所采集的间质液样本的质量保证

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年11月13日提交的第62/760,545号美国专利申请的优先权，并要求其申请日，第62/760,545号美国专利申请的公开内容在此通过引用并入本文。

本发明总体涉及用于采样间质液的设备，更具体地，涉及减轻了所采集的间质液样本的质量问题的设备。

背景技术：

该部分旨在向读者介绍可能与本发明的各个方面有关的本领域的各个方面，这些方面在下文中被描述和/或要求。相信该讨论有助于向读者提供背景信息，以有助于更好地理解本发明的各个方面。因此，应该理解，这些陈述应在这种情况下解读，而不是作为对现有技术的承认。

间质液感测技术在从田径运动，到新生儿医学，到药理学监测，到个人数字健康等一些应用中具有巨大的潜力。间质液包含携带在血液中的许多相同的生物标记物，化学物质或溶质，并且可以提供重要的信息，使人能够在即使出现任何体征之前，也可以诊断疾病，健康状况，毒素，表现和其他生理属性。间质液与血液更直接地耦合，与其他生物流体(例如汗液，眼泪和尿液)不同，在生物流体中，生物标记物必须首先通过限制性更强的组织层扩散才能到达这些生物流体。由于诸如代谢产物，废物，信号分子，激素或药物制剂等分析物的浓度可能比全身性血液浓度更具有临床相关性，所以间质液具有优势。此外，可以测量皮肤上，附近或下方的其他参数，属性，溶质或特征，以进一步揭示生理信息。

间质液包围着细胞，起着在细胞和血液之间交换营养物质、废物和信号分子的作用。虽然它存在于整个身体的组织系统中，但表皮和真皮中的间质液由于其可及性而最常被用于感测应用。由于间质液不会分泌或从身体排泄，因此有必要采用穿透皮肤屏障的方法来采集。皮肤屏障由角质层的细胞内脂质、上活表皮和颗粒层的紧密连接组成。戴维·坎宁安(davidcunningham)在《人体到生物流体转移设备》(humanbodytodevicebiofluidtransfer)(《微流体与纳米流体百科全书》(2015)：1301-1312)(microfluidicsandnanofluidicsencyclopediaofmicrofluidics,2015：1301-1312)中回顾了皮肤穿孔的方法，包括使用胰针、刀片、微注射/微针、注射器针头、分裂针、水泡、液体或动力射流、激光、热、磨蚀、超声或离子电渗疗法。这些方法中最常见的涉及宏观或微观规模的空心针，以单一或阵列配置。在穿透屏障后，间质液可以通过中空通道被移除。

常见的基于宏/微针的方法面临着与采集的样本质量有关的几个挑战。皮肤表面的污染物，如灰尘、碎屑、汗液、油脂或微生物，可能会被吸入更深的皮肤层，造成意想不到的负面反应，或进入中空通道本身，对下游的化验或传感器造成干扰。不完全渗透到所需的皮肤层可能会使部分或全部中空通道接触到汗液或稀释液体，如淋浴、雨水或游泳的水。当这些液体与间质液样本混合时，产生的浓度可能会被稀释到无法预测的程度，从而限制了样本的临床相关性。此外，这些液体还可能含有如洗涤剂、酸/碱或盐的干扰成分，这些成分可能干扰下游的化验或传感器。这些液体也可能含有目标分析物，对样本的临床相关性产生负面影响。

间质液感测对于生物感测方面，特别是对于连续或重复的生物感测或监测，尚未出现其最充分的机会和能力。然而，通过适当的技术应用，可以使间质液在提供可靠的、与临床相关的信息方面实际胜过所有其他生物流体。

技术实现要素：

下面列出了本发明的某些示例性方面。应当理解，提出这些方面仅仅是为了向读者提供本发明可能采取的某些形式的简要总结，并且这些方面并不是为了限制本发明的范围。事实上，本发明可以包括各种可能没有在下面明确阐述的方面。

上述的许多缺点和限制可以以经济、有效、方便、智能或者可靠地采集和感测间质液的方式，通过创造新颖和先进的相互作用的机械元素、化学物质、材料、传感器、电子、微流体、算法、计算、软件、系统和其他特征或设计来解决。有了这样的新发明，间质液感测可以成为引人注目的新模式作为生物感测平台。

本公开的发明提供了一种带有机械、电气和/或化学部件的间质液采样设备，以减轻样本质量问题和/或测量所采集样本的质量，以提醒和/或纠正质量问题。

本发明的一个方面提供了用于感测皮肤上的间质液的设备，包括至少一个对间质液中的分析物有特异性的传感器，至少一个芯吸部件，以及至少一个以确保所采集的间质液的质量的部件。

本发明的另一个方面提供了一种防止外部污染源与所采集的间质液样本混合的方法。该方法包括将至少一种阻断剂施加于以下两者或其中之一：(a)用于采集间质液的设备的至少一个表面，或(b)要从其采集间质液的受试者的皮肤。用于采集间质液的设备与受试者的皮肤接触，并通过该设备从受试者身上采集间质液。

本发明的另一个方面提供了一种向要从其采集间质液的受试者的皮肤输送药剂的方法。该方法包括将至少一种药剂施加于采集间质液的设备的至少一个表面，使采集间质液的设备与受试者的皮肤接触，并通过离子电渗疗法或皮下输送将至少一种药剂输送到皮肤。

本发明的另一个方面提供了一种评估间质液样本质量的方法。该方法包括从受试者采集间质液样本，并测量所采集的间质液样本中存在的外部污染物的比例。

本发明的另一方面提供了一种增加用于样本采集的皮肤渗透的有效性的方法。该方法包括使受试者的皮肤变硬，并将用于采集样本的设备与皮肤接触。

这些和其他方面将在下面的详细描述中，并结合附图进行更详细的描述。

附图说明

根据以下详细描述和附图，将进一步理解所公开的发明的目的和优点，其中：

图1a是间质液感测设备的一个实施方式的俯视图。

图1b是具有标识出呼出区域的间质液感测设备的一个实施方式的截面图。

图2a是图1b的所述呼出区域在插入包括阻断剂的皮肤中之前的一个实施方式的剖视图。

图2b是图1b的所述呼出区域在插入包括阻断剂的皮肤中之后的一个实施方式的剖视图。

图3是包括输送成分的图1b的所述呼出区域的一个实施方式的截面图。

图4是包括输送成分的图1b的所述呼出区域的一个实施方式的截面图。

图5是图1b的所述呼出区域的一个实施方式的剖视图，其包括电极以测量在所采集的间质液样本中的外部污染物的比例。

图6是图1b的所述呼出区域的一个实施方式的剖视图，其包括电极以测量在所采集的间质液样本中的外部污染物的比例。

图7a是间质液感测设备的一个实施方式的俯视图，该间质液感测设备包括电极，以测量所采集的间质液样本中的外部污染物的比例，并且具有被标识的呼出区域。

图7b是图7a的所述呼出区域的俯视图。

图7c是沿图7b的7c-7c线所截取的所述呼出区域的截面图。

图8a和8b是证明皮肤的粘弹性的间质液感测设备的一个实施方式的截面图。

图9a是皮肤硬化装置的一个实施方式的俯视图。

图9b是图9a的皮肤硬化装置的一个实施方式的截面图。

图10是皮肤硬化装置的一个实施方式的截面图。

具体实施方式

下面将描述本发明的一个或多个具体实施方式。为了努力提供这些实施方式的简明描述，实际实施方案的所有特征可能不会在说明书中描述。应当理解，在任何这样的实际实施方案的开发过程中，正如在任何工程或设计项目中，必须做出许多特定的实施方案的决定，以实现开发人员的特定目标，例如遵守系统相关和业务相关的约束，其可能因不同的实施方案而不同。此外，应当理解，这样的开发工作可能是复杂和耗时的，但对于那些拥有本公开信息的普通技术人员来说，这将是一项常规的设计、制作和制造工作。

如本文所使用的，“间质液感测部件”是能够感测间质液、间质液中的溶质、间质液的性质、由于间质液引起的皮肤的性质或与间质液有关的将要被感测到的任何其他的东西的任何部件或材料。间隙感测部件可包括例如一个或多个传感器，例如电化学，电位，安培，阻抗，光学，机械或本领域技术人员已知的其他机制。间质液感测部件还可包括用于附加目的的支撑材料或特征，非限制性示例包括传感器电子信号的局部缓冲或用于间质液管理的附加部件，例如微流体材料。

如本文所使用的，术语“特定分析物的传感器”或“特定于分析物的传感器”是指特定于分析物的传感器，并对分析物的存在或浓度进行特定的化学识别(例如，离子选择电极、酶传感器、基于电的合酶传感器等)。例如，感测流体(如生物流体)的阻抗或电导率的传感器被排除在“特定分析物的传感器”的定义之外，因为感测阻抗或电导率会合并生物流体中所有离子的测量(即，传感器没有化学选择性；它提供间接测量)。传感器也可以是光学的、机械的，或使用特定于单个分析物的其他物理/化学方法。此外，多个传感器可以分别特定于多种分析物之一。

如本文所使用的，“所测量的”可以意味着准确或精确的定量测量，并且可以包括更广泛的含义，例如，测量某物的相对变化量。所测量的也可以意味着二元测量，例如“是”或“不是”类型的测量。

如本文所使用的，“外部污染源”是指可能干扰测定或传感器性能或导致来自所述测定或传感器的测量结果不能反映目标标本的任何流体或溶质。外部污染源可包括体液，如汗液、皮脂和其他皮肤油脂，以及外部流体，如淋浴水、沐浴水、雨水和娱乐活动如游泳的水。外部污染源也可以指最终进入流体的污染物或溶质本身。例如，皮肤表面的污垢和碎屑将被包括在这个定义中。此外，微生物可能产生或消耗目标分析物，因此也包括在定义中。

本发明的一些实施方式利用粘合剂将设备固定在皮肤附近，但设备也可以通过将设备保持在皮肤上的其他机构，如带子来保持，或嵌入头盔或衣服中。本发明的某些实施方式将传感器示为简单的单独元件。应当理解，许多传感器需要两个或更多的电极、参考电极或在本文的描述中没有体现的附加支撑技术或特征。传感器本质上优选地是电的，但也可以包括光学、化学、机械或其他已知的生物感测机制。传感器可以是一式两份、一式三份或更多，以提供改进的数据和读数。传感器可按传感器所感测的内容来指代，例如：间质液传感器；阻抗传感器；间质液体积传感器；以及溶质生成率传感器。本发明公开的某些实施方式显示了具有在各种应用中使用该设备所需的更多子部件的间质液传感设备的子部件，这些部件是显而易见的，但不一定对创造性至关重要(如电池，或用于离子电渗疗法的反电极)，为了简洁和集中于发明方面的目的，在本发明实施方式中没有明确显示或描述。

参照图1a和图1b，间质液感测设备100包括图案化有尖锐突起170的下基底102、上基底110、样本通道130、一个或多个感测部件120、121，以及芯吸部件180。样本通道130可以由下基底102和上基底110之间的空间形成，下基底102和上基底110的边缘用可选的粘合剂层111密封。此外，下基底102可以包括适用于将设备100粘到皮肤112上的可选的粘合剂111。下基底102和上基底110可以是柔性或半刚性的塑料薄膜(例如pet)或织物。下基底102承载至少一个感测部件120、121，其可以是例如用于皮质醇的电阻抗抗体传感器或用于葡萄糖的电化学传感器。

在设备操作的示例中，设备100首先被放置在皮肤112上，然后下基底102的尖锐突起170穿透皮肤112的屏障层，允许通到间质液。样本通道130与芯吸部件180相结合，能够产生必要的压力梯度，将间质液泵送穿过感测部件120、121。除此以外或替代性地，通道130可以充满如间质液的流体和能够从真皮的间质液扩散到传感器120、121的分析物。

进一步参考图1b，感测部件可以感测样本流体的相似或不同成分或其性质，并且不一定需要是相同类型的。在一个示例中，芯吸部件180可以是纸或吸水聚合物，例如水凝胶。尖锐突起170可以沿着与皮肤112接触的下基底102的表面的整个长度和宽度存在，或者可以被隔离到如图1a中的示例所示的特定区域中。可以基于将要使用该设备的身体的区域(例如，皮肤的屏障层较厚的身体区域可能需要比皮肤的屏障层较薄的身体区域更长的突起)选择尖锐突起170的设计的形状，直径，丰度，角度，对称性，间距，长度和其他性质。可以选择芯吸部件的容量以允许在指定的持续时间内使用该设备。作为图1a所示的示例，上基底110和相关的可选的粘合剂111可以是超大的，即，延伸超出下基底102的周边，以提供更大的保护免受外部污染源的侵害。本发明的进一步方面集中在如图1b所示的设备100的区域190上。

进一步参考图1b，另一示例间质液感测设备100包括能够化学测量所采集的间质液样本中的外部污染物的比例的感测部件120，121。测量所采集的间质液样本中汗液的比例是外部污染物的示例，可以通过感测部件120、121或设备100的另一个位置(未示出)中的另一个传感器来测量。在该示例中，至少一个传感器测量汗液中具有稳定或可预测浓度范围的成分，例如乳酸，钾离子或白蛋白；测量浓度范围较窄的汗液中的成分，如dermcidin；或测量较大浓度范围的汗液中的成分(例如盐度)。显然，使用更稳定的成分有利于提供更准确的馏分。

参考图2a和图2b，间质液传感设备200包括图案化有尖锐突起270的下基底202、上基底210和样本通道230。本实施方式的设备200包括可以涂覆在下基底202上的阻断剂240(相当于图1a和图1b的下基底102)，或者可以直接施加于皮肤212上的阻断剂240。潜在的阻断剂240包括疏水材料，如凡士林或化妆品级硅油，或在暴露于水或某些ph值、盐浓度或温度下时可被激活或固化的粘合剂/树脂。活化剂或固化剂可以预先涂覆在皮肤212上，或以干燥的形式嵌入到下基底202的粘合剂/树脂涂层中，当暴露在水中时，成为水溶液并与粘合剂/树脂涂层反应。在实施方式中，阻断剂240延伸到下基底202的尖锐突起270上并封住其开口，以便在尖锐突起270未穿透皮肤时为设备200提供密封，但在尖锐突起270穿透皮肤212时允许间质液进入尖锐突起270。在另一个实施方式中，阻断剂240并不延伸到尖锐突起270的开口上，而是在突起270之间提供密封。这些阻断剂240提供的密封可以防止外部污染源(如汗液214)在一些突起270没有穿透皮肤212时与所采集的间质液样本混合。

参照图3，间质液感测设备300包括图案化有尖锐突起370的下基底302，上基底310和样本通道330。该实施方式的设备300包括可以涂覆在下基底302上，或直接施加于皮肤312的输送成分340。输送成分340可以包括水凝胶或其他能够包含药剂的吸收性材料，以减少污染或改善用户体验。减少污染的药剂包括防止出汗的药剂，例如抗胆碱能药物(例如，格隆溴铵、甲基硫酸波尔定等)或对皮肤进行消毒的药剂，例如酒精(如，乙醇，异丙醇等)或抗菌药剂。改善用户体验的药剂包括抗炎药剂(例如苯海拉明，氢化可的松)，止痒药剂(例如多塞平)或止痛药剂(例如利多卡因)。输送成分340内的药剂可以被主动或被动地输送。带电药剂的主动输送可以使用离子电渗疗法。上面列出的许多药剂，包括格隆溴铵和甲基硫酸波尔定都带有电荷。离子电渗疗法是带电物质响应所施加电流的运动。基底302可以由导电材料例如导电碳材料或金属材料制成，并且用作离子电渗疗法电极，或者替代地用作可以被施加到与皮肤相邻的下基底302的表面的分开的导电部件350，例如导电材料。对于利用离子电渗疗法的实施方式，导电材料电耦合至电源，例如电池，并且可选地，电耦合至控制离子电渗部件的操作的电路。被动输送依赖于药剂的扩散性。一些药剂可以穿透皮肤屏障，并可以局部使用。其他药剂可能需要协助才能移动穿过皮肤屏障。

作为示例，在图4中，间质液感测设备400包括输送成分440，该输送成分如在440a处被发现在突起470内，如在440b处被发现涂覆突起470，或如在440c处被发现既在突起470内又涂覆突起470两者。当突起470突破皮肤屏障412时，包含在输送成分440中的药剂也将破裂。

参考图6，间质液感测设备600包括图案化有尖锐突起670的下基底602、上基底610和样本通道630。本实施方式的设备600包括电极652，该电极可以覆盖也可以不覆盖形成通道630的上基底610的整个下表面。上基底电极652连接到阻抗测量部件660。在上基底610是由导电材料制成的实施方式中，电极652可能没有必要。反电极650完成电路，并且这里显示为单独固定到皮肤612。然而，反电极650也可以是一个电极651，其可以覆盖也可以不覆盖下基底602的下表面。本实施方式的设备600还可以包括逻辑门680(图6中的与门)，其位于电极650、651和阻抗测量部件660之间。在外部污染源如来自汗腺614的汗液进入通道630并与电极652接触的情况下，电路的阻抗可能发生变化。

参照图7a、图7b和图7c，间质液感测设备700包括图案化有尖锐突起770的下基底702、上基底710、样本通道730、一个或多个感测部件720、721和芯吸部件780。本实施方式的设备700包括至少一个电极750，该电极至少覆盖了一部分，在一些实施方式中，以重复阵列覆盖上基底710的整个表面，该重复阵列连接到阻抗测量部件760。如果存在粘合剂层711，电极750可以固定至粘合剂层711。反电极751可以如前所述，或类似于电极750的重复阵列。电极750和反电极751如在呼出区域790中看到的那样，可以以纵横交错的方式布置。为了防止短路，在电极750和反电极751之间有间隔层713，可由电绝缘材料，如图7c中看到的塑料(pet)或粘合剂(硅基)制成。下基底702和突起770在呼出区域790中被示出为透视图(见图7b)。然后可以利用多个电极750和751，通过诸如电阻抗或其他合适的技术来测量间质液的存在和/或汗液的存在。例如，如果任何突起770没有完全插入皮肤，那么它们最初可能不会接收间质液，或者后来更容易接收汗液，这两种情况都可以通过扫描电极750、751来测量电阻抗，对受影响的突起进行局部检测。因此，本发明还包括至少一个部件，用于测量单个或多个突起污染的存在和/或单个或多个突起未完全插入皮肤的情况。

除了上述的化学和电学方法，测量在所采集的间质液样本中的外部污染物的比例的机械和光学方法也是可能的，但本文中没有描述。

参考图8a和图8b，间质液感测设备800包括图案化有尖锐突起870的下基板802、上基板810和样本通道830。本实施方式的设备600，如图8a所示，皮层812是可以在突起870周围顺应的粘弹性材料。如图8b所示，在插入前使皮肤变硬可提高穿透效果。参照图9a和图9b，皮肤硬化装置或部件900包括环形基底910，当被压下时，在插入前拉伸皮肤912。可以在皮肤硬化装置900的下表面上包括可选的粘合剂层911，以防止装置900滑动。此外，如图9b所示，间质液感测设备990可以直接或单独地集成。参照图10，皮肤硬化装置1000包括环形基底1010，当被压下时，由于可膨胀构件1013的伸长，在插入前拉伸了皮肤1012。可以包括一个可选的粘合剂层1011以防止装置1000滑动。此外，如图10所示，间质液感测设备1090可以直接或单独地集成。

在插入之前，皮肤可能含有污垢、碎屑、初始皮肤油脂、初始汗液成分和一些微生物。使用物理和化学消毒方法对皮肤进行准备可提高样本质量。物理清除方法包括擦拭、胶带剥离、空气/真空等。化学消毒方法包括将酒精(乙醇、异丙醇等)或抗菌剂直接涂在皮肤表面。

虽然本发明已经通过参考本发明的优选实施方式的细节进行了披露，但应理解本公开仅是示例性的，而不是限制性的，因为考虑到在本发明的主旨和修正的权利要求的范围内，本领域的技术人员将很容易想到修改。