本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种葡萄糖酸钙锌口服溶液及其制备方法。
背景技术：
葡萄糖酸钙锌口服溶液最初是由澳诺(中国)制药公司研制的钙锌类复方产品，主要成分为葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌和盐酸赖氨酸，用于治疗因缺钙、锌引起的疾病，包括骨质疏松、手足抽搐症、骨发育不全、佝偻病、妊娠妇女和哺乳期妇女钙的补充、小儿生长发育迟缓、厌食症、复发性口腔溃疡以及痤疮等。该药所含的钙成份同食物内获得的钙一同提供给人体正常生理所需，结合赖氨酸营养骨骼以保持健康坚韧的骨质，走出缺钙单一补钙的误区，解决了矿物质、微量元素和其它营养素的补充难题，同时也突破了市场上多数钙制剂多重含量而轻视吸收与生物利用率等问题。
调研市售产品中，甜味剂一般为蔗糖或阿司帕坦与安赛蜜组合甜味剂，其中蔗糖由于甜度较低，用量较大，既容易长菌，且含蔗糖制剂导致儿童蛀牙、妊娠期高血糖及老年性糖尿病，也不适用于糖尿患者；此外，将蔗糖用作甜味剂则会导致溶液粘度较大，过滤速度缓慢，生产效率低，且需频繁更换滤棒，影响产品中主药含量。对于阿司帕坦与安赛蜜组合甜味剂，阿司帕坦为由l-苯丙氨酸与l-天冬氨酸以化学或酶催化反应制得，高温条件下容易降解，因此，高温灭菌后会导致体内甜味严重降低，还会使溶液中有关物质相应增加。中国发明专利cn201310628801.8公开了葡萄糖酸钙锌口服溶液中采取阿司帕坦作为甜味剂，未能解决阿司帕坦高温降解产生杂质的问题，且配方中含有氯化钠，并采用氢氧化钠调节ph值，产品会有一定的咸度，影响人的口感。中国发明专利cn201510133281.2既未解决阿司帕坦降解的问题，亦未对葡萄糖酸钙锌口服溶液的ph值进行控制，产品的品质无法得到保障。
葡萄糖酸钙在室温时溶解度约为40mg/ml，而市售产品中葡萄糖酸钙含量为60mg/ml，呈过饱和状态，因此溶液稳定性差，且析出葡萄糖酸钙固体呈水垢状，尽管已上市产品说明书中均有提示“在冷冻或低温下偶有钙析出形成灰白色絮状或颗粒状沉淀物，可加温溶解后服用，不影响产品质量和药效”，一旦析出会导致患者使用观感差，影响顺应性。为缓解此问题，澳诺(中国)制药有限公司有权专利cn201310111514.x将物料一直保持在100℃沸水中加热回流溶解，不仅使溶液中盐酸赖氨酸和矫味剂稳定性受到影响，生产效率低。中国发明专利cn201811625872.1加入表面活性剂作为增溶剂并采用氢氧化钠调节ph值，对于引入表面活性剂的安全性未有研究。
由此可见，虽然现有技术针对上述缺点进行了某些改进，多个中国专利公开了多种葡萄糖酸钙锌口服溶液的处方和/或制备工艺，但均未完全解决上述问题。
三氯蔗糖作为新型甜味剂，其甜度是蔗糖的600～800倍，性质稳定，无任何异味，无毒副作用，是迄今为止人类开发出来的较完美、颇具竞争力的新一代甜味剂，是糖尿病理想的甜味代用品。本发明经过研究，提供一种不含蔗糖或阿司帕坦的葡萄糖酸钙锌口服溶液。为了克服葡萄糖酸钙锌口服溶液为过饱和溶液，溶液体系不稳定，容易形成晶核析出结晶的缺陷，因此，发明人进行了对制备工艺进行研究，最终成功的获得一种优良的口服溶液配方及制备方法。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种葡萄糖酸钙锌口服溶液及其制备方法，不含蔗糖或阿司帕坦，稳定性良好，制备工艺简单，解决了现有技术中所存在的甜味剂选择以及制剂稳定性的问题。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种葡萄糖酸钙锌口服溶液，组成如下：
优选的，葡萄糖酸钙锌口服溶液的ph值控制范围为3.5～4.5。如此，可以保证葡萄糖酸钙在低温环境下不会析出结晶，溶液稳定性好。
更优选的，葡萄糖酸钙锌口服溶液的ph值控制范围为3.8～4.0，体系稳定性好。
第二方面，本发明提供了上述的葡萄糖酸钙锌口服溶液的制备方法，包括以下步骤：
(1)向配料罐中加入90％的纯化水，加热至一定温度后，将称量好的葡萄糖酸钙加入，搅拌至溶解；
(2)维持加热温度，往步骤(1)中得到的物料中依次加入葡萄糖酸锌、盐酸赖氨酸、苯甲酸钠、三氯蔗糖、乳酸，搅拌至溶解；
(3)加热至一定温度并保温10～30分钟后，停止加热；
(4)在步骤(3)中得到的物料冷却至温度低于40℃时，加入水蜜桃香精，加纯化水至全量，定容，搅拌均匀后过滤、灌封。
优选的，在步骤(1)中，加热温度为80～90℃。
优选的，在步骤(2)中，加热稳定温度为80～90℃。
优选的，在步骤(3)中，保温温度为100～110℃。如此，能有效消除体系内残留葡萄糖酸钙晶核，防止葡萄糖酸钙的析出。
优选的，在步骤(4)中的过滤过程，物料经0.45μm钛棒过滤器过滤。
优选的，在步骤(4)中，灌封采用的灌封包装材料为由聚酯/低密度聚乙烯口服液体药用硬片制成的塑料安瓿。
与现有技术相比，本发明提供了一种葡萄糖酸钙锌口服溶液及其制备方法，具备以下有益效果：
1、本发明使用三氯蔗糖代替蔗糖或阿司帕坦，口感较好且制剂不易因辅料降解而产生杂质，降低了辅料带来的安全风险，不易导致儿童蛀牙、妊娠期高血糖及老年性糖尿病，适用于糖尿病患者；另外，本发明中由于不含有高浓度的蔗糖，溶液粘度低，0.45μm微孔滤膜过滤速度快，生产效率高，工艺稳健性好；
2、本发明采用100℃以上的高温保温操作，有效消除体系内残留葡萄糖酸钙晶核，防止葡萄糖酸钙的析出，此外，成品的ph值控制在3.5～4.5，进一步保证葡萄糖酸钙在低温环境下不会析出结晶，溶液稳定性好；
3、本发明所采用包装形式为聚酯/低密度聚乙烯口服液体药用硬片制成的塑料安瓿，包装成本以及运输成本大大降低，与玻璃口服液瓶包装相比，极大的提高了使用安全性。
具体实施方式
下面将通过详细的实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例提供了一种葡萄糖酸钙锌口服溶液，处方组成如下：
葡萄糖酸钙锌口服溶液的制备方法包括以下步骤：
(1)向配料罐中加入处方量90％的纯化水，开启搅拌装置并开启蒸汽阀门，加热至85℃，维持在85℃，将称量好的葡萄糖酸钙加入，搅拌15分钟至完全溶解。
(2)维持加热温度在85℃，往步骤(1)中得到的物料中依次加入葡萄糖酸锌、盐酸赖氨酸、苯甲酸钠、三氯蔗糖、乳酸，搅拌15分钟至完全溶解。
(3)继续加热使药液温度达到105℃并维持保温30分钟，然后关闭蒸汽阀门停止加热。
(4)开启冷凝水继续搅拌进行冷却降温，直至物料冷却至温度低于40℃时，关闭冷凝水，停止搅拌，加入水蜜桃香精后，向配料罐中继续加纯化水至全量，定容，搅拌15分钟至均匀。
(5)配好的药液经0.45μm钛棒过滤器过滤后，转至储液罐中，检测药液ph值，ph值应在3.5～4.5的合格范围内，优选ph值为3.8～4.0。检测合格后使用口服液塑料瓶自动成型灌封机进行灌装，选择包材为由聚酯/低密度聚乙烯口服液体药用硬片(pet/pe)制成的塑料安瓿。装量设置为10.3ml，装量控制范围为10.1ml/支～10.3ml/支。灌封合格标准：封口对称，吹塑成型突出部分对称，塑料面板平整密实，装量不少于10.0ml/支。最后，将灌装合格后的样品进行灯检，剔除有泄漏的口服溶液，包装。
实施例2
本实施例提供了一种葡萄糖酸钙锌口服溶液，处方组成如下：
葡萄糖酸钙锌口服溶液的制备方法包括以下步骤：
(1)向配料罐中加入处方量90％的纯化水，开启搅拌装置并开启蒸汽阀门，加热至85℃，维持在85℃，将称量好的葡萄糖酸钙加入，搅拌15分钟至完全溶解。
(2)维持加热温度在85℃，往步骤(1)中得到的物料中依次加入葡萄糖酸锌、盐酸赖氨酸、苯甲酸钠、三氯蔗糖、乳酸，搅拌15分钟至完全溶解。
(3)继续加热使药液温度达到105℃并维持保温30分钟，然后关闭蒸汽阀门停止加热。
(4)开启冷凝水继续搅拌进行冷却降温，直至物料冷却至温度低于40℃时，关闭冷凝水，停止搅拌，加入水蜜桃香精后，向配料罐中继续加纯化水至全量，定容，搅拌15分钟至均匀。
(5)配好的药液经0.45μm钛棒过滤器过滤后，转至储液罐中，检测药液ph值，ph值应在3.5～4.5的合格范围内，优选ph值为3.8～4.0。检测合格后使用口服液塑料瓶自动成型灌封机进行灌装，选择包材为由聚酯/低密度聚乙烯口服液体药用硬片(pet/pe)制成的塑料安瓿。装量设置为10.3ml，装量控制范围为10.1ml/支～10.3ml/支。灌封合格标准：封口对称，吹塑成型突出部分对称，塑料面板平整密实，装量不少于10.0ml/支。最后，将灌装合格后的样品进行灯检，剔除有泄漏的口服溶液，包装。
实施例3
本实施例提供了一种葡萄糖酸钙锌口服溶液，处方组成如下：
葡萄糖酸钙锌口服溶液的制备方法包括以下步骤：
(1)向配料罐中加入处方量90％的纯化水，开启搅拌装置并开启蒸汽阀门，加热至85℃，维持在85℃，将称量好的葡萄糖酸钙加入，搅拌15分钟至完全溶解。
(2)维持加热温度在85℃，往步骤(1)中得到的物料中依次加入葡萄糖酸锌、盐酸赖氨酸、苯甲酸钠、三氯蔗糖、乳酸，搅拌15分钟至完全溶解。
(3)继续加热使药液温度达到105℃并维持保温30分钟，然后关闭蒸汽阀门停止加热。
(4)开启冷凝水继续搅拌进行冷却降温，直至物料冷却至温度低于40℃时，关闭冷凝水，停止搅拌，加入水蜜桃香精后，向配料罐中继续加纯化水至全量，定容，搅拌15分钟至均匀。
(5)配好的药液经0.45μm钛棒过滤器过滤后，转至储液罐中，检测药液ph值，ph值应在3.5～4.5的合格范围内，优选ph值为3.8～4.0。检测合格后使用口服液塑料瓶自动成型灌封机进行灌装，选择包材为由聚酯/低密度聚乙烯口服液体药用硬片(pet/pe)制成的塑料安瓿。装量设置为10.3ml，装量控制范围为10.1ml/支～10.3ml/支。灌封合格标准：封口对称，吹塑成型突出部分对称，塑料面板平整密实，装量不少于10.0ml/支。最后，将灌装合格后的样品进行灯检，剔除有泄漏的口服溶液，包装。
实施例4
本实施例提供了一种葡萄糖酸钙锌口服溶液，处方组成如下：
葡萄糖酸钙锌口服溶液的制备方法包括以下步骤：
(1)向配料罐中加入处方量90％的纯化水，开启搅拌装置并开启蒸汽阀门，加热至90℃，维持在85℃，将称量好的葡萄糖酸钙加入，搅拌15分钟至完全溶解。
(2)维持加热温度在90℃，往步骤(1)中得到的物料中依次加入葡萄糖酸锌、盐酸赖氨酸、苯甲酸钠、三氯蔗糖、乳酸，搅拌15分钟至完全溶解。
(3)继续加热使药液温度达到100℃并维持保温30分钟，然后关闭蒸汽阀门停止加热。
(4)开启冷凝水继续搅拌进行冷却降温，直至物料冷却至温度低于40℃时，关闭冷凝水，停止搅拌，加入水蜜桃香精后，向配料罐中继续加纯化水至全量，定容，搅拌15分钟至均匀。
(5)配好的药液经0.45μm钛棒过滤器过滤后，转至储液罐中，检测药液ph值，ph值应在3.5～4.5的合格范围内，优选ph值为3.8～4.0。检测合格后使用口服液塑料瓶自动成型灌封机进行灌装，选择包材为由聚酯/低密度聚乙烯口服液体药用硬片(pet/pe)制成的塑料安瓿。装量设置为10.3ml，装量控制范围为10.1ml/支～10.3ml/支。灌封合格标准：封口对称，吹塑成型突出部分对称，塑料面板平整密实，装量不少于10.0ml/支。最后，将灌装合格后的样品进行灯检，剔除有泄漏的口服溶液，包装。
实施例5
本实施例提供了一种葡萄糖酸钙锌口服溶液，处方组成如下：
葡萄糖酸钙锌口服溶液的制备方法包括以下步骤：
(1)向配料罐中加入处方量90％的纯化水，开启搅拌装置并开启蒸汽阀门，加热至85℃，维持在85℃，将称量好的葡萄糖酸钙加入，搅拌15分钟至完全溶解。
(2)维持加热温度在85℃，往步骤(1)中得到的物料中依次加入葡萄糖酸锌、盐酸赖氨酸、苯甲酸钠、三氯蔗糖、乳酸，搅拌15分钟至完全溶解。
(3)继续加热使药液温度达到105℃并维持保温30分钟，然后关闭蒸汽阀门停止加热。
(4)开启冷凝水继续搅拌进行冷却降温，直至物料冷却至温度低于40℃时，关闭冷凝水，停止搅拌，加入水蜜桃香精后，向配料罐中继续加纯化水至全量，定容，搅拌15分钟至均匀。
(5)配好的药液经0.45μm钛棒过滤器过滤后，转至储液罐中，检测药液ph值，ph值应在3.5～4.5的合格范围内，优选ph值为3.8～4.0。检测合格后使用口服液塑料瓶自动成型灌封机进行灌装，选择包材为由聚酯/低密度聚乙烯口服液体药用硬片(pet/pe)制成的塑料安瓿。装量设置为10.3ml，装量控制范围为10.1ml/支～10.3ml/支。灌封合格标准：封口对称，吹塑成型突出部分对称，塑料面板平整密实，装量不少于10.0ml/支。最后，将灌装合格后的样品进行灯检，剔除有泄漏的口服溶液，包装。
为验证本发明的有益效果，特做以下葡萄糖酸钙锌口服溶液质量评价及口感评价。
(一)将实施例1～5制备的葡萄糖酸钙锌口服溶液与市售品1(生产商：澳诺(中国)制药有限公司，批号：1906074)、市售品2(生产商：湖北午时药业股份有限公司，批号：19092076)和市售品3(生产商：湖北福人金身药业有限公司，批号：191121)进行影响因素试验(包含高温试验、加速试验、冻融试验和微生物限度检查)。
高温试验：将样品与市售品放置于60℃/45％rh条件下，分别考察10天、20天和30天；结果如表1所示，可见实施例1～5和市售品1～3主药含量均在控制限度内(93％～107％)，有关物质中5-羟甲基糠醛和葡醛酸衍生物均远小于相应限度，但是市售品中含阿司帕坦的处方(市售品1和市售品3)的氨基酸杂质含量高，且60℃/45％rh条件下，市售品1放置20天已超限，市售品3放置30天已超限，而实施例1～5和市售品2放置30天后，三种已知氨基酸杂质均是未检出。
加速试验：将样品与市售品放置于40℃/75％rh条件下，分别考察1个月、3个月和6个月；结果如表2所示，可见实施例1～5和市售品1～3主药含量均在控制限度内(93％～107％)，有关物质中5-羟甲基糠醛和葡醛酸衍生物均远小于相应限度，但是市售品中含阿司帕坦的处方(市售品1和市售品3)的氨基酸杂质含量高，且40℃/75％rh条件下，市售品1和市售3放置一个月后均已超限，而实施例1～5和市售品2放置30天后，三种已知氨基酸杂质均是未检出。
冻融试验：将样品和市售品各取十支进行低温/高温循环三次，每个循环为-20℃低温放置2天、40℃放置2天；结果如表3所示，实施例1～5冻融循环后均未发生溶液性状变化，可见本发明中所提供的配制工艺均能有效抑制葡萄糖酸钙在低温/高温反复处理后的固体析出。
微生物限度检查：按照中国药典2020版第四部生物检查法中1105《非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法》和1106《非无菌产品微生物限度检查：控制菌检查法》相关规定进行；结果如表1～3所示，可见不同放置方式的微生物限度微生物限度均为合格。
(二)口感评价：随机选取30名男士和30名女士对实施例1～5制备的葡萄糖酸钙锌口服溶液与市售品1～3进行甜味、酸味、香味等指标打分，计算均值，分数越高则相应指标程度越高。结果如表4所示，随着三氯蔗糖的用量增加，甜味相应增加，酸味相应减少，实施例2、实施例4和实施例5属于相对综合评分较高的处方，工艺过程中所考察的指标或保温温度对口感影响较小。
表1高温稳定性试验结果(60℃/45％rh)
续接表1：
续接表1：
备注：“/”表示相应检测项目为未检出。
表2加速稳定性试验结果(40℃/75％rh)
续接表2：
续接表2：
备注：“/”表示相应检测项目为未检出。
表3冻融试验结果
备注：“/”表示相应检测项目为未检出。
表4口感评价结果
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施例加以描述，但并非每个实施例仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施例。