一种盐酸可乐定缓释片组合物及其制备方法与流程

本发明涉及一种含有盐酸可乐定的药物组合物及其制备方法，尤其涉及一种盐酸可乐定缓释片制剂及其制备方法。

背景技术：

儿童多动症，是一种常见的儿童行为异常疾病，又称为注意缺陷多动障碍(attentiondeficithyperactivitydisorder，adhd)，主要表现为与年龄不相称的注意力易分散，注意广度缩小，不分场合的过度活动，情绪多动并伴有认知障碍和学习困难，智力正常或接近正常。根据国内的流行病学调研，我国学龄儿童adhd患病率是4.31％～5.83％，这意味着中国有近2000万儿童患有多动症，其中约50％～60％患儿的症状会持续到成人甚至终身。

目前主要的治疗方式包括心理治疗、药物治疗及其两者结合治疗、行为矫正及eeg生物反馈治疗，其中药物治疗是首选。在药物治疗方面，目前治疗adhd的主要药物有哌甲酯和安非他明等精神兴奋剂，其临床应用已有几十年历史，且对改善症状十分有效，是国内临床上的一线和重要药物，但这一类精神兴奋剂类药物在临床应用上局限性较大，主要表现为患者出现抽动障碍、有潜在的引起药物依赖的风险、治疗依从性差，服药次数和耐受性都不能让广大家长满意。2010年10月，美国fda批准了盐野义制药有限公司开发的盐酸可乐定(clonidinehydrochloride)缓释片kapvay，用于单用或辅助兴奋性药物治疗6～17岁儿童至青少年的注意力缺乏和多动症。盐酸可乐定缓释片为α2-肾上腺素能受体激动剂，无兴奋作用，为不能很好地耐受兴奋剂的儿童提供了有用的替代方案。

专利201510887297.2公开了一种盐酸可乐定缓释胶囊，其缓释材料采用羟甲基纤维素和海藻酸钠的组合物，为亲水凝胶骨架缓释制剂，但是制备的制剂稳定性较差；专利201811454995.3公开了一种采用由甲基纤维素和聚乙烯醇组成的盐酸可乐定及灯盏乙素聚合物骨架缓释制剂，该制剂有疏水性材料甲基纤维素与亲水性材料聚乙烯醇两种材料共同起到调控释放的作用，缓释释放效果对于两种材料之间的比例要求较高，不利于产业化生产。专利104352473a公开了一种以羟丙甲纤维素为缓释骨架材料的盐酸可乐定缓释片制备方法，亲水凝胶骨架材料需要配合相应的致孔剂才能确保活性成分的有效释放。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种盐酸可乐定缓释片。其特征在于，该缓释片由盐酸可乐定0.1-0.5份、骨架材料30-70份、填充剂30-70份、黏合剂2-10份、润滑剂0.1-4份和助流剂0.1-0.5份组成，并采用粉末直压技术制备而得。

进一步地，所制备的盐酸可乐定缓释片，其含有以下重量份的组分，盐酸可乐定0.1份、骨架材料50-70份、填充剂40-60份、黏合剂4-6份、润滑剂1-4份和助流剂0.2-0.4份。

进一步地，所制备的盐酸可乐定缓释片，其含有以下重量份的组分，骨架材料50、60或70份；填充剂40、50或60份、黏合剂4、6或8份、润滑剂1、2、3、3.5或4份和助流剂0.2-0.4份。

进一步地，所制备的盐酸可乐定缓释片，采用的缓释骨架材料为聚醋酸乙烯酯-聚维酮混合物。所述聚醋酸乙烯酯-聚维酮混合物聚醋酸乙烯酯-聚维酮的质量比为70-90:10-30，优选75-85:18-21，最优选80:20。进一步地，所制备的盐酸可乐定缓释片，采用的缓释骨架材料为kollidon.sr。所述骨架材料为由聚醋酸乙烯酯和聚维酮喷雾干燥而成的粉末。骨架材料优选采用缓释骨架材料kollidon.sr，所述骨架材料由质量比20％的聚维酮和80％的聚醋酸乙烯酯的喷雾干燥物经过物理混合所形成，具有很好的流动性和压缩成型性。进一步地，所制备的盐酸可乐定缓释片，其特征在于填充剂为微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、糊精、甘露醇、蔗糖中的一种或两种，优选的微晶纤维素与乳糖的组合，更进一步地，微晶纤维素与乳糖比例为1:2-1:4，优选1:3-1:4。

进一步地，所制备的盐酸可乐定缓释片，其特征在于黏合剂为预胶化淀粉、聚维酮、羟丙纤维素中的一种或两种，优选的羟丙纤维素。

进一步地，所制备的盐酸可乐定缓释片，其特征在于润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸锌、十二烷基硫酸钠、硬脂酸富马酸钠的一种或两种，优选的硬脂酸镁与十二烷基硫酸钠的组合。

进一步地，所制备的盐酸可乐定缓释片，其特征在于助流剂为微粉硅胶或滑石粉，优选的微粉硅胶。

本发明的另一目的是提供一种所述盐酸可乐定缓释片的制备方法，该方法首先将盐酸可乐定原料药粉碎，然后与骨架材料、填充剂、黏合剂、润滑剂和助流剂混合均匀，压制成片，即得本发明缓释效果良好的盐酸可乐定缓释片。

进一步地，本发明所述的盐酸可乐定缓释片的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：

1)将盐酸可乐定采用粉碎机粉碎，过100目筛，备用；

2)将kollidon.sr、微晶纤维素、乳糖和羟丙纤维素分别过80-100目筛；

3)称取处方量的盐酸可乐定、kollidon.sr、微晶纤维素、乳糖和羟丙纤维素加入到湿法制粒锅中，搅拌混合均匀，将混合均匀的粉末过100目筛；

4)将3)混合均匀的粉末和硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和二氧化硅加入到三维混合机中，总混30分钟；

5)将4)总混后的粉末采用旋转式高速压片机进行压片即得。

本发明制备的盐酸可乐定缓释片以聚醋酸乙烯酯-聚维酮混合物为骨架材料，以该骨架材料制备的缓释片在很低的压力下即可形成连续骨架结构，可压性好，片剂硬度高，脆碎度低，可使药物在体内缓慢释放，延长药物在体内半衰期和作用时间，最终达到减少用药次数，提高患者的顺应性的目的。本发明所采用的制备方法工艺简单，便于操作，适合工业化生产。

附图说明

图1本发明实施例中制备的盐酸可乐定缓释片的体外释放曲线

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步说明，但不限于此。根据本发明所公开的内容，本领域技术人员可最大限度地应用本发明。因此，上述优选具体实施方式仅是举例说明，而非以任何方式限制本发明的范围。

一种盐酸可乐定缓释片的制备方法，包括以下步骤：

1)将盐酸可乐定原料药采用粉碎机粉碎，过100目筛，备用；

2)将kollidon.sr、微晶纤维素、乳糖和羟丙纤维素分别过80-100目筛；

3)称取处方量的盐酸可乐定、kollidon.sr、微晶纤维素、乳糖和羟丙纤维素加入到湿法制粒锅中，打开搅拌，搅拌混合10min，将混合均匀的粉末过100目筛；

4)将3)混合均匀的粉末与硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和二氧化硅加入到三维混合机中，总混30分钟；

5)将4)总混后的粉末采用旋转式高速压片机进行压片即得。

按下表的原辅料，按上述制备方法，以0.1mg规格为例，制得9个实施例的盐酸可乐定缓释片。

表1实施例1-9各组分组成

按照溶出度与释放度测定法(参照中国药典2015年版四部通则特性检0931)，测定实施例1-9所制得的盐酸可乐定缓释片在24小时内的释放度。酸阶段释放介质为0.01mol/l的盐酸溶液，缓冲液阶段释放介质为ph7.0磷酸盐缓冲液。在盐酸溶液释放介质中释放2小时后，倒掉酸阶段释放介质，加入ph7.0磷酸盐缓冲溶液，分别于1小时、2小时、3小时、4小时，6小时、8小时、12小时、16小时、18小时和24小时取样测释放度。分别计算9批样品各6片在每个时间点的平均释放量。结果见下表。由结果可以看出当缓释骨架材料占比小于30份的时候，缓释效果较差，药物释放速度较快，当缓释骨架材料大于70份时，药物释放缓慢，缓释骨架材料占比在30-70份之间缓释效果比较好。填充剂乳糖与微晶纤维素的比例对药物释放也有一定的影响，当乳糖比例高时，药物释放速率相对较快，当微晶纤维素比例高时，药物释放速率相对较慢。

表2实施例1-9样品的平均释放度

分别取按照实施例3、5、6、7、9所制备的盐酸可乐定缓释片各10片，测定盐酸可乐定缓释片的含量均匀度。按照中国药典规定，含量均匀度的评价标准为：a+1.8s≤15.0。测定结果如下表：

表3实施例3、5、6、7、9样品的含量均匀度

结果表明本发明实施例3、5、6、7、9制备的5批盐酸可乐定缓释片每批含量均匀度均小于15，说明该制备工艺制得的盐酸可乐定缓释片含量均匀。