本发明属于中药药物制备技术领域，涉及一种以中药为原料的、用于戒断治疗阿普唑仑依赖型焦虑性失眠的药物，以及该药物的制备方法。
背景技术：
焦虑性失眠是以入睡困难为主，焦虑状态明显，常伴有心慌心悸、情绪不宁、易激惹、烦躁、紧张、害怕、不安等临床表现的一种疾病，其常以失眠为主要及首要表现，属于中医“不寐”、“郁病”范畴。
多数患者在以入睡困难和频繁觉醒为主症的同时，经常伴随多梦，及梦中惊醒后出现恐惧感。由于患者总是担心无法入睡、不能维持正常睡眠时间，以致睡后无法恢复良好的精神状态，从而进一步加重入睡困难及转醒次数，引起躯体功能障碍或明显不适。研究表明，长期焦虑障碍导致失眠的情况占73%，且先发的焦虑障碍往往会增加失眠的患病风险(leers,stefensensc,henfikseensj.dischargeprofilessedventralteammentalareagabaneurousduringmovement,aneshesicandthesleep-wavecycle[j].neuresc,2014,21:1757-1766.)。失眠是焦虑发作的最常见症状之一，也可以是焦虑的危险因素。
西医治疗焦虑性失眠主要以抗焦虑和改善睡眠质量为主。目前临床上治疗焦虑性失眠多采用口服镇静安神类药物，主要包括三环类、ssri(选择性5-羟色胺再摄取抑制剂)和snri(5-羟色胺－去甲肾上腺素再摄取抑制剂)，而改善睡眠质量主要以苯二氮卓类药物为主。
众所周知，常用的抗焦虑药物如氟哌噻吨美利曲辛、帕罗西汀、盐酸文拉法辛等存在较大的胃肠道反应，同时药物戒断反应明显，病人在使用时顾虑较大。而采用镇静催眠的苯二氮卓类药物进行治疗，虽然药物起效快、作用强，但不良反应大，易产生成瘾性、耐药性，引起戒断反应，一旦停药，失眠症状会更加严重。与此同时，如果安眠类药物长期滞留体内，或用药不当，会造成药物毒性在体内蓄积，产生多种不良反应(马敏,秦小荣.苯二氮卓类药物依赖与戒断的临床症状和处理健康心理[j].健康心理学杂志,2015,2(10):157-159.)。
药物依赖性作为世界性难题，暂时没有很好的解决方法。因此，对于苯二氮卓类药物的依赖性，一直困扰并影响者人们的生活。其中，阿普唑仑作为治疗焦虑性失眠的常规首选药物，临床应用广泛，尤其近年来对阿普唑仑使用不规范，使其成为我国安眠类药物滥用排名前列的药物。
中医药作为我国传统医学，有着五千多年的发展历史，为中华民族的繁衍昌盛做出了重大贡献。同样，中医药在治疗失眠、焦虑上具有其独特的优势，不仅能够突出中医整体观念、辨证论治治疗特点的科学性，还能够有效调节病人体质，从根本出发治疗疾病。
虽然西药对于长期服用镇静安眠药物产生依赖性的患者尚没有好的治疗方法，但可以从中药的整体观念入手，利用中药独特的理论体系和特点，整体分析、辨证论治，先以中药联合苯二氮卓类药物治疗，利用中药优势逐渐减少苯二氮卓类药物的服用量，直至最后完全戒断，从根本上调理患者体质，提高免疫力，调节和改善症状，有效治疗和缓解长期失眠，以及由于长期失眠而致的焦虑、抑郁疾病，减轻安定类药物的服用量，有效避免长期大量服用安定类药物，致使药物在体内蓄积，而产生诸多不良反应，从而实现中医药的戒断治疗，及时纠正药物依赖性及不良反应，提高患者的生活质量，改善其生活状态。提高患者的生活质量。
根据中医学基本理论体系，整体审查，辨证施治，着重调治脏腑功能机制、调畅气血津液运行，以阴阳为总纲，辨别寒热虚实为准，调节阴阳、扶正祛邪，从而获得改善睡眠、缓解焦虑的良好效果。具有经济、便捷、有效、无毒副作用等优点。我们可以充分利用中医在治疗上个体化、多靶点、多层次的传统优势，整体审查，辨证分析，从而实现对苯二氮卓类镇静催眠药物的戒断治疗。利用传统中医药戒断治疗药物依赖型焦虑性失眠有独到优势。
因此，发挥中医药特色，寻求安全、高效的中医药方法治疗失眠，具有重要的临床价值和现实研究意义。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种戒断治疗阿普唑仑依赖型焦虑性失眠的药物，以在治疗改善阿普唑仑依赖型焦虑性失眠临床症状的同时，减少阿普唑仑用药量，控制、降低阿普唑仑戒断综合症的发生。
本发明所述的戒断治疗阿普唑仑依赖型焦虑性失眠的药物是由药物有效成分和药学上可以接受的辅料制备的临床上可以接受的口服制剂。其中，所述的药物有效成分是以下述重量份数的中药为原料药制备得到：柴胡10～20，黄芩10～20，苏子10～20，川椒4～8，桂枝8～12，酸枣仁20～40，生牡蛎20～40，生石膏20～40，夜交藤10～20，合欢花10～20，党参20～40，甘草4～8，大枣15～25。
进一步地，本发明所述药物有效成分中各原料药优选的重量份数为：柴胡12，黄芩15，苏子15，川椒6，桂枝10，酸枣仁30，生牡蛎30，生石膏30，夜交藤15，合欢花15，党参30，甘草6，大枣20。
更进一步地，本发明所述的药物有效成分是由上述重量份数的中药原料药制成的水提物。
本发明所述药物有效成分可以采用各种常规方法，以水为溶媒提取得到。
本发明优选的制备方法是将除党参外的其他中药原料药用水提取2～4次，每次加8～12倍水，煎煮1～3h，合并煎煮液，过滤，浓缩至相对密度1.10～1.50的浸膏，再将党参粉碎成细粉，加入所述浸膏中混合均匀，干燥后得到所述药物有效成分。
进而，本发明在上述制备的药物有效成分中加入药学上可以接受的辅料，按照常规的制剂制备方法，可以制成各种固体口服制剂，如颗粒剂、片剂或胶囊剂等。
焦虑性失眠属中医“不寐”、“郁病”范畴。不寐是以不能获得正常睡眠为特征的一类病症；郁病多由情志不舒，气机郁滞所致，以心情抑郁、情绪不宁、胁肋部胀满疼痛、烦躁易怒、心慌心悸、易哭易怒为主要症状。中医认为，焦虑性失眠是由精神刺激，劳累所致，其病位在心，与肝胆脾肾等脏腑密切相关，病机乃脏腑气机紊乱，气血失和，阴阳失调，阳不入阴，神失守舍、心神不安。因此，卫气正常运转，阴阳交泰是保证正常睡眠的基础。
本发明戒断治疗阿普唑仑依赖型焦虑性失眠的药物主要针对肝气不舒、久郁化火型不寐，以疏肝泻火，镇心安神立法，寒热、补散、升降共施，阴阳相互制约，相互为用，协调全身气机，达到阴平阳秘的状态。其寒有黄芩、石膏，热有桂枝、川椒；升有柴胡，降有苏子；补有党参、大枣、散有柴胡。进而在整体调理的基础上加用酸枣仁、夜交藤、合欢花、牡蛎以加强养心安神作用；并以甘草调和诸药。方中诸药合用，共凑调和脏腑阴阳气血，养心镇静安神之功。
采用本发明药物，针对西医诊断符合焦虑性失眠、药物依赖性，中医诊断符合肝郁化火型不寐的患者进行临床研究，利用传统中医优势戒断治疗药物依赖型焦虑性失眠。通过对治疗前后口服阿普唑仑剂量及减药率，匹兹堡睡眠质量指数(psqi)，焦虑自评量表(sas)评分，中医临床证候评分及苯二氮卓类药物戒断综合症评分的比较，证明本发明药物可以有效缓解和改善阿普唑仑依赖型焦虑性失眠的临床症状，并能够减少阿普唑仑用药量，有效控制、降低阿普唑仑戒断综合症的发生率。
使用本发明药物戒断治疗阿普唑仑依赖型焦虑性失眠疗效显著，药物使用安全，治疗过程中未见不良反应发生。
具体实施方式
下述实施例仅为本发明的优选技术方案，并不用于对本发明进行任何限制。对于本领域技术人员而言，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
实施例1。
原料药组方：柴胡1.2kg，黄芩1.5kg，苏子1.5kg，川椒0.6kg，桂枝1kg，酸枣仁3kg，生牡蛎3kg，生石膏3kg，夜交藤1.5kg，合欢花1.5kg，党参3kg，甘草0.6kg，大枣2kg。
按照上述组方用量，将除党参外的其他原料药用水提取3次，每次加入10倍于原料药重量的水，煎煮3h，合并煎煮液，过滤，滤液浓缩成相对密度1.20(70～80℃)的浸膏。
将党参粉碎成细粉，加入上述浸膏中混合均匀，80℃真空干燥，粉碎过65目筛，得到药物有效成分细粉。
向药物有效成分细粉中加入其重量2倍的糊精和1倍的糖粉，混合均匀，以95%乙醇作润湿剂制软材，过16目筛制粒，干燥，整粒，分装成10g一包的颗粒剂。
实施例2。
柴胡1.5kg，黄芩1kg，苏子2kg，川椒0.4kg，桂枝1.2kg，酸枣仁4kg，生牡蛎2.5kg，生石膏3kg，夜交藤1.2kg，合欢花1.8kg，党参2.5kg，甘草0.8kg，大枣2.5kg。
按照上述组方用量，将除党参外的其他原料药用水提取2次，每次加入8倍于原料药重量的水，煎煮3h，合并煎煮液，过滤，滤液浓缩成相对密度1.20(70～80℃)的浸膏。
将党参粉碎成细粉，加入上述浸膏中混合均匀，80℃真空干燥，粉碎过65目筛，得到药物有效成分细粉。
向药物有效成分细粉中加入其重量2倍的糊精，混合均匀，以95%乙醇作润湿剂制软材，过16目筛制粒，干燥，整粒，装入1#明胶胶囊中，制成胶囊剂。
实施例3。
柴胡1kg，黄芩2kg，苏子1.2kg，川椒0.6kg，桂枝1.2kg，酸枣仁2.5kg，生牡蛎4kg，生石膏2kg，夜交藤2kg，合欢花1kg，党参3kg，甘草0.4kg，大枣2kg。
按照上述组方用量，将除党参外的其他原料药用水提取3次，每次加入12倍于原料药重量的水，煎煮1.5h，合并煎煮液，过滤，滤液浓缩成相对密度1.25(70～80℃)的浸膏。
将党参粉碎成细粉，加入上述浸膏中混合均匀，80℃真空干燥，粉碎过65目筛，得到药物有效成分细粉。
在每1000g药物有效成分细粉中加入200g糊精，50g微晶纤维素，50g低取代羟丙基纤维素和适量硬脂酸镁，混合均匀，压片制成片剂，每片0.2g。
应用例。
通过临床观察，证明本发明药物对于戒断治疗阿普唑仑依赖型焦虑性失眠，以及改善其临床证候、控制降低戒断综合症的有效性，并对本发明药物的安全性进行评价。
一、病例选择。
采用随机、平行的对照设计原则和前瞻性研究方法，选取2019年1月～10月期间就诊于山西省中医院脑病门诊、住院部及山西省人民医院神经内科门诊治疗患者，西医诊断符合焦虑性失眠、药物依赖，中医诊断符合肝郁化火型不寐。入选患者共96例。
1、西医诊断标准。
1）药物依赖标准参照2001年《中国精神障碍分类与诊断标准第三版》(ccmd-3)。
①时间：最近一年。
②使用物质的强烈渴求。
③出现耐受性。
④固执地使用活性物质而不顾其明显的危害性后果。
⑤使用该物质，放弃或减少了重要的社交和娱乐活动。
⑥减少或停用后出现戒断反应。
⑦使用时体验到快感或必须用该物质来消除戒断反应。
⑧有戒除或控制使用该药的欲望，或曾有失败的经验。
⑨活性物质使用的行为开始、结束及剂量难以控制。
2）焦虑性失眠标准参照《临床睡眠障碍诊疗手册》[m].赵忠新，第二军医大学出版社，2006.185。
在具备充分的睡眠机会和环境的前提下，符合下列症状学标准，且失眠及其伴发症状导致精神活动效率下降，妨碍社会功能。
①有失眠主诉，包括难以入睡、睡眠不深、多梦、早醒，醒后不易再睡，或自觉睡眠不足(主观性失眠)、醒后不适感、疲乏，白天困倦等。
②存在焦虑障碍症状。
③极度关注失眠及其后果的优势观念。
2、中医诊断标准。
1）参照中华中医药学会.中医内科常见病诊疗指南中医病证部分[m].中国中医药出版社.2008.7。
不寐：入睡困难，或睡而易醒，醒后不能再睡，重则彻夜难眠，连续4周以上；常伴多梦、心烦、头晕头昏、心悸健忘、神疲乏力等症状；无妨碍睡眠的其他器质性病变和诱因。
郁证：忧郁不畅，精神不振，胸闷胁胀，善太息，或不思饮食，失眠多梦，易怒善哭等症；有郁怒、多虑、悲哀、忧愁等情志所伤史；经各系统检查和实验室检查可排除器质性疾病。
2）肝郁化火型证候参照中华人民共和国国家标准.中医临床诊疗术语：证候部分[m].中国标准出版社.1997.10。
肝郁火旺：心烦不能入睡，烦躁易怒，胸闷胁痛，头痛面红，目赤，口苦，便秘尿黄。舌红，苔黄，脉弦数。
3、纳入标准。
1）符合以上所述焦虑性失眠的中西医诊断标准者；符合存在药物依赖性诊断标准患者。
2）中医证型属肝郁火旺型。
3）年龄在18～65岁之间。
4）已有服用阿普唑仑1年以内病史。
5）3月内未参与其他临床观察试验者。
6）所有患者均知情同意，自愿参与本试验并签署知情同意书，经医院伦理委员会同意。
4、排除标准。
1）凡不符合上述中西医诊断标准者。
2）合并有肝肾功能严重损害，心血管、呼吸系统和造血系统等严重原发性疾病者，精神疾患者及帕金森病、多系统萎缩、重症肌无力、运动神经元等神经系统疾病者。
3）年龄小于18岁或大于65岁者；妊娠及哺乳期妇女。
4）3月内参与其他临床观察试验者。
5）精神心理疾病者，发作性睡病、与呼吸相关的失眠和生物节律紊乱所致的失眠。
6）不按规定服药，因资料不全而影响疗效及安全性判断或无法判断临床疗效者。
5、病例的脱落与剔除。
1）自行服用了除本发明药物之外的对本病症有影响作用的药物者。
2）不愿继续进行治疗者。
3）服用本发明药物后对药物所含某些成分过敏或不耐受者。
4）在试验过程中，若患者出现了肝肾损害、心血管、呼吸系统和造血系统的严重疾病，必须中止本试验。
5）在临床观察过程中发生了严重不良事件者。
6）因其它原因而无法继续进行治疗者。
脱落及剔除的病例也应该详细记录及说明原因，对其临床观察表保留以备查，不进行疗效的统计分析。
6、中止试验标准。
符合纳入标准的病例，若试验过程中发生了严重不良反应事件或过敏反应时，则立即中止试验。对于治疗已超过半个疗程的患者，不进行疗效的统计分析。
将96例患者随机分为治疗组和对照组各48例。治疗期间，治疗组剔除2例、脱落3例，对照组剔除8例、脱落3例，共统计病例80例。
其中，治疗组43例，男性13例，女性30例；年龄20～60岁，平均44.31±9.25岁；病程90～180天，平均108.86±30.27天。对照组37例，男性11例，女性26例；年龄22～63岁，平均44.16±8.726岁；病程90～180天，平均117.84±27.374天。
对两组患者进行统计学分析，在性别、年龄、病程上均无统计学差异，具有可比性(p>0.05)。
二、试验方法。
1、对照组患者给予阿普唑仑递减戒断治疗，每两周减少服药量的25%，以2个月为一疗程。
2、治疗组患者给予在对照组基础上加用本发明实施例1颗粒剂药物的戒断治疗。具体为每日两次，每次一包，分早晚温服。
试验过程中，如果受试者由于减少阿普唑仑所服剂量而引起反跳性失眠及戒断综合症，难以耐受时，可以恢复到当次阿普唑仑减量前剂量，待下一减量周期再行减量。
两组戒断治疗时间均为2个月，戒断治疗期间，每周定期随访，治疗后两个月进行随访。
三、观察指标。
1、安全性指标。
1）生命体征：包括血压、脉搏、呼吸、心率、体重，于入组时及治疗结束时各观测记录一次。
2）三大常规(血常规、尿常规、粪便常规)以及肝肾功能，于入组时及治疗结束时各观测记录一次。
3）药物不良反应：根据药物急性反应和亚急性毒性反应记录，于入组时及治疗结束时各观测记录一次。
2、疗效性指标。
1）治疗前后对照组、治疗组匹兹堡睡眠质量指数、失眠严重指数评分的变化。
2）治疗前后对照组、治疗组焦虑自评表得分变化。
3）治疗前后对照组、治疗组中医临床证候及体征的变化。
4）治疗前后对照组、治疗组使用阿普唑仑剂量及递减率的变化。
5）对照组和治疗组治疗后苯二氮卓类药物戒断综合症评分比较。
上述各项指标均于入组时第一天、治疗结束时(两月后)各观测记录一次。
四、疗效评判标准。
1、睡眠质量评定标准：依据匹兹堡睡眠质量指数评定量表(psqi)。
psqi表由19个自评条目(组成9个自评问题)和5个他评条目组成，计分时只计算自评问题得分。19个自评条目组成7个因子，每个按0～3分计算，“0”指没有困难，“1”指轻度困难，“2”指中度困难，“3”指重度困难。累计各因子成分得分为psqi总分，总分在0～21之间，得分越高，表示睡眠质量越差。
①psqi评分：0～5，睡眠质量佳。
②psqi评分：6～10，睡眠质量尚可。
③psqi评分：11～15，睡眠质量较差。
④psqi评分：16～21，睡眠质量很差。
2、焦虑状况评定标准：按照焦虑自评量表(sas)。
焦虑自评量表由20个自评项目组成，每一条项目后有四级评分，表示：“1”没有或很少时间；“2”小部分时间；“3”相当多的时间；“4”绝大部分或全部时间。(其中“1”“2”“3”“4”均指计分分数)。将20个项目的各个得分相加，再乘以1.25后取整数部分得到标准分。
①sas评分：＜50分者为正常。
②sas评分：50～60分者为轻度焦虑。
③sas评分：61～70分者是中度焦虑。
④sas评分：70分以上者是重度焦虑。
3、中医肝郁化火症候疗效判定标准(次要疗效评价标准)：参考《中医病症诊断与疗效标准》中不寐、郁病的疗效评定标准及郁病中医症状评分标准。
①痊愈：中医临床症状(失眠、焦虑情绪)基本消失。
②显效：中医临床症状(失眠、焦虑情绪)明显改善。
③有效：中医临床症状(失眠、焦虑情绪)有所好转。
④无效：中医临床症状(失眠、焦虑情绪)无明显改善，甚或加重。
4、阿普唑仑减药率判定标准(主要疗效评价标准)：阿普唑仑减药率＝[(治疗前阿普唑仑使用量－治疗第8周后阿普唑仑使用量)]/治疗前阿普唑仑使用量×100%。
以阿普唑仑减药率反映受试者治疗后撤药情况及阿普唑仑依赖情况。
①戒断100%：完全撤药，减药率＝100%。
②戒断75%以上：75%≤阿普唑仑减药率≤100%。
③戒断50%以上：50%≤阿普唑仑减药率≤75%。
④戒断50%以下：阿普唑仑减药率＜50%。
5、统计学分析。
临床观察所得统计数据全部采用spss20.0版本统计分析软件处理，计数资料采用x2检验，计量资料用均数±标准差(
五、试验结果分析。
1、治疗前后两组患者psqi积分比较。
匹兹堡睡眠质量指数(psqi)由美国匹兹堡大学1989年编制，适用于睡眠障碍患者、精神障碍患者评价睡眠质量，在临床上被广泛应用于睡眠质量的评估。
根据表1统计结果，两组患者治疗前psqi各因子积分比较差异无统计学意义(p＞0.05)，具有可比性。两组患者治疗前后psqi积分均有所下降，组内比较差异有统计学意义(p＜0.05)。
在前4周治疗中，治疗组与对照组无明显差异(p＞0.05)，两组患者疗效相当；在第4周到第8周的治疗过程中，治疗组与对照组有差异(p＜0.05)，治疗组pqis积分低于对照组，这与西药减少用量的剂量及患者对阿普唑仑依赖程度的个体差异有关；但综合整个治疗过程，治疗组psqi积分减分率却高于对照组。
2、治疗前后两组患者sas积分比较。
焦虑自评量表(sas)由w.k.zung于1971年编制，量表中含有20个反映焦虑主观感受的项目，每个项目按症状出现频度分为四级评分，被广泛应用于评定焦虑症状的轻重程度及治疗中的变化，适用于具有焦虑症状的成年人。
根据表2统计，两组患者治疗前sas积分比较差异无统计学意义(p＞0.05)，具有可比性。两组患者治疗前后sas积分均有所下降，组内比较差异有统计学意义(p＜0.05)。
在前4周治疗中，治疗组与对照组无明显差异(p＞0.05)，两组患者疗效相当；在第4周到第8周的治疗过程中，治疗组与对照组有差异(p＜0.05)，治疗组sas积分低于对照组，这与西药减少用量的剂量及患者对阿普唑仑依赖程度的个体差异有关；但综合整个治疗过程，治疗组sas积分减分率却高于对照组。
3、治疗前后两组患者中医症候积分比较。
根据表3和表4结果显示，两组患者治疗前中医主症各因子积分比较差异无统计学意义(p＞0.05)，具有可比性。两组患者治疗结束后，各症状积分较治疗前均有所下降(p＜0.05)，有统计学意义，故结果显示两组患者不适症状均较治疗前有所缓解。
进而，表3中各积分因子分析结果显示，在“入寐困难”、“寐而易醒”、“心慌、心悸”及“胸闷胁痛”方面，治疗组和对照组比较有差异(p＜0.05)，且治疗组优于对照组；在“醒后不寐”、“彻夜难眠”方面，治疗组与对照组比较无明显差异(p＞0.05)，两组治疗疗效相当；而在“烦躁易怒”方面，治疗组和对照组比较有差异(p＜0.05)，治疗组疗效次于对照组。
表4的治疗前后中医证候积分比较中，治疗组在治疗前后的中医证候积分差值高于对照组，且差别有统计学意义(p＜0.05)，即在治疗后的中医证候疗效方面，治疗组疗效高于对照组。
进一步地，治疗组与对照组在治疗后的中医证候临床疗效方面进行比较，治疗组总有效率88.37%，对照组总有效率70.27%，差别有统计学意义(p＜0.05)。
4、治疗前后阿普唑仑服用量比较。
根据表6，两组患者治疗前后阿普唑仑服用量均有所减少，组内比较差异有统计学意义(p＜0.05)，同时，治疗组的减药率高于对照组，组间比较差别有统计学意义(p＜0.05)。
5、治疗前后药物戒断综合征比较。
表7显示，治疗组引起药物戒断综合症的评分和概率均明显低于对照组，差别有统计学意义(p＜0.05)。
表8给出了治疗组与对照组戒断综合症中不同症状的比较结果。治疗组引起药物戒断综合征的17例中，出现“失眠加重”15例，“焦虑”12例，“心慌心悸”12例，“精神不佳”14例，“震颤”0例，“恶心呕吐”0例；对照组引起药物戒断综合征的25例中，出现“失眠加重”22例，“焦虑”25例，“心慌心悸”20例，“精神不佳”18例，“震颤”10例，“恶心呕吐”5例。治疗组引起戒断综合症各种症状的概率均明显低于对照组，统计学分析比较差异具有统计学意义。
6、安全性评价。
本次试验过程中，所用药物均处于安全范围内，在临床观察中未出现明显不良反应及异常情况。患者生命体征平稳，所测血常规、尿常规、便常规、肝功、肾功等与治疗前比较，差别无统计学意义(p＞0.05)，两组间无显著差异(p＞0.05)。
试验结果显示，本发明药物在有效缓解患者焦虑性失眠临床症状的同时，可以减少阿普唑仑使用剂量，有效控制、降低戒断综合症的发生率，治疗药物依赖型焦虑性失眠疗效显著。