凝胶的至少一部分上的pt的传感器在被植入人类患者中时具有约90天的使用寿命。如果传感器进一步被覆盖水凝胶表面的至少一部分的硼酸-药物缀合物保护，被进一步保护的传感器在被植入人类患者中时具有至少180天的使用寿命。
本发明的实施方案已经在上文中参照附图进行了充分的描述。尽管已经基于这些优选的实施方案描述了本发明，但对于本领域技术人员明显的是，在本发明的精神和范围内，可对所描述的实施方案作出某些修改、变化和替代构造。例如，尽管在一些实施方案中，分析物传感器100可以是光学传感器，这并不是必需的，并且在一个或多个其它供选择的实施方案中，分析物传感器可以是不同类型的分析物传感器，例如，电化学传感器、扩散传感器或压力传感器。此外，尽管在一些实施方案中，分析物传感器100可以是可植入的传感器，但这并不是必需的，并且在一些其它供选择的实施方案中，分析物传感器可以是线连接到外部收发器的经皮传感器。例如，在一些其它供选择的实施方案中，分析物传感器100可位于经皮针中或其上(例如处于其顶部)。在这些实施方案中，代替利用天线(例如感应元件114)的无线通信，分析物传感器可利用连接在外部收发器与包含分析物传感器的收发器经皮针之间的一个或多个电线与外部收发器通信。对于另一实例，在一些其它供选择的实施方案中，分析物传感器可位于导管中(例如用于静脉内血糖监测)并且可与外部收发器(无线地或利用电线)通信。
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