1.延长释放人绒毛膜促性腺激素(hcg)剂型,其包含:
(a)hcg或者其生物活性衍生物或生物活性同种型;以及
(b)可生物降解聚合物微球,
其中所述hcg存在于所述微球中,并且其中所述微球提供所述hcg的延长释放。
2.权利要求1所述的剂型,其中基于所述微球中存在的hcg的总重量,所述微球在约24小时内释放小于约3%至约40%的hcg。
3.权利要求1或2所述的剂型,其中所述可生物降解聚合物是包含聚乙二醇(peg)和聚(对苯二甲酸丁二醇酯)(pbt)的共聚物。
4.权利要求3所述的剂型,其中所述peg的分子量为约1000至约2500g/mol,例如约1200至约2400g/mol、约1400至约2300g/mol、约1500至约2200g/mol、约1600至约2100g/mol、约1800至约2000g/mol。
5.权利要求3或4所述的剂型,其中所述peg和pbt聚合物以选自75/25和77/23的重量比存在,其中所述共聚物中包含的所述peg的链长为1500g/mol,并且其中所述微球的水聚合物重量比为0.5至1.0。
6.权利要求1或2所述的剂型,其中所述可生物降解聚合物包含含有至少一个可水解预聚物(a)区段和至少一个可水解预聚物(b)区段的多嵌段共聚物,其中所述多嵌段共聚物在生理条件下的tg为37℃或更低并且tm为110至250℃,其中所述区段通过多官能扩链剂连接,其中所述区段在聚合物链上随机分布,并且其中预聚物(a)区段包含聚乙二醇。
7.权利要求6所述的剂型,其中所述预聚物(a)区段包含选自二醇、二羧酸和羟基羧酸的酯形成单体的反应产物,优选地所述预聚物(a)区段包含乙交酯、丙交酯(d和/或l)、ε-己内酯和/或δ-戊内酯的反应产物。
8.权利要求6或7所述的剂型,其中基于所述多嵌段共聚物的总重量,所述多嵌段共聚物中预聚物(a)的含量为约10%至约90%,例如约30%至约75%或约50%至约70%。
9.权利要求6至8中任一项所述的剂型,其中所述预聚物(a)区段的mn为约500g/mol或更大,例如约700g/mol或更大、约1000g/mol或更大、约2000g/mol或更大、约3000g/mol或更大或者约4000g/mol或更大。
10.权利要求6至9中任一项所述的剂型,其中所述预聚物(b)区段包含聚(l-丙交酯),优选mn为约1000g/mol或更大,例如约2000g/mol或更大、约3000g/mol或更大或者约4000g/mol或更大的聚(l-丙交酯)。
11.权利要求6至10中任一项所述的剂型,其中基于所述多嵌段共聚物的总重量,所述共聚物中预聚物(b)的含量为约10%至约90%,例如约25%至约70%或约30%至约50%。
12.权利要求6至11中任一项所述的剂型,其中所述多官能扩链剂是双官能脂肪族扩链剂,优选二异氰酸酯,例如1,4-丁烷二异氰酸酯。
13.权利要求6至12中任一项所述的剂型,其中所述聚乙二醇的mn为约150至约5000g/mol,例如约200g/mol至约1500g/mol、约600至约1000g/mol、约400至约3000g/mol、约600至约1500g/mol、约600至约5000g/mol或约1000至约3000g/mol。
14.权利要求6至13中任一项所述的剂型,其中可生物降解的多嵌段共聚物在生理条件下的溶胀比为约1至约4,优选约1至约2,更优选约1至约1.5。
15.权利要求6至14中任一项所述的剂型,其中可生物降解的多嵌段共聚物是[聚(i-己内酯)-co-聚乙二醇-co-聚(i-己内酯)]-b-[聚(l-丙交酯)]多嵌段共聚物。
16.权利要求1或2所述的剂型,其中所述可生物降解聚合物包含可生物降解的相分离的热塑性多嵌段共聚物,所述热塑性多嵌段共聚物包含至少一个非晶态可水解预聚物(a)区段和至少一个半结晶可水解预聚物(b)区段,其中
-所述多嵌段共聚物在生理条件下的tg为37℃或更低并且tm为50至110℃;
-所述区段通过多官能扩链剂连接;
-所述区段在聚合物链上随机分布;并且
-所述预聚物(b)区段包含x-y-x三嵌段共聚物,其中y是聚合引发剂,并且x是以对二氧环己酮单体单元表示的嵌段长度为7或更大的聚(对二氧环己酮)区段。
17.权利要求16所述的剂型,其中x是以对二氧环己酮单体单元表示的嵌段长度为约7至约35,例如约8至约30、约9至约25、约10至约20或约12至约15的聚(对二氧环己酮)区段。
18.权利要求16或17所述的剂型,其中所述预聚物(a)区段的至少一部分来源于水溶性聚合物,优选地按预聚物(a)的总重量计约30%或更多,例如约40%至约95%、约50%至约90%或约60%至约85%来源于水溶性聚合物。
19.权利要求17至18中任一项所述的剂型,其中按所述预聚物(b)区段的总重量计约70%或更多,优选约80%或更多,更优选约90%或更多是聚(对二氧环己酮)。
20.权利要求16至19中任一项所述的剂型,其中所述预聚物(b)区段的数均分子量mn为约1300至约7200g/mol,优选约1300至约5000g/mol,更优选约1500至约4500g/mol,甚至更优选约2000至约4000g/mol,最优选约2200至约3000g/mol。
21.权利要求16至20中任一项所述的剂型,其中所述预聚物(b)区段的重均分子量mw为约1800至约10080g/mol,优选约1800至约7000g/mol,更优选约2100至约6300g/mol,甚至更优选约2600至约5600g/mol,最优选约3000至约4200g/mol。
22.权利要求16至21中任一项所述的剂型,其中所述预聚物(b)的tg小于约0℃,优选小于约-20℃,更优选小于约-40℃。
23.权利要求16至22中任一项所述的剂型,其中所述预聚物(b)的tm为约60至约100℃,优选约75至约95℃。
24.权利要求16至23中任一项所述的剂型,其中所述水溶性聚合物选自聚醚,例如聚乙二醇(peg)、聚四亚甲基氧化物(ptmo)、聚丙二醇(ppg)、聚乙烯醇(pva)、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚乙烯己内酰胺、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)(聚-(hema))、聚磷腈,或这些聚合物的共聚物,优选地所述水溶性聚合物来源于mn为约150至约5000g/mol的聚(乙二醇)(peg)。
25.权利要求16至24中任一项所述的剂型,其中所述扩链剂是双官能脂肪族扩链剂,优选二异氰酸酯,例如1,4-丁烷二异氰酸酯。
26.权利要求16至25中任一项所述的剂型,其中预聚物(a)包含环状单体和/或非环状单体的反应产物,其中所述非环状单体优选地选自琥珀酸、戊二酸、己二酸、癸二酸、乳酸、乙醇酸、羟基丁酸、乙二醇、二甘醇、1,4-丁二醇和/或1,6-己二醇,并且其中所述环状单体优选地选自乙交酯、丙交酯、ε-己内酯、δ-戊内酯、三亚甲基碳酸酯、四亚甲基碳酸酯、1,5-二氧杂环庚烷-2-酮、1,4-二
27.权利要求16至26中任一项所述的剂型,其中可生物降解的多嵌段共聚物是[聚(i-己内酯)-co-聚乙二醇-co-聚(i-己内酯)]-b-[聚(对二氧环己酮)]多嵌段共聚物。
28.权利要求16至27中任一项所述的剂型,其中可生物降解的多嵌段共聚物如[(r1r2nr3)q]r[(r4pr5r6p)]s所示,
其中
r1和r3各自是
r2是
r4和r6各自是
作为重复r2部分的数目,n为20至115,优选35至100,更优选45至85;
作为重复r4和r6部分的数目,p为7或更大,优选7至35,例如10至20或10至14;
作为(r1r2nr3)嵌段的数均分子量,q为1000至7000g/mol,优选3000至5000g/mol,更优选3800至4200g/mol;
作为预聚物(a)区段与预聚物(b)区段的比值,r/s为0.10至1.0,例如0.15至0.50或0.20至0.30。
29.权利要求28所述的剂型,其中n为63至73,p为10至14,q为3800至4200,并且r/s为0.15至0.35。
30.权利要求1至29中任一项所述的剂型,其中所述微球具有使得延长释放持续约14至约50天的释放谱。
31.权利要求1至30中任一项所述的剂型,其还包含至少一种可药用赋形剂。
32.施用权利要求1至31中任一项所述的剂型的方法,其中基于所述微球的hcg含量的总量,所述微球在约前24小时内释放少于约20%,优选少于约10%,更优选少于约5%的hcg。
33.权利要求32所述的方法,其中所述施用为皮内、肌内、经皮或皮下。
34.治疗需要hcg的对象的方法,其包括施用权利要求1至31中任一项所述的剂型。
35.权利要求34所述的方法,其中所述治疗针对选自以下的适应证:促性腺激素功能低下、隐睾、黄体期维持、避孕、垂体腺病症、乳腺癌和体重减轻。
36.权利要求1至31中任一项所述的剂型,其用于治疗需要hcg的对象,所述治疗包括向所述对象施用所述剂型。
37.可生物降解聚合物微球、优选地如权利要求1至31中任一项限定的可生物降解聚合物微球用于hcg的延长释放的用途。