本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种混悬液药物配方。
背景技术：
碘醚柳胺又叫碘柳醚、n-(3′-氯-4′-对氯苯氧-3，5-二碘水杨酰)苯胺，是一种抗蠕虫病药，具有抗肝片吸虫作用。碘醚柳胺是控制牛羊肝片吸虫、大片吸虫成虫和幼虫病的高效药物，对血毛线虫、巨片吸虫和羊蝇蛆亦有较好作用。碘醚柳胺是一种质子离子载体，它可以跨细胞膜转运阳离子，对虫体线粒体氧化磷酸化过程具有解偶联的作用，可减少atp的产生，降低糖原含量，并使琥珀酸积蓄，从而影响虫体的能量代谢过程，使虫体死亡。碘醚柳胺通常是制备为混悬液形式供动物口服，但是碘醚柳胺不能稳定分散于混悬液体系中，久置之后，碘醚柳胺混悬液容易出现沉淀分层，分层后药物容易板结，不易再次分散，严重地影响了药效。
技术实现要素：
本发明意在提供一种混悬液药物配方，该配方中使用了海藻酸钠作为增稠剂和助悬剂，可以延缓碘醚柳胺混悬液分层现象出现的时间，用以解决碘醚柳胺混悬液容易出现沉淀分层且分层后药物容易板结的技术问题。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种混悬液药物配方，包括碘醚柳胺和海藻酸钠。
本方案的原理及优点是：碘醚柳胺为灰白色至棕色粉末，在丙酮中溶解，在氯仿或醋酸乙酯种略溶，在甲醇中微溶，在水中不溶。碘醚柳胺不能稳定分散于混悬液体系中，久置之后，碘醚柳胺混悬液容易出现沉淀分层，分层后药物容易板结，不易再次分散，严重地影响了药效，需要在其中加入助悬剂和增稠剂，使得碘醚柳胺能够较为稳定地分散在混悬液中，以便于给药过程的进行。海藻酸钠吸水溶胀之后能增加分散介质的黏度，以降低碘醚柳胺微粒的沉降速度。海藻酸钠为天然高分子材料，溶胀后其分子在水中充分展开，其分子上的基团与碘醚柳胺微粒通过分子间作用力相互作用，使得碘醚柳胺能购均匀的分散在海藻酸钠的水溶液中。海藻酸钠可形成碘醚柳胺的保护屏障，防止或减少碘醚柳胺微粒间的吸引或絮凝，维持碘醚柳胺微粒比较均匀的分散状态。
发明人尝试了多种助悬剂，例如羧基纤维素钠、黄原胶、淀粉、聚乙二醇和右旋糖酐等，均未收到较好的助悬效果。使用上述助悬剂，含碘醚柳胺的悬浊液依旧容易出现药物沉淀分层以及沉淀分层之后药物板结的现象。发明人多方尝试之后，发现使用海藻酸钠这种助悬剂，对维持碘醚柳胺混悬液的稳定性具有非常好的效果，远远好于其他类型的助悬剂。使用海藻酸钠作为助悬剂，本方案的碘醚柳胺混悬液可长时间稳定保存不发生分层。即使混悬液发生分层，也能够通过轻轻晃动药瓶来实现碘醚柳胺的重悬。发明人分析原因在于，海藻酸钠本身有一定的表面活性剂的作用，对于碘醚柳胺这种药物具有较好的适配性，可以减少碘醚柳胺药物粒子的表面张力，促进药物与水溶液的相融合，增加指定时间内的沉降体积比，延长药物发生沉降的时间。
进一步，碘醚柳胺和海藻酸钠的质量比为100:1-5:1。
采用上述技术方案，可复配出性质稳定的碘醚柳胺混悬液。海藻酸钠的用量过低，混悬效果变弱；海藻酸钠的用量过高，混悬效果很好，但是液体太黏，流动性不好，会导致使用不方便(粘度过大不能通过注射器连续给药)，还会导致混悬液粘瓶，药物损失过大。碘醚柳胺和海藻酸钠是反比关系，碘醚柳胺浓度较大时，使其均匀混合形成混悬液所需的助悬剂量的减少。
进一步，在每100l的混悬液药物中，含有1-10kg的碘醚柳胺。
采用上述技术方案，使用海藻酸钠作为助悬剂，实现上述浓度的碘醚柳胺的稳定混悬。
进一步，所述配方还包括二甲基硅油。
采用上述技术方案，二甲基硅油可提高海藻酸钠的表面活性，使得碘醚柳胺能够在混悬液中稳定混悬。
进一步，在每100l的混悬液药物中，含有大于或者等于7l的二甲基硅油。
采用上述技术方案，上述用量的二甲基硅油可起到防止混悬液板结、增强海藻酸钠对碘醚柳胺的助悬效果的作用。
进一步，所述配方还包括植物油、防腐剂和表面活性剂。
采用上述技术方案，植物油可部分替代二甲基硅油，降低成本；表面活性剂是一种在分子内同时具有亲油性和亲水性两种相反性质的界面活性剂，上述表面活性剂可降低药物微粒的表面张力，使碘醚柳胺微粒能够被水充分润湿，使其能够与助悬剂等相互作用，防止颗粒的沉降和凝聚。混悬液中有大量的油相和药物，如果不使用表面活性剂油相不能分散均匀，会导致油水分离。
进一步，所述植物油为大豆油、葵花籽油、玉米油和菜籽油中的一种植物油或者两种以上的植物油形成的混合油；所述防腐剂为苯甲醇、山梨酸、苯甲酸、尼泊金甲酯和尼泊金乙酯中的一种物质或者两种以上的物质形成的混合物；所述表面活性剂为非离子表面活性剂。
采用上述技术方案，离子表面活性剂会使体系电荷体系发生变化，破坏原有混悬体系，故需要采用非离子表面活性剂。
进一步，所述配方由碘醚柳胺、海藻酸钠、大豆油、二甲基硅油、吐温-80、柠檬酸、柠檬酸钠、苯甲醇和水组成。
采用上述技术方案，上述配方的混悬液药物具有较好的稳定性、可长期保存且不出现药物板结的现象。其中，柠檬酸和柠檬酸钠分别为絮凝剂和反絮凝剂，也可以起到调节缓冲ph值的作用，同时两者还可以作为本混悬液药物的防腐剂。
进一步，所述混悬液药物由如下方法制备获得：所述混悬液药物由如下方法制备获得：将海藻酸钠分散于水中，获得海藻酸钠溶液；将吐温-80溶解于水中，获得吐温溶液；将碘醚柳胺分散于吐温溶液中，然后加入大豆油、二甲基硅油和苯甲醇，搅拌均匀后再加入海藻酸钠溶液，再次混匀获得混合溶液；将柠檬酸溶液和柠檬酸钠溶液加入所述混合溶液中，然后在30mpa的压力下对混合溶液进行均质处理；在均质处理后的混合溶液中加入水至设定体积，并调节ph值至5.5-5.8，获得所述混悬液药物。
采用上述技术方案，海藻酸钠为高分子材料，需要先使其分散于水中并发生溶胀；需要将吐温-80溶解之后才在其中加入碘醚柳胺，否则药物不易被分散和润湿，会漂浮在液体表面；加入油相(大豆油和二甲基硅油)过程中最好一边搅拌一边加入，以加快的油相和水相的混合均匀；海藻酸钠溶液需要在最后加入，因为海藻酸钠具有一定的黏度，过早加入，其他成分不易混合均匀。其中，溶胀是高分子聚合物在溶剂中体积发生膨胀的现象。
进一步，海藻酸钠溶液由如下方法制备：将海藻酸钠分散于的水中，然后室温静置12h，获得海藻酸钠溶液；或者将海藻酸钠分散于70-100℃的水中，然后在水中静置2h，获得海藻酸钠溶液。
采用上述技术方案，海藻酸钠为高分子材料，需保证其溶胀时间，溶解后形成均一的溶液后才能使用。如果海藻酸钠不能充分溶胀，其助悬效果受到影响。
具体实施方式
实施例1：碘醚柳胺混悬液的制备
碘醚柳胺混悬液的配方为：每100l混悬液药物中含有2kg碘醚柳胺(口服级，casno.22662-39-1)、225g海藻酸钠(分析纯，casno.9005-38-3)、10kg吐温-80(分析纯，casno.9005-65-6)、100g柠檬酸(口服级，casno.77-92-9)、100g柠檬酸钠(口服级，casno.68-04-2)、3l大豆油(食品级，casno.8001-22-7)、7l二甲基硅油(食品级，casno.9006-65-9)、1000ml苯甲醇(分析纯，casno.100-51-6)，余量为水(蒸馏水或者注射用水)。本方案使用的海藻酸钠为高分子材料，需要参照《gb1886.243-2016食品安全国家标准食品添加剂海藻酸钠》要求检查海藻酸钠粘度，粘度在600—800之间即可使用在本配方中。
碘醚柳胺混悬液的配置过程为(配制100l混悬液药物)：
1.取蒸馏水20l将配方量的海藻酸钠溶解，并静置12h使得海藻酸钠溶胀，获得海藻酸钠溶液备用。
2.取配方量的吐温-80，用20l蒸馏水溶解，获得吐温溶液备用(此处需要使用非离子表面活性剂，在本方案中，可用其他的非离子表面活性剂替代吐温-80，例如，非离子表面活性剂可以为泊洛沙姆、吐温-60和吐温-80中的一种物质或者两种以上的物质形成的混合物)。
3.将配方量的碘醚柳胺加入到吐温溶液中，搅拌均匀，再加入配方量的大豆油、二甲基硅油和苯甲醇搅拌，均匀后加入海藻酸钠溶液，再次搅拌均匀，获得混合溶液。
4.另取蒸馏水分别溶解柠檬酸和柠檬酸钠，溶解后均加入到步骤3获得的混合溶液中，用高压均质机以30mpa的压力均质两次。
5.加蒸馏水至近全量(100l)，调节ph至5.8(一般来说调节ph值至5.5-5.8即可，也可以选择不调节ph值)，获得本实施例的碘醚柳胺混悬液。
碘醚柳胺和海藻酸钠的质量比可以为100:1-2:1.但是为了控制黏度(使得混悬液流动性更好)，碘醚柳胺和海藻酸钠的质量比控制为100:1-5:1。在本方案中具体选择了每100l混悬液药物中含有2kg碘醚柳胺和225g海藻酸钠(即8.89:1)。
实施例2基本同实施例1，不同点在于配方成分的改变(如表1所示)，并且在制作海藻酸钠溶液时，使用70℃的水溶胀海藻酸钠2h。实施例3-实施例5基本同实施例1，不同点在于配方和工艺参数的调整，具体见表1。
对比例1-对比例5基本同实施例1，不同点在于配方和工艺参数的调整，具体见表2。在对比例1-对比例5中，羧甲基纤维素钠、黄原胶(配合右旋糖酐-70)、淀粉(配合右旋糖酐-20)、聚二乙醇和右旋糖酐等助悬剂(增稠剂)的用量均为经多次实验测试之后获得的最佳用量。
对比例6-对比例10基本同实施例1，不同点在于配方和工艺参数的调整，具体见表3。
对比例11基本同实施例1，不同点在于，将海藻酸钠分散在水中之后，没有留时间给海藻酸钠溶胀，直接进入下一步工艺。对比例12基本同实施例1，不同点在于，先将碘醚柳胺分散在水中，获得碘醚柳胺分散液，然后将吐温-80加入碘醚柳胺分散液中，搅拌均匀，再加入配方量的大豆油、二甲基硅油和苯甲醇搅拌，均匀后加入海藻酸钠溶液，再次搅拌均匀，获得混合溶液。
表1：实施例参数设置情况列表(实施例1-实施例5)
表2：对比例参数设置情况列表(对比例1-对比例5)
表3：对比例参数设置情况列表(对比例6-对比例10)
实验例1
沉降体积比：参照《中国兽药典》2015年版一部0111内服溶液剂、内服混悬剂、内服乳剂中沉降体积比的检测方法，来检测实施例1-5、对比例1-12的沉降体积比(每个实施例或对比例设置10个重复，n＝10)，指定沉降时间(本实验例采用3h、24h、48h和7天，四种沉降时间)的沉降体积比越大，说明混悬液的混悬效果越好、越稳定，实验结果如表4-表6所示。
再分散情况检测：取上述实施例和对比例中的混悬液500ml，置于样品瓶中(未设置重复实验)，静置三个月(均出现不同程度分层)，再上下颠倒样品瓶，观察分层的混悬液颠倒多少次能够再次分散，上下颠倒次数超过20次，混悬液还不能再次分散，算作该样品不能再次分散，实验结果如表4-表6所示。
表4：检测结果(实施例1-实施例5，沉降体积比使用mean±sd的形式表示，n＝10)
表5：检测结果(对比例1-对比例6，沉降体积比使用mean±sd的形式表示，n＝10)
表6：检测结果(对比例7-对比例12，沉降体积比使用mean±sd的形式表示，n＝10)
根据表4-表6的实验结果，可知实施例1-实施例5采用本方案的配方和制备工艺，获得的碘醚柳胺混悬液具有较好的稳定性，海藻酸钠对碘醚柳胺具有优良的混悬效果，并且二甲基硅油的使用可以促进整个混悬液的稳定性，并且促进分层之后的混悬液再次分散。经统计检验，实施例1-实施例5在各个沉降时间的沉降体积比，同对比例2-对比例7以及对比例10有显著差异。在对比例1-对比例5中，发明人使用了不同的助悬剂(增稠剂)来对碘醚柳胺进行助悬，结果发现，上述处理方式均未收到较好的助悬效果，含碘醚柳胺的悬浊液依旧容易出现药物沉淀分层以及沉淀分层之后药物板结的现象。对比例6降低了二甲基硅油的使用量，对比例7和对比例8均未使用二甲基硅油，且对比例8没有使用海藻酸钠。说明二甲基硅油用量少或者不使用，会使得混悬效果差，混悬液易分层，且不易再分散。海藻酸钠和二甲基硅油配合使用可以增加对药物的混悬效果，药物分层之后易再次分散。另外，对比例1和对比例8使用了羧甲基纤维素钠作为助悬剂，样品药液快速的分为三层，药粉凝固，呈豆花状，无法测量沉降体积比(具体情况为：混悬液药物分成三层，上层漂浮有药粉和油相，下层药粉层，中间为水溶液层)。对比例9使用的海藻酸钠的量过低，海藻酸钠的用量过低，混悬效果变弱。对比例10使用的海藻酸钠的量过高，海藻酸钠的用量过高，混悬效果很好，但是液体太黏，流动性不好，会导致使用不方便(粘度过大不能通过注射器连续给药)，还会导致混悬液粘瓶，药物损失过大。碘醚柳胺和海藻酸钠是反比关系，碘醚柳胺浓度较大时，使其均匀混合形成混悬液所需的助悬剂量的减少。对比例11的海藻酸钠没有充分溶胀，助悬效果变差，分散不均匀。在对比例12中，吐温-80和药物混合之前，没有先将吐温-80配置成溶液。这样，药物不易被分散、润湿，会漂浮在液体表面。
以上所述的仅是本发明的实施例，方案中公知的具体结构及特性等常识在此未作过多描述。应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明结构的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。本申请要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准，说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容。