本发明属于医药技术领域，涉及一种用于预防和/或治疗新型冠状病毒引发的疾病的中药组合物、其制备方法及用途，特别是涉及一种以植物中草药为原料制成的用于预防和/或治疗新型冠状病毒引发的疾病的中药组合物、其制备方法及用途。
背景技术：
现已证实有一种新型冠状病毒感染引起的急性呼吸道传染病。世界卫生组织(who)确认并命名为2019-ncov，将该新型冠状病毒引发的疾病的正式命名为：2019冠状病毒病，英文缩写covid-19(coronavirusdisease2019)。该病原感染所致的肺炎称为新型冠状病毒感染的肺炎。可以确认它属于病毒界的“冠状病毒”科、“β冠状病毒”属、“严重急性呼吸综合征相关冠状病毒”种，广泛地分布于人类和其他哺乳动物中。人感染了冠状病毒后常见体征有呼吸道症状、发热、咳嗽、气促和呼吸困难等。在较严重病例中，感染可导致肺炎、严重急性呼吸综合征、肾衰竭，甚至死亡。新型冠状病毒感染性肺炎作为烈性传染病，其病情险恶，变化极快，严重地威胁人们的健康和生命。
由于该病毒及引发的肺炎在全球属于首次发现，迄今为止还没有任何上市的特效药。目前西医从病原微生物的角度研究比较多的为广谱抗病毒药，最近的相关体外细胞试验结果表明治疗流感的阿比多尔和治疗艾滋病的达芦那韦能有效抑制新型冠状病毒，但是没有临床数据支撑。此外，美国吉利德科学公司的瑞德西韦在体外和动物模型中对sars和中东呼吸综合征的病毒病原体均有活性，二者和新冠病毒在结构上非常相似。此次发现的冠状病毒是一种先前尚未在人类中发现的新型冠状病毒，目前尚没有特效药物或疫苗，情势严峻。全国医药行业发动全力研究及积极寻求有效治疗药物，目前一些筛选出的潜在治疗化学药已逐步开展临床，同时中医药也依据病症初步筛选出一些药方以及正在积极筛选评价一些具有抗病毒作用的中成药，如连花清瘟、抗病毒口服液、金花清感、藿香正气、热毒宁、清瘟败毒散等。但目前仍未有确切的治疗药物。
所以，一种可以有效预防和/或治疗新型冠状病毒的药物也就显得尤为迫切和重要。
技术实现要素：
本发明的一个目的是提供用于预防和/或治疗新型冠状病毒引发的疾病的中药组合物。
本发明的另一个目的是提供本发明的中药组合物的制备方法。
本发明的又一个目的是提供本发明的中药组合物在制备用于预防和/或治疗新型冠状病毒引发的疾病的药物和/或保健品中的应用。
本发明的再一个目的是提供本发明的中药组合物在制备用于解热、抗炎、抗寒、镇痛、增加免疫力和抗菌的药物中的应用。
针对上述发明目的，本发明提供以下技术方案:
一方面，本发明提供一种用于预防和/或治疗新型冠状病毒引发的疾病的中药组合物，所述的中药组合物的活性成分主要由以下原料药制成：独活、羌活、川芎、柴胡、枳壳、桔梗、前胡、茯苓、甘草、生姜、薄荷、人参。
优选地，所述中药组合物的活性成分由以下原料药制成：独活、羌活、川芎、柴胡、枳壳、桔梗、前胡、茯苓、甘草、生姜、薄荷、人参。
优选地，所述中药组合物的活性成分由以下重量份的原料药制成：
独活110-130份，羌活110-130份，川芎110-130份，柴胡110-130份，枳壳110-130份，桔梗110-130份，前胡110-130份，茯苓110-130份，甘草50-70份，生姜50-70份，薄荷50-70份，人参110-130份。
更优选地，所述中药组合物的活性成分由以下重量份的原料药制成：
优选地，所述中药组合物的剂型是任何一种药剂学上可接受的剂型。
进一步优选地，所述的中药组合物的剂型是胶囊。
另一方面，本发明提供一种制备上述的中药组合物的方法，该方法包括以下步骤：
(1)称取各原料药备用；
(2)人参粉碎成细粉，过筛，柴胡、川芎、羌活、独活、薄荷五味提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣与其余前胡等六味加水煎煮2-4次，第一次1-2小时，第二次0.5-1.5小时，第三次0.5-1小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至相对密度约1.08-1.12(70℃)，喷雾干燥，加入人参细粉混匀，喷加柴胡等挥发油，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得。
优选地，所述的中药组合物的方法包括以下步骤：
(1)称取各原料药备用；
(2)人参粉碎成细粉，过筛，柴胡、川芎、羌活、独活、薄荷五味提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣与其余前胡等六味加水煎煮三次，第一次1.5小时，第二次1小时，第三次0.5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至相对密度约1.08-1.12(70℃)，喷雾干燥，加入人参细粉混匀，喷加柴胡等挥发油，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得。
又一方面，本发明提供所述的中药组合物在制备用于预防和/或治疗新型冠状病毒引发的疾病的药物和/或保健品中的应用。
优选地，所述新型冠状病毒为2019-ncov。
优选地，所述新型冠状病毒为动物(例如哺乳动物人)感染性新型冠状病毒。
优选地，所述新型冠状病毒引发的疾病为2019冠状病毒病，优选为新型冠状病毒肺炎。
再一方面，本发明提供前述的中药组合物在制备用于解热、抗炎、抗寒、镇痛、增加免疫力和抗菌的药物中的应用。
本发明的中药组合物中可以加入一种或多种药学上可接受的载体，如制备不同剂型时所需的各种常规辅料：稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
本发明的药物组合物可通过口服、注射或粘膜给药，可以制成片剂、胶囊、粉剂、颗粒、锭剂、栓剂或口服液或无菌胃肠外悬液液体制剂等多种药物形式，还有大或小容量注射剂、冻干粉针或无菌粉分装剂等针剂形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
中药配伍研究：本发明组合物系正气素虚，又感风寒湿邪。治当散寒祛湿，益气解表。君药：羌活、独活发散风寒，除湿止痛，羌活长于祛上部风寒湿邪，独活长于祛下部风寒湿邪，合而用之，为通治一身风寒湿邪的常用组合。臣药：川芎行气活血，并能祛风。柴胡解肌透邪，且能行气，二药既可助君药解表逐邪，又可行气活血加强宣痹止痛之力。佐使药：桔梗辛散，宣肺利膈；枳壳苦温，理气宽中，与桔梗相配，一升一降，是畅通气机、宽胸利膈的常用组合；前胡化痰以止咳；茯苓渗湿以消痰，皆为佐药。生姜、薄荷为引，以助解表之力；甘草调和药性，兼以益气和中，共为佐使之品。方中人参亦属佐药，用之益气以扶其正，一则助正气以鼓邪外出，并寓防邪复人之义；二则令全方散中有补，不致耗伤真元。综观全方，用羌独活、芎、柴、枳、桔、前等与参、苓、草相配，构成邪正兼顾，祛邪为主的配伍形式。
现代药理学表明本发明的中药组合物具有解热，抗炎，镇痛，抗菌作用，现被临床广泛用于治疗气虚感冒、流行性感冒、小儿外感发热、呼吸系统疾病、急性病毒型肝炎、急性颌下淋巴结炎、流行性腮腺炎等疾病，但未应用于预防和治疗新型冠状病毒。
目前新型冠状病毒的临床表现“以发热、乏力、干咳为主要表现，少数患者伴有鼻塞、流涕、腹泻等症状”，单一使用干扰素和激素治疗新冠患者会导致的“炎症风暴”，促使新冠患者加剧病情，如在后期继续加大激素治疗将会导致骨头疏松甚至坏死的后遗症。本发明的中药组合物的体外药理药效研究表明，本品具有抗炎，调节及提高免疫力，抑制肺炎双球菌的显著效果，因此可以通过调节免疫起效，调动机体自身的抗病能力，在改善临床症状、减少并发症、提高生活质量等方面具有独到优势。对于危重度病人，也有一定辅助治疗作用。
本发明的中药组合物以天然植物作为原料药，对新型冠状病毒具有明显的抑制作用，制备成的药物具有毒性小、作用强、安全有效等优点，相较于散剂，胶囊有着可工业化批量生产、便于运输、便于携带、有效期长等诸多优点，为新型冠状病毒的防治开辟新的途径，具有重要的社会价值、经济价值和广阔的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法通常按照常规条件或按照厂商所建议的条件。
参照国家药品标准(ws3-372(z-051)-2001z)对本发明原料药及中药组合物进行检测。
实施例1
处方：
制备方法：以上十二味，人参粉碎成细粉，过筛，柴胡、川芎、羌活、独活、薄荷五味提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣与其余前胡等六味加水煎煮三次，第一次1.5小时，第二次1小时，第三次0.5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至相对密度约1.08-1.12(70℃)，喷雾干燥，加入人参细粉混匀，喷加柴胡等挥发油，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得。
实施例2
处方：
制备方法：以上十二味，人参粉碎成细粉，过筛，柴胡、川芎、羌活、独活、薄荷五味提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣与其余前胡等六味加水煎煮三次，第一次1.5小时，第二次1小时，第三次0.5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至相对密度约1.08-1.12(70℃)，喷雾干燥，加入人参细粉混匀，喷加柴胡等挥发油，混匀，加辅料淀粉，制粒，压片。
实施例3
处方：
制备方法：以上十二味，人参粉碎成细粉，过筛，柴胡、川芎、羌活、独活、薄荷五味提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣与其余前胡等六味加水煎煮三次，第一次2小时，第二次0.5小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至相对密度约1.08-1.12(70℃)，喷雾干燥，加入人参细粉混匀，喷加柴胡等挥发油，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得。
实施例4
处方：
制备方法：以上十二味，人参粉碎成细粉，过筛，柴胡、川芎、羌活、独活、薄荷五味提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣与其余前胡等六味加水煎煮三次，第一次1小时，第二次1.5小时，第三次0.5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至相对密度约1.08-1.12(70℃)，喷雾干燥，加入人参细粉混匀，喷加柴胡等挥发油，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得。
实施例5本发明的中药组合物的药理药效、毒理研究：
本实施例使用实施例1的中药组合物进行了解热、抗炎、抗寒、镇痛、增强免疫、抗菌等研究。
一、试验材料
1、试验药物：
实施例1制备得到的中药组合物，作为给药组；
对照药物：感冒清胶囊，作为感冒清组。
二、试验过程及结果
1、解热作用
1.1家兔法：动物随机分为对照组、感冒清组和两个剂量的给药组，以两次体温的平均值作为正常体温。以1.2ml/kg的剂量由耳静脉注射伤寒-副伤寒甲乙三联菌苗致热，然后给药(感冒清组剂量1.5g/kg，对照组给同体积水)，分别于致热后1、3、5、7h各测一次肛温。致热后3h，1.5g/kg剂量的给药组体温已有明显下降，到7h后，1.5g/kg和0.75g/kg两个剂量的给药组体温都明显低于对照组，说明本发明的中药组合物有良好的退热作用。
1.2大鼠法：实验前先测正常肛温，然后随机分为四组，分别灌胃给药，感冒清组给感冒清胶囊2.0g/kg，给药组分别给2.0、1.0g/kg，对照组给同体积水，每天一次，连续三天，于末次给药前再测一次肛温，给药后30min各鼠分别由尾静脉注射伤寒、副伤寒甲乙三联菌苗1.8ml/kg致热，于致热后1、3、5h分别测肛温。本发明的中药组合物有显著的对抗三联菌苗致热作用，对照组的平均肛温在致热1h后明显升高，而给药组平均肛温几无变化。
2、抗炎作用
2.1大鼠甲醛致炎法：动物随机分为四组，于给药前一天动物右足跖注射2.5％甲醛0.1ml致炎，然后灌胃给药(给药组2.0、1.0g/kg，感冒清组2.0g/kg)。从给药第一天起，2.0g/kg的剂量的给药组炎症反应就明显减轻，以后2.0g/kg和1.0g/kg两个剂量的给药组均逐渐表现出了更加明显的抗炎效果，说明抗炎作用发挥得既迅速又明显。
2.2小鼠蛋清法：动物随机分为四组，连续给药五天，于末次给药30min后每鼠右足心处皮下注射蛋清溶液致炎(给药组3.0、1.5g/kg，感冒清组3.0g/kg)。给予1.5g/kg剂量的给药组有明显抑制动物足跖肿胀的作用，肿胀抑制率为45.45％。
3、抗寒作用
3.1对正常小鼠抗寒能力的影响：动物随机分为四组(给药组3.0、1.5g/kg，感冒清组3.0g/kg)，连续给药五天，于末次给药30min后，将动物放入-20℃冰室内，观察并记录动物存活赶时间。结果表明：给药组对正常小鼠抗寒能力无影响。
3.2对虚损小鼠抗寒能力的影响：分组及给药同3.1，于首次给药30min后按5mg/kg*3d剂量腹腔注射hct，末次给药30min后照3.1方法比较各组动物存活时间。结果表明：给药组能显著提高hct所致虚损小鼠的抗寒能力，平均提高幅度已超过正常生理水平。
4、镇痛作用
4.1热板法：动物随机分为四组，置于恒温至55烧杯内，以舔后足为反应指标。给药组3.0、1.5g/kg，感冒清组3.0g/kg，于一次给药后30、50、90、120min分别测定出疼痛反应的潜伏期。结果表明：给药组能明显延长由热刺激引起疼痛反应的潜伏期。
4.2醋酸扭体法：动物随机分为四组(给药组3.0、1.5g/kg，感冒清组3.0g/kg)于一次给药后45min时腹腔注射0.7％hac0.2ml/只，观察15min内各鼠的扭体次数，计算扭体反应率。结果表明：给药组对hac刺激所致的扭体反应无明显影响。
5、免疫增强作用
5.1对正常小鼠免疫器官重量的影响：动物随机分为四组(给药组3.0、1.5g/kg，感冒清组3.0g/kg)。连续给药5天，停药次日处死动物，剖取脾脏及胸腺称重，计算重量指数。结果表明：给药组可明显增加动物胸腺重量，而对脾重影响不大。
5.2对应用cyp小鼠免疫器官重量的影响：动物随机分为四组，给药方式同5.1，分别于首次给药30min后腹腔注射环磷酰胺75mg/kg*3d，停药次日处死动物并剖取脾脏和胸腺称重，计算重量指数。结果表明：给药组可明显对抗cyp所致免疫器官萎缩，动物胸腺重量明显回升。
5.3对正常小鼠碳粒廓清作用的影响：动物随机分为四组,给药方式同5.1。于末次给药15min后，尾静脉注入20％印度墨汁，注入后2min及20min分别由眼眶取血，处理后于365nm处测定其吸收度值，计算廓清指数。结果表明：给药组对正常小鼠碳粒廓清作用无明显影响。
5.4对应用cyp小鼠碳粒廓清作用的影响：动物分组及给药方式同5.1,于首次给药30min后按75mg/kg*3d剂量ip.cyp，以下步骤同5.3。结果表明：给药组可显著提高应用cyp小鼠的碳粒廓清作用，廓清指数已接近或超过正常生理水平。
6、抗菌作用
三种试验浓度(10、20、30％(mg/ml))用钢圈试验法(试样0.25ml)进行体外抗菌活性测定。结果表明：三种试验浓度的给药组对肺炎双球菌均有明显抑制作用，甚至在10％这样低浓度也能全部抑制细菌生长，对其他如金葡、卡他尔球菌、大肠杆菌、变形杆菌等实验菌株无明显影响。
急性毒性试验：以本发明的中药组合物配成24％(mg/ml)的浓度，以1ml/20g的常规最大给药体积一次灌胃，观察给药后七天内小鼠的饮食、活动、精神状态等一般状态及有无死亡。结果表明，本发明的中药组合物以最大耐受量12g/kg(相当于临床用量的200倍)给小鼠一次灌胃给药，未见任何异常。
长期毒性试验结果表明，本发明的中药组合物以最大为3、4、5g/kg的三个剂量给大鼠灌胃60天，动物大鼠体重增值与对照组均无显著差异；大鼠血象基本在正常范围内波动，未见药物引起的中毒性变化；未见药物引起肝肾功能损害而致的血清alt和bun明显升高现象；给药过程中仅有中剂量组肾脏湿重在四周时明显增加，但组织形态学观察未见异常主，主要脏器及部分消化道和生殖其它器官组织形态学观察等均未见药物中引起的中毒性变化毒反应。
可以看出，本发明的实施例1的组合物临床前药效学研究结果表明，本发明的药物组合物有明显的解热、抗炎、抗寒、增强免疫力低下动物的非特异性免疫功能以及抑制肺炎双球菌的效果，并有一定的镇痛作用。
实施例6本发明中药组合物治疗新型冠状病毒感染肺炎的随机、对照临床试验
一、研究目的：评估在当前抗病毒治疗*基础上增加本发明组合物在治疗患有轻/中症2019-ncov感染肺炎的患者中的疗效和安全性
*：当前抗病毒治疗定义为按《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》诊疗方案中规定治疗，但不使用中药的疗法。
二、研究设计：单中心、开放、随机、平行对照研究。
三、研究人群：新型冠状病毒感染所致肺炎患者。
四、入选标准：
入选的受试者必须同时符合下列所有标准：
1、签署知情同意书时年龄≥18岁；
2、经核酸检测确诊(rt-pcr)为2019-ncov感染的肺炎患者；
3、吞咽口服药物无困难；
4、根据研究者的判断患者有能力遵循研究方案。
五、排除标准：
受试者如果符合下列任一标准，则必须排除：
1、过敏体质，或已知对本品组分过敏者。
2、符合以下情况之一的危重症患者：出现呼吸衰竭，且需要机械通气(不包括无创通气)；出现休克；合并其他器官功能衰竭需icu监护治疗。
3、孕妇或哺乳期女性。
4、近3个月内参与过其他临床试验的患者，或拟同时参加其他临床试验者。
5、经研究者判断，患者存在其他可能导致受试者被迫中途终止研究的因素，如其他的严重疾病、严重的实验室检查异常、有其他影响受试者的安全或试验资料及血样收集的因素。
6、经研究者判断具有其他不宜入组情况的受试者。
六、脱落标准：
1、受试者依从性差，不能按时按量用药，或使用了方案规定的禁止的合并用药，经研究者判断对结果评估有严重影响者。
2、试验期间出现无法耐受的不良事件的受试者。
3、主动退出的受试者。
4、研究者认为不适宜继续接受试验药物的其他情况。
七、治疗：
7-1、试验用药物：
实施例1-4制备的本发明组合物，规格：每粒(片)装0.3克。
7-2、研究治疗：
在筛选后尽快随机入组，随机接受本发明组合物低剂量组(a)、本发明组合物高剂量组(b)、或继续当前的抗病毒治疗方案(c)。
用法用量：
7-3、合并治疗：
7-3-1、禁止的合并治疗：
从随机入组开始，除方案规定的本发明组合物及当前的抗病毒治疗方案外，入组后禁止使用其他抗病毒治疗药物。
7-3-2、允许的合并治疗:
允许进行患者急性疾病管理所需的所有支持性治疗，但禁用治疗中所述治疗除外。
此外，研究者根据患者病史及所出现的不良事件情况，可以给受试者提供。
7-4、访视安排与评价：
7-4-1、访视和研究内容：
·筛选期：签署知情同意书，进行相关检查、核实入/排标准。
·随机分组
·按方案程序给药、进行研究记录与评估。其内容包括：体格检查，生命体征，意识评估，是否接受呼吸支持，不良事件，合并治疗，临床实验室检查，病毒学检查。
7-4-2、主要评价指标：
临床疗效指标：首次抗病毒治疗至临床恢复的时间
7-4-3、次要评价指标：
1、上呼吸道样本新型冠状病毒转阴时间。
2、各项主要症状(发热、呼吸加快、血氧饱和度降低、乏力、咳嗽)消失率及消失时间；
3、新冠肺炎其他相关单项症状消失率；
4、第3天机械通气的发生率；
5、第3、6天入住icu的发生率；
6、至临床治疗失败的时间，定义为至死亡、机械通气或入住icu的时间；
7、第6天、第14天通过rt-pcr检出病毒阳性的患者比例；
所有时间从病人首次开始抗病毒治疗开始计算，至发生指定事件为止。
7-4-4、安全性评价指标：
根据临床观察、实验室检查、ecg、生命体征等项目评估本发明组合物的安全性
八、统计学方案：
8-1、样本量：入组30*4例，每组10例；
8-2、随机方法：采用sas程序生成随机表，患者按照就诊时间顺序由研究人员依次分配序列号。
8-3、数据采集：edc系统进行数字化信息采集或纸质记录，随后将纸质记录电子化以供统计。
8-4、统计分析集：
8-4-1、全分析集(fas)：
根据意向性治疗(itt)原则，除了重大gcp违背的情况外，所有签署知情同意，经过筛选成功并入组的受试者均将进入本试验的全分析集。
8-4-2、安全性分析集(ss)：
包括itt中，使用试验药物且有可评价安全性数据的受试者。
8-4-3、疗效分析集(pps)：
所有筛选成功并入组且至少接受1次试验药物，试验期间至少有1个可评估的疗效评估数据受试人群。
所有分析集的判定将在数据审核会议上确定。
8-5、分析方法
8-5-1、安全性分析：
统计各治疗组总体及各类不良事件发生率，并对实验室检查、生命体征、心电图等安全性指标进行描述性统计分析。
8-5-2、疗效性评价：
对病毒学疗效指标和临床有效性指标进行统计性描述，并进行组间差异性比较。
根据临床试验结果显示，本发明中药组合物治疗新型冠状病毒患者，已取得良好疗效，病人服用后高烧退去，对于患者维持一般情况、改善症状是非常有帮助的。