一种一体式载药摩擦电纳米发电机贴片、其制备和应用

1.本发明属于生物医药材料制备领域，更具体地，涉及一种一体式载药摩擦电纳米发电机皮肤贴片、其制备和应用。


背景技术：

2.皮肤具有至关重要的屏障作用，大面积的急性或慢性皮肤创伤会大大增加细菌感染的风险，而细菌感染会阻碍伤口愈合，严重时还会威胁患者的生命安全。在实际的伤口管理过程中，促进伤口的快速愈合并应对可能或者已经出现的伤口细菌感染问题是一个亟待解决的难题。
3.近年来，伤口相关研究和实际临床表明，通过电刺激治疗仪在伤口局部施加外电场电刺激可以减轻炎症，促进细胞代谢等活动，进而大大加速伤口愈合的进程。但笨重的设备，高昂的治疗价格和时间花费都限制了这项技术的进一步应用。摩擦电纳米发电机技术在小型化和成本等方面具有很大的优势，它基于摩擦起电和静电感应耦合效应，可以在很小面积的摩擦层之间可以产生很大的电势，已在传感器、自供能电子器件、机器人、生物治疗领域得到了大量的研究。而且，摩擦电纳米发电机的摩擦层如果通过设计具有恰当微纳结构的材料，在外力作用下可产生高达106v/m以上强度的电场，在体外实验中致使细菌发生电穿孔效应而死亡。但是，在生物体实际应用上，考虑到安全性和实际的场景，其远远达不到这么高的电场，而且目前存在的研究或者设备多是分体式的，其需要外接整流桥、作用电极等器件以产生直流的脉冲电压，也很难整体地直接作用在伤口上。所以，目前的摩擦电纳米发电机技术应用于生物体上对细菌的抑制作用十分有限，无法应对感染的伤口。


技术实现要素：

4.针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明提供了一种一体式载药摩擦电纳米发电机皮肤贴片、其制备和应用，本发明所述的一体式载药摩擦电纳米发电机皮肤贴片中，药物负载与下摩擦层表面，在外力作用下，下摩擦层与上摩擦层会循环性地相互接触、分离，并引起基于摩擦静电感应耦合效应的电刺激，该电刺激是交流式的一体式贴片，不需要整流桥等器件，可直接作用在伤口上，促进伤口快速愈合，同时通过释放下摩擦层的纳米材料所装载药物来实现自身的电刺激和药物治疗的双重功能，由此解决现有技术中电刺激治疗设施小型化和摩擦电纳米发电机技术不能加速感染性皮肤伤口愈合以及分体式使用不便的技术问题。
5.为实现上述目的，按照本发明的一个方面，提供了一种一体式载药摩擦电纳米发电机皮肤贴片，包括上摩擦层、下摩擦层以及位于所述上摩擦层和下摩擦层之间的、用于将上下摩擦层隔开的柔性支撑物；
6.所述上摩擦层为柔性薄膜材料；
7.所述下摩擦层为负载药物且表面修饰纳米材料的薄膜电极材料；所述纳米材料能够装载、释放所述药物；所述药物通过所述纳米材料负载于所述下摩擦层上；
8.所述上摩擦层和下摩擦层的材料具有不同的电负性；
9.所述柔性支撑物为绝缘材料，且能够随外力作用的施加与否而发生可回复性形变；
10.使用时，所述下摩擦层的载药面用于与皮肤直接接触；所述上摩擦层和下摩擦层在外力作用下伴随着所述柔性支撑物的可回复性形变而发生接触或分离。
11.优选地，所述的皮肤贴片，还包括从所述上摩擦层引出的用于收集、传导电子的电极，所述上摩擦层引出的电极用于一端设置于伤口周围的皮肤处，另一端与所述上摩擦层连接。
12.优选地，所述上摩擦层引出的电极为金属电极。
13.优选地，所述上摩擦层的材料表面含有微纳结构；所述上摩擦层的材料选自聚四氟乙烯、聚偏氟乙烯、聚偏氟乙烯的衍生物和硅橡胶中的一种或多种。
14.优选地，所述的皮肤贴片，还包括用于隔开所述上摩擦层引出的电极与所述下摩擦层的薄膜电极材料的绝缘材料。
15.优选地，所述下摩擦层的薄膜电极材料选自铝箔、铜箔、导电碳布、钛、银、金和导电涤纶纤维薄膜。
16.优选地，所述纳米材料为无机纳米材料，其成分选自层状双金属氢氧化物类、纳米粘土、石墨烯和纳米二氧化硅中的一种或多种。
17.优选地，所述药物为促进细胞代谢的姜黄素或治疗伤口感染的药物，所述治疗伤口感染的药物优选选自维生素c、维生素c的衍生物、青霉素钾、四环素、庆大霉素和含银物质中的至少一种。
18.优选地，所述柔性支撑物的材料为柔性高分子薄膜材料。
19.优选地，所述柔性支撑物的材料选自有机硅橡胶、聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯和聚酰亚胺中的至少一种。
20.按照本发明的另一个方面，提供了一种所述的皮肤贴片的制备方法，包括如下步骤：
21.(1)将纳米材料修饰到薄膜电极材料表面，然后将药物负载到纳米材料修饰后的薄膜电极材料表面，得到下摩擦层；
22.(2)采用与所述下摩擦层材料电负性不同的柔性薄膜材料制备得到上摩擦层；
23.(3)将柔性支撑物材料设置于所述上摩擦层和下摩擦层之间，将所述上支撑层和下支撑层隔开；
24.(4)从所述上摩擦层引出用于收集、传导电子的电极，该电极用于一端设置于伤口周围的皮肤处，另一端与所述上摩擦层连接；将所述上摩擦层引出的电极和下摩擦层的薄膜电极材料用绝缘材料隔开，使所述上摩擦层和下摩擦层之间形成不接触的对电极。
25.优选地，在所述上摩擦层和下摩擦层的两端均设置柔性支撑物材料，用于支撑连接所述上摩擦层和下摩擦层。
26.按照本发明的另一个方面，提供了一种所述的皮肤贴片的应用，用于制备促进皮肤伤口愈合的装置。
27.优选地，将所述皮肤贴片的下摩擦层负载药物的一面直接接触皮肤伤口，所述上摩擦层引出的电极一端设置于伤口周围的皮肤处，另一端与所述上摩擦层连接；
28.在被治疗对象的机械运动或呼吸带动下，所述下摩擦层和上摩擦层发生接触或分离，接触时引起基于摩擦静电感应耦合效应的电刺激，促进伤口愈合；同时接触时通过释放下摩擦层的纳米材料负载的药物实现电刺激和药物治疗的双重治疗功能。
29.总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，能够取得下列有益效果：
30.(1)本发明提供了一种一体式载药摩擦电纳米发电机皮肤贴片，包括上摩擦层、下摩擦层以及位于所述上摩擦层和下摩擦层之间的、用于将上下摩擦层隔开的柔性支撑物；使用时，所述下摩擦层的载药面与皮肤直接接触；所述上摩擦层和下摩擦层在外力作用下伴随着所述柔性支撑物的可回复性形变而发生接触或分离。与现有技术相比，本发明中贴片体积小巧，解决了现有电刺激治疗设备体积庞大的问题。
31.(2)本发明为一体式贴片，可直接作用固定在伤口上，无需分体式复杂的导线连接及整流桥等器件，方便使用，所述贴片可将病人的机械能转化为电能，给予伤口连续的低频交流电刺激，加速皮肤修复进程，减轻病患的痛苦和经济和时间成本。
32.(3)本发明为一体式载药摩擦电纳米发电机皮肤贴片，可以负载如抗生素等药物，应对细菌的伤口感染，同时解决了促进伤口的快速修复和处理细菌感染的问题。
附图说明
33.图1为一体式载药摩擦电纳米发电机皮肤贴片所产生的电信号的测量示意图。
34.图2为一体式载药摩擦电纳米发电机皮肤贴片所产生的结构示意图。
35.图3为实施例1所述的下摩擦面的sem示意图，a为未修饰前的导电铝箔，b为修饰ldh纳米片后的导电铝箔，c为载药后的下摩擦层。
36.图4为实施例2所制备的贴片在外力作用下可产生的电压。
37.图5为实施例3所制备的贴片作用于金色葡萄球菌感染后小鼠全皮损伤模型的治疗效果图。
具体实施方式
38.为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
39.本发明提供的一种一体式载药摩擦电纳米发电机皮肤贴片，如图1所示，包括上摩擦层、下摩擦层以及位于所述上摩擦层和下摩擦层之间的、用于将上下摩擦层隔开的柔性支撑物；所述上摩擦层为柔性薄膜材料；所述下摩擦层为负载药物且表面修饰纳米材料的薄膜电极材料；所述纳米材料能够装载、释放所述药物；所述药物通过所述纳米材料负载于所述下摩擦层上；所述上摩擦层和下摩擦层的材料具有不同的电负性；所述柔性支撑物为绝缘材料，且能够随外力作用的施加与否而发生可回复性形变。
40.使用时，所述下摩擦层的载药面与皮肤直接接触；所述上摩擦层和下摩擦层在外力作用下伴随着所述柔性支撑物的可回复性形变而发生接触或分离。
41.一些实施例中，还包括从所述上摩擦层引出的用于收集、传导电子的电极，该电极
一端设置于伤口周围的皮肤处，另一端连接在上摩擦层上。所述电极可以为金属片电极比如铝片电极，也可以为金属线电极如银线等。
42.本发明通过选择合适的摩擦层材料，使上摩擦层和下摩擦层具有不同的电负性；在外力作用下，上、下摩擦层接触摩擦时，上、下摩擦层会因为摩擦电效应和静电诱导效应分别产生性质不同的正负电荷。在外力作用下，上、下摩擦层分开或者接触、两层之间会产生距离的变化，进而产生电势差。在接入外部负载之后，上、下两摩擦层的电荷会发生流动，形成回路。而上摩擦层引出的电极会将上摩擦层电势导引到其与皮肤接触的一端，从而与原本就在伤口处的下摩擦层电极形成电势差，作用于伤口周围的皮肤。
43.一些实施例中，还包括用于隔开所述上摩擦层引出的电极与所述下摩擦层的薄膜电极材料的绝缘材料，该绝缘材料设置于所述上摩擦层引出的电极与所述下摩擦层的薄膜电极材料之间，比如设置在下摩擦层底部，用于避免上摩擦层引出的电极与下摩擦层的电极材料直接接触而短路。所述绝缘材料可以为任意不导电的材料，也可设置为任意形状，比如可以为不导电的高分子薄膜材料。
44.一些实施例中，所述上摩擦层的材料表面含有微纳结构；所述上摩擦层的材料选自聚四氟乙烯、聚偏氟乙烯及其衍生物、硅橡胶中的一种。
45.本发明一些实施例中，选择高分子薄膜材料中的聚四氟乙烯、聚偏氟乙烯及其衍生物、硅橡胶中的一种材料作为上摩擦层的材料，另外选择铝箔、铜箔、导电碳布、钛、银、金和导电涤纶纤维薄膜中的一种材料作为下摩擦层的薄膜电极材料。上摩擦层可以带有微纳结构，微纳结构有助于增加接触面积，进而提升纳米发电机的输出性能。上摩擦层的薄膜厚度范围为1μm-200μm，优选为100-200μm。该上摩擦层薄膜可经过加工或不经过加工，加工可经过延流成膜、静电纺丝、热压，光刻等方式中的至少一种。
46.本发明下摩擦层所修饰的纳米材料，具有装载和释放药物以及良好的静电效应；修饰用的纳米材料的成分为无机纳米材料，其成分为层状双金属氢氧化物类、纳米粘土、石墨烯、和纳米二氧化硅中的至少一种；纳米材料的形貌可以为片状、层状、花状、颗粒状、线状中的至少一种；实现纳米材料修饰的过程可以通过化学接枝、物理共混、原位生长、金属溅射、涂覆、气相沉积中的至少一种。优选实施例中所述纳米材料同时具有静电效应。
47.一些实施例中，所述下摩擦层的厚度范围为5μm-300μm。
48.本发明下摩擦层所修饰的纳米材料所装载药物种类可以为亲水性药物也可以为疏水性药物。优选的，药物应为促进细胞代谢的姜黄素或有助于治疗伤口感染的药物。比如治疗伤口感染的维生素c及其衍生物、青霉素钾、四环素、庆大霉素等抗生素、或银纳米颗粒、银纳米线等含银物质中的至少一种。
49.本发明所述贴片含有的柔性支撑物，其具有支撑连接上、下摩擦层的作用，位于上下两摩擦层之间，可环绕或两侧放置。所述的柔性支撑物是绝缘的、柔软的，可随外力作用发生可回复性形变，优选的，所述的柔性支撑物为柔性高分子薄膜材料，优选选自有机硅橡胶、聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚酰亚胺中的至少一种。
50.一些实施例中，所述下摩擦层，即负载药物且表面修饰纳米材料的薄膜电极材料的制备方法为：将薄膜电极材料浸泡在纳米材料的前驱体溶液中，使得目标纳米材料修饰在所述薄膜电极材料表面，然后将表面修饰纳米材料的薄膜电极材料浸泡在含有药物的溶液中，所述药物通过纳米材料装载到下摩擦层表面，得到负载药物的下摩擦层电极材料。
51.本发明还提供了所述的皮肤贴片的制备方法，包括如下步骤：
52.(1)制备下摩擦层：将纳米材料修饰到薄膜电极材料表面，然后将药物负载到纳米材料修饰后的薄膜电极材料表面，得到下摩擦层；
53.(2)制备上摩擦层构成纳米发电器件：采用与所述下摩擦层材料电负性不同的柔性薄膜材料制备得到上摩擦层；
54.(3)将柔性支撑物材料设置于所述上摩擦层和下摩擦层之间，将所述上支撑层和下支撑层隔开，优选在所述上摩擦层和下摩擦层两端分别设置柔性支撑物材料，用于支撑连接所述上摩擦层和下摩擦层；
55.(4)从所述上摩擦层引出用于收集、传导电子的电极，该电极一端设置于伤口周围的皮肤处，另一端与所述上摩擦层连接；将所述上摩擦层引出的电极和下摩擦层的薄膜电极材料用绝缘材料隔开，使所述上摩擦层和下摩擦层之间形成不接触的对电极，即得到一体式载药摩擦电纳米发电机皮肤贴片。
56.本发明还提供了所述的皮肤贴片的应用，用于制备促进皮肤伤口愈合的装置。
57.一些实施例中，应用时，将所述皮肤贴片的下摩擦层负载药物的一面直接接触皮肤伤口，所述上摩擦层引出的导线的另一端设置于皮肤伤口周围；在被治疗对象的机械运动或呼吸带动下，所述下摩擦层和上摩擦层发生接触或分离，接触时引起基于摩擦静电感应耦合效应的电刺激，促进伤口愈合；同时接触时通过释放下摩擦层的纳米材料负载的药物实现电刺激和药物治疗的双重治疗功能。
58.本发明提供的一体式载药摩擦电纳米发电机皮肤贴片不仅可通过直接使用纳米发电机的低频交流电刺激，能够实现电刺激设备的一体化和小型化，可直接作用于伤口，无需外接整流桥等其他器件，保证了设备整体的柔性和穿戴舒适性，而且可以实时通过被治疗对象的运动程度改变所产生电压的大小，做到自适应地治疗。在被治疗对象的机械运动或呼吸会带动下，下摩擦层与上摩擦层会循环性地相互接触、分离，并引起基于摩擦静电感应耦合效应的电刺激，该电刺激可以促进伤口快速愈合，同时，本帖片还通过释放下摩擦层的纳米材料所装载药物针对引发伤口感染的病原菌进行杀灭，实现电刺激和药物治疗的双重治疗功能。一些实施例中，所述皮肤伤口为存在或不存在细菌感染的急性或慢性伤口创面；比如所述伤口创面可以为存在细菌感染的糖尿病足创面。本发明皮肤贴片的使用方法为，将该贴片直接固定在伤口部位即可，且将下摩擦层的载药面与皮肤伤口直接接触。
59.本发明将电刺激治疗设施小型化和药物治疗联合起来，制造一种高效、经济的一体式载药摩擦电纳米发电机皮肤贴片用于加速普通或感染性伤口修复将拥有巨大的市场需求和社会效益。
60.以下为实施例：
61.实施例1
62.一体式载药摩擦电纳米发电机皮肤贴片的制备方法，含有以下步骤：
63.a、将20μm厚的金属铝箔，浸入含有2％wt.六水合硝酸锌，6％wt.九水合硝酸锌，0.5％wt.九水合硝酸铝,0.1％wt.硝酸铁，7％wt.尿素的水溶液中,密封,置于50℃的环境中反应72h，可以得到表面修饰了ldhs纳米花和纳米片的导电铝箔，ldhs纳米材料通过原位生长而得来的。之后，再将修饰过的铝箔在2mg/ml，4℃的四环素、青霉素钾混合溶液(摩尔混合比1：1)中浸泡1-2天，即可得到下摩擦层片，将该片裁成5
×
5cm2大小备用。
64.b、将商业购买的50μm厚的聚四氟乙烯薄膜，单面用激光雕刻出锥形阵列图案。薄膜的面积为5
×
5cm2，薄膜上含有10000个锥形单元，将该薄膜作为上摩擦层。
65.c、将所述的下摩擦层与上摩擦层上下放置，在两侧通过片状的柔性聚乙烯薄膜(5
×
1cm2)pet胶带连接在一起，使其都依附于柔性支撑物之上。在下摩擦层一侧位置粘绝缘胶带(隔开上下电极)，另从该侧上摩擦层引出片状铝电极(1
×
0.5cm2)，使其一端粘附在绝缘胶带上，与下摩擦层形成不接触的对电极，上、下摩擦层在不受力的状态下相互分离，即得到一体式载药摩擦电纳米发电机皮肤贴片。
66.图1为测量一体式载药摩擦电纳米发电机皮肤贴片所产生电信号的示意图，m表示测试上下摩擦层之间的电信号的静电计。图2为本发明贴片的结构示意图；图3为实施例1所述的下摩擦面的sem示意图，a为未修饰前的导电铝箔，b为修饰ldh纳米片后的导电铝箔，c为载药后的下摩擦层。可以看到进行纳米修饰后，光滑的导电铝箔上生产了许多片状的ldh纳米片，浸泡药物溶液后可以看到药物颗粒富集在纳米片上。
67.实施例2
68.一体式载药摩擦电纳米发电机皮肤贴片的制备方法，含有以下步骤：
69.a、将商业购买的100μm厚的导电涤纶纤维薄膜的一面，通过旋涂工艺涂覆1ml的浓度为1mg/ml的银纳米线(长度约为10μm)溶液，干燥后，再金属溅射喷涂粒径为30-70nm的银纳米颗粒，放入真空烘箱烘干，即可得到负载抗菌银的下摩擦片，将该片裁成5
×
5cm2大小备用。
70.b、将商业购买的聚二甲基硅氧烷通过旋涂并固化成平均厚度为120μm的薄膜。薄膜的面积为5
×
5cm2，将该薄膜作为上摩擦层。
71.c、将所述的下摩擦层(负载银面向伤口)与上摩擦层上下放置，在两侧通过片状的柔性聚对苯二甲酸乙二醇酯(5
×
1cm2)胶带连接在一起，使其都依附于支撑物之上。在下摩擦层一侧位置粘绝缘胶带，另从该侧上摩擦层引出片状银电极(1
×
0.5cm2)，并使其与下摩擦层形成不接触的对电极，上、下摩擦层在不受力的状态下相互分离，即得到一体式载药摩擦电纳米发电机皮肤贴片。
72.图4为实施例2所制备的贴片在外力作用下可产生的电压。可以看出该帖片在10n，1hz的作用力下可以产生峰-峰值约10v的电压。
73.实施例3
74.一体式载药摩擦电纳米发电机皮肤贴片的制备方法，含有以下步骤：
75.a、将商业购买的50μm厚的导电碳布裁成5
×
5cm2大小备用。将商业购买的纳米粘土(粒径20-2800nm)约0.5g，与2mg/ml的姜黄素溶液在常温避光条件下，搅拌混合48h，之后抽滤，再分散，浓缩成糊状涂覆在导电碳布的一面，洗涤，干燥后得到负载姜黄素的下摩擦片。
76.b、将商业购买的50μm厚的聚四氟乙烯薄膜作为上摩擦层，薄膜的面积为5
×
5cm2，。
77.c、将所述的下摩擦层(负载姜黄素的一面向伤口)与上摩擦层上下放置，在两侧通过片状的柔性聚对苯二甲酸乙二醇酯(5
×
1cm2)胶带连接在一起，使其都依附于支撑物之上。在下摩擦层一侧位置粘绝缘胶带，另从该侧上摩擦层引出片状银电极(1
×
0.5cm2)，并使其与下摩擦层形成不接触的对电极，上、下摩擦层在不受力的状态下相互分离，即得到一
体式载药摩擦电纳米发电机皮肤贴片。
78.实施例4
79.一体式载药摩擦电纳米发电机皮肤贴片的小鼠皮肤修复测试。
80.取一组背部脱毛、消毒的bc雌性小鼠为实验对象，在其背部用直径5mm的打孔器去除全层皮肤，得到直径为5mm的圆形伤口，之后将20μl浓度为1
×
108cfu/ml的金色葡萄球菌滴加到伤口处，造成细菌感染，再将实施例1所述的一体式载药摩擦电纳米发电机皮肤贴片贴到实验小鼠伤口上(另取同样处理过，但感染伤口不做任何处理的小鼠作对照组)，观察伤口面积，结果如附图5所示。
81.可发现粘附本发明实施例1贴片的小鼠伤口在第4天时已经大大减小，而对照组小鼠伤口依然成开放状态，伤口并未愈合，且存在肉眼可见的炎症反应。
82.通过将制备的贴片作用于金色葡萄球菌感染后小鼠全皮损伤模型，由治疗效果图图5可知，本发明贴片有助于感染伤口的治疗。
83.通过改变实施例中上、下摩擦层材料种类、下摩擦层纳米材料的构成物的配比、成型方法、电极位置等因素，我们可以得到具有多种不同性能参数的一体式载药摩擦电纳米发电机皮肤贴片。
84.本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。