一种非洛地平纳米粒子及其制备方法与流程

本发明涉及一种纳米粒子的制备方法，具体涉及一种非洛地平纳米粒子及其制备方法。

背景技术：

非洛地平为二氢吡啶类钙通道拮抗剂(钙通道阻滞剂)，可阻断血管平滑肌和人工培养的兔心房细胞的电压依赖性ca²⁺电流，也可阻断k⁺诱导的鼠门静脉挛缩，可使外周血管阻力下降而致血压降低，降压作用呈剂量依赖性，与血药浓度呈正相关。非洛地平易溶于丙酮、甲醇或乙醇，为典型的bscii类药物。非洛地平水溶解度差，溶解度小于0.5μg/l。由于胃肠道粘膜渗透性好，溶解度低是影响非洛地平胃肠道吸收速率的关键因素。

目前市场上的非洛地平口服制剂主要为非洛地平缓释片剂，这种非洛地平缓释片剂的口服达峰时间为2.5-5h，生物利用度约为20％。然而，这种非洛地平缓释片剂在针对高血压长期控制和治疗中，对于急性血压升高起不到很好的治疗作用。因此，亟需能快速起效的非洛地平制剂。

目前常用的药剂学手段，如减小难溶药物粒径和制备固体分散体等方法以提高药物溶解度和溶出速度，也存在不足。例如，常用的减小粒径手段采用介质研磨技术，该技术耗费时间长，需要能量大，对仪器有较高要求；固体分散体技术通常需要高温熔融或使用大量有机溶剂破坏药物晶格结构，然而这种方法可能引起药物结构改变或有机溶剂残留。

技术实现要素：

针对现有技术中存在的不足，本发明提供了一种能快速释放的无定形非洛地平纳米粒子及其制备方法，该方法采用简单仪器，耗能少，并且仅需要少量有机溶剂。

本发明的技术方案如下：

一种非洛地平纳米粒子，按如下方法制备得到：

将非洛地平溶于有机溶剂中，形成有机相溶液；将稳定剂分散在水中，然后调节ph＝7，形成水相溶液；搅拌条件下，将有机相溶液注入水相溶液中，形成非洛地平纳米粒子(直接以分散液形式使用)；

所述非洛地平和稳定剂的质量比为1：1.66～7.14，优选1：5；

所述有机相溶液中，非洛地平浓度在0.05～0.2g/ml，优选0.1～0.2g/ml；

所述稳定剂分散在水中后，稳定剂的质量分数在2～7％，优选5％；

所述ph的调节使用碱性物质的水溶液，具体例如：1nnaoh溶液；

所述搅拌的速率为21000-28000转/分钟；

优选的，在将有机相溶液注入水相溶液中之前，将水相溶液的温度降至4℃；

所述有机溶剂选自：甲醇、乙醇、dmd或dmso；

所述稳定剂选自：pvpk30、pvpva64、pvamxp、l100-55、hpmcasmf、hec250g、hpmchme15lv、hpmce3中的一种或两种以上任意比例的混合物，优选hpmcasmf。

本发明制得的非洛地平纳米粒子的粒径平均值范围在350～550nm。

本发明的有益效果在于：本发明制备方法操作简便，消耗能源少，使用有机溶剂少，从而有利于生产，制得的非洛地平纳米粒子粒径小、有助于提升吸收速度和生物利用度；非洛地平纳米粒子稳定性较高，有利于减缓所述非洛地平纳米粒子的重结晶和絮凝；非洛地平纳米粒子分布较为集中，有利于提升产品质量。

附图说明

图1：本发明非洛地平纳米粒子的制备方法示意图。

图2a～2e：实施例一至实施例五的非洛地平纳米粒子的粒径分布图。

图3：实施例五的非洛地平纳米粒子的差示扫描量热法图谱。

图4：实施例五的非洛地平纳米粒子在ph1.2稀盐酸、ph6.80pbs和含0.05％、0.3％sdsph6.80pbs的体外溶出曲线。

图5：实施例五的非洛地平纳米粒子的口服药代动力学药时曲线。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。

实施例一

如图1所示，根据本发明的实施例一的非洛地平纳米粒子的制备方法的工艺流程图的示意图得以被阐明。

根据本发明的实施例一，所述的非洛地平纳米粒子处方包括非洛地平(购自常州瑞明药业有限公司)0.5g，hpmcasmf(购自美国asland公司)1g，乙醇5ml，水50ml。

本实施例所述的非洛地平纳米粒子的制备方法，包括：

称取处方量的非洛地平和稳定剂hpmcasmf，乙醇，水；

将所述非洛地平溶于所述乙醇，形成有机相溶液；

将稳定剂hpmcasmf分散在水中，并用1nnaoh调节至ph7，得到水相溶液；

在28000转/分钟高剪切均质机剪切下，将所述有机相溶液快速注入所述水相溶液中，其中，剪切头工作深度为1cm，得到所述非洛地平纳米粒子的分散液。

如图2a所示，根据本发明的实施例一的非洛地平纳米粒子的制备方法所得的非洛地平纳米粒子的粒径是359.6±162.2nm，pdi0.251。

较佳地，所述稳定剂可替换为pvpk30、pvpva64、pvamxp、l100-55、hpmcasmf、hec250g、hpmchme15lv、hpmce3组成的集合中的一种或多种。经过实验，采用上述稳定剂所得的所述非洛地平纳米粒子的粒径分布在646-780nm，稳定性和粒径均较采用hpmcasmf所得的所述非洛地平纳米粒子差。

值得一提的是，本发明的实施例一所提供所述非洛地平纳米粒子的制备方法操作简便，消耗能源少，使用有机溶剂少，从而有利于生产。更进一步地，本实施例采用的稳定剂是hpmcasmf，有助于得到粒径更小的所述非洛地平纳米粒子，从而有助于提升药物的吸收速度。

实施例二

根据本发明的实施例二，所述的非洛地平纳米粒子处方包括非洛地平0.35g，hpmcasmf2.5g，甲醇1.75ml，水50ml。

本实施例所述的非洛地平纳米粒子的制备方法，包括：

称取处方量的非洛地平和稳定剂hpmcasmf，甲醇1.75ml，水50ml；

将所述非洛地平溶于所述甲醇，形成有机相溶液；

将稳定剂hpmcasmf分散在水中，用1nnaoh调节至ph7，得到水相溶液；

在28000转/分钟高剪切均质机剪切下，将所述有机相溶液快速注入所述水相溶液中，其中，剪切头工作深度为1cm，得到所述非洛地平纳米粒子的分散液。

如图2b所示，根据实施例二的所述非洛地平纳米粒子的制备方法所得的非洛地平纳米粒子的粒径是510.9±161.6nm，pdi0.119。

较佳地，所述稳定剂hpmcasmf浓度可替换为10％，7％，3％，经试验测得粒径分布在404-828nm，其中，采用浓度3％的所述稳定剂hpmcasmf制备的所述非洛地平纳米粒子容易重结晶，稳定性不佳；采用浓度7％和10％的所述稳定剂hpmcasmf制备的所述非洛地平纳米粒子虽然稳定性较佳，但粒径较大。因此，5％是所述稳定剂hpmcasmf的最佳浓度。

值得一提的是，采用浓度5％的所述稳定剂hpmcasmf制备的所述非洛地平纳米粒子同时具有较佳的粒径和稳定性。较佳地，粒径较小的所述非洛地平纳米粒子可以增加非洛地平肠道粘膜渗透率，从而促进药物吸收入血，进而提升非洛地平药物口服生物利用度。

实施例三

根据本发明的实施例三，所述的非洛地平纳米粒子处方包括非洛地平500mg，hpmcasmf2.5g，甲醇7.5ml，水50ml。

本实施例所述的非洛地平纳米粒子的制备方法，包括：

称取处方量的非洛地平和稳定剂hpmcasmf，乙醇，水；

将所述非洛地平溶于所述乙醇，形成有机相溶液；

将hpmcasmf分散在水中，将1nnaoh调节至ph7，得到水相溶液；

在28000转/分钟高剪切均质机剪切下，将所述有机相溶液快速注入所述水相溶液中，剪切头工作深度为1cm，得到所述非洛地平纳米粒子的分散液。

较佳地，非洛地平：hpmcasmf比例可替换为1：1.66-1：7.14，粒径分布在479-544nm，比例高于1：5时稳定性不佳，容易重结晶，比例低于1：5时，稳定剂多余。

如图2c所示，根据实施例三的所述非洛地平纳米粒子的制备方法所得的非洛地平纳米粒子的粒径是544.2±66.9nm，pdi0.136。

值得一提的是，通过实施例三的非洛地平纳米粒子制备方法所得的所述非洛地平纳米粒子同时具有较小的粒径和较佳的稳定性，从而有效减缓所述非洛地平纳米粒子的重结晶和絮凝，进而有利于药物保存。

实施例四

根据本发明的实施例四，所述非洛地平纳米粒子处方包括非洛地平500mg，hpmcasmf2.5g，甲醇7.5ml，水50ml。

本实施例所述的非洛地平纳米粒子的制备方法，包括：

称取处方量的非洛地平和稳定剂hpmcasmf，乙醇，水；

将所述非洛地平溶于所述乙醇，形成有机相溶液；

将hpmcasmf分散在水中，用1nnaoh调节至ph7，冷却至4℃，得到水相溶液；

在28000转/分钟高剪切均质机剪切下，将所述有机相溶液快速注入所述水相溶液中，剪切头工作深度为1cm，得到所述非洛地平纳米粒子的分散液。

如图2d所示，根据实施例四的所述非洛地平纳米粒子的制备方法所得的非洛地平纳米粒子的粒径是416.3±111.3nm，pdi0.077。

较佳地，所述水相溶液的温度可替换为25℃。经试验，在25℃条件下，所述非洛地平纳米粒子的粒径为435.7±94.5nm，pdi0.191。相比之于4℃条件下的所述非洛地平纳米粒子，粒径分布较宽。

值得一提的是，在实施例四的所述非洛地平纳米粒子的制备方法所得的所述非洛地平纳米粒子粒径分布集中，从而有利于生产和提升产品质量。

实施例五

根据本发明实施例五，所述非洛地平纳米粒子处方包括非洛地平500mg，hpmcasmf2.5g，甲醇7.5ml，水50ml。

本实施例的所述非洛地平纳米粒子的制备方法，包括：

称取处方量的非洛地平，和稳定剂hpmcasmf，甲醇0.75ml，水5ml；

将非洛地平溶于甲醇，形成有机相溶液；

将hpmcasmf分散在水中，用1nnaoh调节至ph7，并冷却至4℃，得到水相溶液；

在28000转/分钟磁力搅拌下，将所述有机相溶液快速注入所述水相溶液中，其中，高剪切工作头深度1cm，得到所述非洛地平纳米粒子的分散液。

如图2e所示，实施例五的所述非洛地平纳米粒子的制备方法所得的非洛地平纳米粒子的粒径是300.8±135.5nm，pdi0.228。

值得一提的是，如图3-图5所示，根据本发明的实施例五的所述非洛地平纳米粒子具有无定形态，并且具有较佳的溶出速度，从而提升药物的吸收速度，进而有利于提升药物的生物利用度。

对比例

chaopi等(polymerblendsusedtodevelopfelodipine-loadedhollowmicrospheresforimprovedoralbioavailability.internationaljournalofbiologicalmacromolecules112(2018)1038-1047)制备聚合物基的非洛地平空心微丸，选择ec和pvp共同组成微丸骨架，处方溶于乙醇后导入液体石蜡中，待乙醇挥发，洗去液体石蜡，得到非洛地平微丸。经处方和工艺优化后获得粒径500-700μm，同时具有约7h的释放能力，动物实验tmax为3h，明显较纳米粒长。

以上结合具体实施例描述了本发明的基本原理，但是，需要指出的是，在本发明中提及的优点、优势、效果等仅是示例而非限制，不能认为这些优点、优势、效果等是本发明的各个实施例必须具备的。另外，上述公开的具体细节仅是为了示例的作用和便于理解的作用，而非限制，上述细节并不限制本发明为必须采用上述具体的细节来实现。

还需要指出的是，在本发明的装置、设备和方法中，各部件或各步骤是可以分解和/或重新组合的。这些分解和/或重新组合应视为本发明的等效方案。

提供所公开的方面的以上描述以使本领域的任何技术人员能够做出或者使用本发明。对这些方面的各种修改对于本领域技术人员而言是非常显而易见的，并且在此定义的一般原理可以应用于其他方面而不脱离本发明的范围。因此，本发明不意图被限制到在此示出的方面，而是按照与在此公开的原理和新颖的特征一致的最宽范围。

为了例示和描述的目的已经给出了以上描述。此外，此描述不意图将本发明的实施例限制到在此公开的形式。尽管以上已经讨论了多个示例方面和实施例，但是本领域技术人员将认识到其某些变型、修改、改变、添加和子组合。

本领域的技术人员应理解，上述描述及附图中所示的本发明的实施例只作为举例而并不限制本发明。本发明的目的已经完整并有效地实现。本发明的功能及结构原理已在实施例中展示和说明，在没有背离所述原理下，本发明的实施方式可以有任何变形或修改。