骨化三醇在治疗或预防高原病的药物组合物中的应用的制作方法

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种骨化三醇在治疗或预防高原病的药物组合物中的应用。

背景技术：

高原病指人由平原进入高原(海拔3000米以上)，由于对低压低氧环境的适应能力不全或失调而发生的综合征，又称高山病。高原低氧环境引起机体缺氧是其病因。上呼吸道感染、疲劳、寒冷、精神紧张、饥饿、妊娠等为发病诱因，依其严重程度分为轻型(或良性)和重型(或恶性)。轻型即反应型或急性高原反应；重型又分为：脑型急性高原病(又称高原昏迷或高原脑水肿)、肺型急性高原病(又称高原肺水肿)、混合型(即肺型和脑型的综合表现)。高原病共同的临床表现有头痛、头昏、心慌、气促、恶心、呕吐、乏力、失眠、眼花、嗜睡、手足麻木、唇指发绀、心律增快等，其他症状和体征则视类型不同而异。如果治疗不当，高原病可发展为脑水肿或肺水肿，甚至导致死亡。目前预防和治疗高原反应的多为红景天、高原宁、西洋参、丹参丸、百服宁等药品或相关保健品。但是，这些药品或食品存在见效慢、副作用多等缺陷。本发明人首次发现骨化三醇在治疗或预防高原病方面具有显著的疗效。

动物研究表明，高原暴露会导致nfκb信号通路被激活，从而导致血清tnf-α、il-1β、il-6等促炎因子水平明显升高。人体研究表明，在海拔3860m的高原第3天，所有志愿者的tnf-α、il-1β和il-6水平均显著升高且高原病患者的升高幅度明显高于非高原病患者。而且，炎症反应和高原病的严重程度正相关。进一步研究揭示，在高原低压缺氧条件下，机体释放的上述促炎因子能够引起炎症反应，诱发和加剧脑水肿和肺水肿，严重危及生命。因此，炎症反应在严重高原病诱发的脑水肿和肺水肿中发挥关键的调控作用。

骨化三醇为维生素d3经肝脏和肾脏羟化酶代谢为抗佝偻病活性最强的1，25-二羟代谢物，能促进肠道钙的吸收。骨化三醇口服后能够由小肠迅速吸收，是临床上治疗骨质疏松药物之一。关于骨化三醇对高原病的防治作用还未见研究和应用报道。

技术实现要素：

发明目的：本发明的目的是提供一种骨化三醇在防治高原病中的应用，所述的高原病是在高原环境下产生的急慢性高原病。

技术方案：一种骨化三醇在治疗或预防高原病的药物组合物中的应用，其特征在于：骨化三醇与药物赋形剂或载体结合，应用于治疗或预防高原病中；所述骨化三醇的分子式为c27h44o3，分子结构式为：

进一步的，所述的高原病是在高原环境下产生的高原脑水肿、高原肺水肿或脑、肺异常症状同时存在的混合型疾病。

进一步的，所述的高原环境为海拔3000m以上，具有低压、缺氧的条件。

进一步的，所述的药物辅料选自溶剂、乳化剂、增塑剂、崩解剂、填充剂、粘合剂、甜味剂或润滑剂中的一种或两种以上的组合。

进一步的，所述骨化三醇制成药剂后的给药方式为：口服给药或注射给药，通过口服、静脉内或腹膜内的途径向体内施加药物组合物。

进一步的，所述的骨化三醇可以制成肠道或非肠道组合药的剂型，所述的剂型为液体制剂、颗粒剂、片剂、冲剂、胶丸、胶囊、缓释剂、滴丸剂或注射剂中的一种或两种以上的组合。

进一步的，所述的骨化三醇能够抑制高原环境诱导的机体nfκb信号通路的激活，显著减轻炎症反应，防止脑水肿和肺水肿的发生，改善了神经行为学症状，对高原病有明显的防治作用。

有益效果：本发明提供的一种骨化三醇在防治高原病中的应用，与现有技术相比，本发明通过利用骨化三醇抑制脑部和肺部nfκb信号通路的激活，能显著减轻高原环境诱发的炎症反应，减轻脑部和肺部损伤，对高原病有明显的防治作用，具有见效快、效果明显、使用方便等优点。由于骨化三醇已在临床上用于治疗骨质疏松，故本发明的临床推广风险较低。

附图说明

图1为骨化三醇预防性给药后，对高原低氧环境诱导的大鼠血清促炎因子tnf-α和il-6释放的影响示意图；

图2为骨化三醇预防性给药后，对高原低氧环境诱导的大鼠脑部和肺部nfκb信号通路激活(p-p65蛋白水平)的影响示意图；

图3为骨化三醇治疗性给药后，对高原低氧环境诱导的大鼠脑水肿的影响示意图。

具体实施方式

本发明所用骨化三醇的英文名为calcitriol，cas号为：32222-06-3，分子式为：c27h44o3，分子量为：416.64，购于sigma公司，产品货号为d1530。本发明实施例所用试剂除另有注明，均可以从销售公司获得。骨化三醇的配制溶剂为10％的dmso溶解药物+40％的聚乙二醇200+50％的双蒸水。

实施例1：骨化三醇预防性给药对高原暴露大鼠血清促炎因子释放的影响

雄性sprague-dawley大鼠，体重200±10g，购自南通大学实验动物中心。动物饲养在恒定条件下(温度20±2℃，湿度40-60％，光/暗周期12h)，喂以标准饲料和水。实验前，大鼠被饲养在实验室里2周适应环境。将40只大鼠随机分成两组，每组20只，分别为模型组(给予溶剂)，骨化三醇(0.1μg/kg)+溶剂(骨化三醇组)，并分别通过腹腔注射给予相应药物。大鼠放入低压氧舱，调节氧舱压力至380mmhg，模拟5500米高原环境，每天打开低压低氧舱1小时，以便给动物添加食物和水及给予相应的药物处理。另外20只大鼠放在同一房间正常环境中饲养，作为对照组。3天后，取大鼠血清，用elisa检测大鼠血清中促炎因子tnf-α、il-1β和il-6的水平。实验结果如图1，大鼠用高原低氧环境处理3天，血清中促炎因子tnf-α和il-6的水平明显高于对照组。当利用骨化三醇预防性给药后，高原低氧环境诱导的大鼠血清促炎因子释放明显减少。

实施例2：骨化三醇预防性给药对高原暴露大鼠脑部和肺部nfκb信号通路激活的影响

雄性sprague-dawley大鼠，体重200±10g，购自南通大学实验动物中心。动物饲养在恒定条件下(温度20±2℃，湿度40-60％，光/暗周期12h)，喂以标准饲料和水。实验前，大鼠被饲养在实验室里2周适应环境。将6只大鼠随机分成两组，每组3只，分别为模型组(给予溶剂)，骨化三醇(0.1μg/kg)+溶剂(骨化三醇组)，并分别通过腹腔注射给予相应药物。大鼠放入低压氧舱，调节氧舱压力至380mmhg，模拟5500米高原环境，每天打开低压低氧舱1小时，以便给动物添加食物和水及给予相应的药物处理。另外3只大鼠放在同一房间正常环境中饲养，作为对照组。3天后，取大鼠脑皮层组织和肺组织，提取蛋白，westernblotting技术检测nfκb亚基p65磷酸化水平(p-p65)。实验结果如图2，大鼠用高原低氧环境处理3天，脑皮层和肺组织中nfκb信号通路明显被激活，表现为p-p65水平的上升。当利用骨化三醇预防性给药后，高原低氧环境诱导的大鼠大脑皮层和肺中nfκb信号通路的激活明显被抑制，表现为p-p65水平的下降。

实施例3：骨化三醇治疗性给药对高原暴露大鼠脑水肿的影响

雄性sprague-dawley大鼠，体重200±10g，购自南通大学实验动物中心。动物饲养在恒定条件下(温度20±2℃，湿度40-60％，光/暗周期12h)，喂以标准饲料和水。实验前，16只大鼠被饲养在实验室里2周适应环境。大鼠先放入低压氧舱，调节氧舱压力至380mmhg，模拟5500米高原环境，每天打开低压低氧舱1小时，以便给动物添加食物和水。大鼠低氧处理3天后，将16只大鼠随机分成两组，每组8只，分别为模型组(给予溶剂)，骨化三醇(0.1μg/kg)+溶剂(骨化三醇组)，并分别通过腹腔注射给予相应药物。另外8只大鼠放在同一房间正常环境中饲养，作为对照组。药物治疗3天后，大鼠断头处死取脑，将脑组织进行编号称重(湿重)，放入真空干燥箱中80℃进行烘干后再进行称重(干重)，然后再计算脑水含量＝(湿重-干重)/湿重×100％。结果如由图3可知，大鼠用高原低氧环境处理3天后发生明显的脑水肿，表现为脑含水量增加。当利用骨化三醇治疗性给药后，大鼠脑含水量明显下降，且几乎与正常大鼠的脑含水量相当，说明骨化三醇治疗性给药显著抑制了高原低氧环境诱发的大鼠脑水肿。

本发明通过利用骨化三醇抑制脑部和肺部nfκb信号通路的激活，能显著减轻高原环境诱发的炎症反应，减轻脑部和肺部损伤，对高原病有明显的防治作用，具有见效快、效果明显、使用方便等优点。由于骨化三醇已在临床上用于治疗骨质疏松，故本发明的临床推广风险较低。

以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点，对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。