一种富马酸沃诺拉赞片剂及其制备方法与流程

[0001]
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种富马酸沃诺拉赞片剂及其制备方法。


背景技术：

[0002]
富马酸沃诺拉赞是一种属于钾离子(k+)竞争性酸阻滞剂的新一类胃酸分泌抑制剂，能够在胃壁细胞胃酸分泌的最后一步中，通过抑制k对h-k-atp酶(质子泵)的结合作用，提前终止胃酸的分泌，具有强劲、持久的抑制胃酸分泌作用，临床上用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡和反流性食管炎，低剂量阿司匹林引起的胃溃疡或复发性十二指肠溃疡；根除幽门螺杆菌，辅助治疗以下疾病：胃溃疡、十二指肠溃疡、胃malt淋巴瘤、特发性血小板减少性紫癜、早期胃癌、幽门螺旋杆菌感染性胃炎。
[0003]
现有的富马酸沃诺拉赞片剂制备方法多为湿法制粒，各个物料的加入方式和加入顺序，对片剂的含量均匀度产生影响，且使用的的包衣液无法增加人体对药物的吸收速度，使得药物见效慢。


技术实现要素：

[0004]
本发明的目的在于提供一种富马酸沃诺拉赞片剂及其制备方法。
[0005]
本发明要解决的技术问题：
[0006]
现有的富马酸沃诺拉赞片剂制备方法多为湿法制粒，各个物料的加入方式和加入顺序，对片剂的含量均匀度产生影响，且使用的的包衣液无法增加人体对药物的吸收速度，使得药物见效慢。
[0007]
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
[0008]
一种富马酸沃诺拉赞片剂，包括如下重量份原料：富马酸沃诺拉赞10-15份、微晶纤维素25-35份、甘露醇55-60份、羟丙基纤维素1-1.5份、富马酸0.5-1份、交联羧甲基纤维素钠5-6份、硬脂酸镁1-1.5份；
[0009]
所述的富马酸沃诺拉赞片剂由如下步骤制成：
[0010]
步骤s1：称取上述重量份原料；
[0011]
步骤s2：将50％重量份的羟丙基纤维素溶解于纯化水，得到制粒溶液；
[0012]
步骤s3：将步骤s2制备的制粒溶液加入到富马酸沃诺拉赞、甘露醇、富马酸、微晶纤维素和剩余羟丙基纤维素组成的辅料中湿法制粒；
[0013]
步骤s4：干燥后过筛整粒并加入硬脂酸镁和交联羧甲基纤维素钠总混；
[0014]
步骤s5：将所得颗粒采用冲模压制为素片；
[0015]
步骤s6：将步骤s5制得的素片，用膜包衣溶液喷涂，获得膜包衣片剂。
[0016]
进一步，所述的膜包衣溶液由如下步骤制成：
[0017]
步骤a1：将淀粉和去离子水加入反应釜中，在转速为200-300r/min的条件下，进行搅拌10-15min后，在压强为12-15mpa，温度为90-95℃的条件下，继续搅拌1-1.5h后，降温至
温度为50-55℃，加入苹果酸调节ph值为5-6，加入普鲁兰酶，进行酶解5-8h后，升温至反应液沸腾，保温5-10min后，降温至温度为3-5℃，保温20-25h，制得淀粉分散液；
[0018]
步骤a2：将壳聚糖和氢氧化钠溶液加入反应釜中，在转速为200-300r/min，条件下，进行搅拌3-5h后，过滤去除滤液，将滤饼、去离子水、异丙醇加入反应釜中，在转速为150-200r/min，温度为50-55℃的条件下，进行搅拌10-15min后，加入氯乙酸，在温度为110-120℃的条件下，进行回流5-10h后，过滤去除滤液，将滤饼进行烘干，制得羧甲基壳聚糖；
[0019]
步骤a3：将丙烯酸丁酯、丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯腈进行混合，制得混合单体，将聚碳化二亚胺溶于去离子水中，制得聚碳化二亚胺溶液，将十二烷基苯磺酸钠、1/3体积的混合单体、1/3体积的聚碳化二亚胺溶液加入反应釜中，在转速为120-150r/min，温度为70-75℃的条件下，进行搅拌20-30min后，加入剩余混合单体和聚碳化二亚胺溶液，在温度为75-80℃的条件下，继续搅拌1-2h后，加入过硫酸钾，继续搅拌15-20min后，降温至温度为30-40℃，调节反应液ph值为7，制得丙烯酸乳液；
[0020]
步骤a4：将3-氯二苯胺加入反应釜中，在转速为120-150r/min，温度为50-60℃的条件下，进行搅拌并加入混酸，进行反应1-1.5h，制得中间体1，将中间体1、硫磺、碘进行混合后，通入氮气进行保护，在转速为200-300r/min，温度为180-200℃的条件下，进行回流反应1.5-2h后，在温度为80-85℃的条件下，蒸馏去除乙醇后，底物溶于乙酸乙酯中，用活性炭进行过滤，蒸馏去除乙酸乙酯，制得中间体2；
[0021]
反应过程如下：
[0022][0023]
步骤a5：将中间体2溶于甲苯中，加入n,n-二甲氨基-3-氯丙烷，在ph值为9-10的条件下，进行反应制得中间体3，将中间体3、锡粉、盐酸溶液加入反应釜中，在转速为150-200r/min，温度为90-95℃的条件下，进行反应2-3h后，降温至室温，调节反应液ph值为9-10，制得中间体4；
[0024]
反应过程如下：
[0025][0026]
步骤a6：向步骤a1制得的淀粉分散液加入步骤a2制得羧甲基壳聚糖，在频率为3-5mhz，温度160-180℃的条件下，进行超声回流3-5h后，降温至室温制得混合液，将步骤a5制得中间体4和盐酸溶液加入反应釜中，在转速为200-300r/min的条件下，进行搅拌30-40min后，加入步骤a3制得的丙烯酸乳液和1-羟基苯并三氮唑，在温度为40-50℃的条件下，进行反应2-3h后，加入混合液，在频率为8-10mhz的条件下，进行超声处理3-5h，制得包衣液。
[0027]
进一步，步骤a1所述的淀粉和去离子水的用量质量比为1-1.5:5，普鲁兰酶的酶活为300-500aspu/g。
[0028]
进一步，步骤a2所述的壳聚糖和氢氧化钠溶液用量比为1g:5ml，氢氧化钠溶液质量分数为20-25％，滤饼、去离子水、异丙醇的用量比为1g:2ml:4ml，氯乙酸的用量为壳聚糖质量1.1-1.2倍。
[0029]
进一步，步骤a3所述的丙烯酸丁酯、丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯腈的用量质量比为30:1:20:2，聚碳化二亚胺溶液的质量分数为0.1-0.3％，混合单体和聚碳化二亚胺溶液的用量质量比为3:1，过硫酸钾的用量为混合单体质量的10％。
[0030]
进一步，步骤a4所述的3-氯二苯胺和混酸的用量体积比为1:2，混酸为质量分数为68-70％的硝酸和质量分数为70-75％的硫酸以体积比1.2:1混合，中间体1和硫磺的用量摩尔比为1:4，碘的用量为中间体1质量的8-15％。
[0031]
进一步，步骤a5所述的中间体2和n,n-二甲氨基-3-氯丙烷的用量摩尔比为1:1，中间体3、锡粉、盐酸溶液的用量比为2g:5g:10ml，盐酸溶液的质量分数为20-25％。
[0032]
进一步，步骤a6所述的淀粉分散液和羧甲基壳聚糖的用量比为2ml:1g，中间体4、盐酸溶液、丙烯酸乳液的用量比为1g:2ml:2ml，盐酸溶液的质量分数为5-10％，1-羟基苯并三氮唑的用量为中间体3质量50-60％，混合液的用量为反应液体积的30-40％。
[0033]
一种富马酸沃诺拉赞片剂的制备方法，具体包括如下步骤：
[0034]
步骤s1：称取原料；
[0035]
步骤s2：将50％重量份的羟丙基纤维素溶解于纯化水，得到制粒溶液；
[0036]
步骤s3：将步骤s2制备的制粒溶液加入到富马酸沃诺拉赞、甘露醇、富马酸、微晶
纤维素和剩余羟丙基纤维素组成的辅料中湿法制粒；
[0037]
步骤s4：干燥后过筛整粒并加入硬脂酸镁和交联羧甲基纤维素钠总混；
[0038]
步骤s5：将所得颗粒采用冲模压制为素片；
[0039]
步骤s6：将步骤s5制得的素片，用膜包衣溶液喷涂，获得膜包衣片剂。
[0040]
本发明的有益效果：本发明在制备一种富马酸沃诺拉赞片剂的过程中，通过50％重量份的羟丙基纤维素溶解于纯化水，得到制粒溶液，其余原料以固体粉末的形式加入的制剂工艺，能够改善片剂的含量均匀度，进一步提高了药品的安全性和有效性，并在制备过程制备了一种包衣液，该包衣液以淀粉为原料制得淀粉分散液，并对壳聚糖进行处理，制得羧甲基壳聚糖，并用丙烯酸丁酯、丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯腈为单体进行聚合，制得丙烯酸乳液，用3-氯二苯胺和混酸反应，使得其中一个苯环的对位上接有硝基，制得中间体1，进而与硫反应制得中间体2，中间体2与n,n-二甲氨基-3-氯丙烷反应制得中间体3，进而在锡粉作用下，硝基转变为氨基，制得中间体4，向淀粉分散液中加入羧甲基壳聚糖，通过温度控制，使得淀粉分子中的羟基和羧甲基壳聚糖上的羧基进行酯化反应，并将中间体4用盐酸进行处理，得到中间体4的盐酸盐，进而与丙烯酸乳液中的羧基，在1-羟基苯并三氮唑的用下，发生脱水缩合，并与混合液充分混合，制得包衣液，当包衣溶解时，能够释放大量羧甲基壳聚糖和中间体4盐酸盐分子，羧甲基壳聚糖能够打开细胞间的紧密连接，且不受环境ph的约束，通过羧甲基基团螯合细胞间隙处钙离子来破坏细胞的连接，从而加速人体对药物的吸收，中间体4盐酸盐的结构两亲性，使得自身能够与上支撑粘膜上皮细胞相互作用，进而渗入细胞膜与磷脂融合，增大细胞膜酯质的流动性，诱导质膜间隙的扩大进而破坏膜的完成结构，加速药物的运转，保证药物的有效吸收。
具体实施方式
[0041]
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
[0042]
实施例1
[0043]
一种富马酸沃诺拉赞片剂，包括如下重量份原料：富马酸沃诺拉赞10份、微晶纤维素25份、甘露醇55份、羟丙基纤维素1份、富马酸0.5份、交联羧甲基纤维素钠5份、硬脂酸镁1份；
[0044]
所述的富马酸沃诺拉赞片剂由如下步骤制成：
[0045]
步骤s1：称取上述重量份原料；
[0046]
步骤s2：将50％重量份的羟丙基纤维素溶解于纯化水，得到制粒溶液；
[0047]
步骤s3：将步骤s2制备的制粒溶液加入到富马酸沃诺拉赞、甘露醇、富马酸、微晶纤维素和剩余羟丙基纤维素组成的辅料中湿法制粒；
[0048]
步骤s4：干燥后过筛整粒并加入硬脂酸镁和交联羧甲基纤维素钠总混；
[0049]
步骤s5：将所得颗粒采用冲模压制为素片；
[0050]
步骤s6：将步骤s5制得的素片，用膜包衣溶液喷涂，获得膜包衣片剂。
[0051]
所述的膜包衣溶液由如下步骤制成：
[0052]
步骤a1：将淀粉和去离子水加入反应釜中，在转速为200r/min的条件下，进行搅拌10min后，在压强为12mpa，温度为90℃的条件下，继续搅拌1h后，降温至温度为50℃，加入苹果酸调节ph值为5，加入普鲁兰酶，进行酶解5h后，升温至反应液沸腾，保温5min后，降温至温度为3℃，保温20h，制得淀粉分散液；
[0053]
步骤a2：将壳聚糖和氢氧化钠溶液加入反应釜中，在转速为200r/min，条件下，进行搅拌3h后，过滤去除滤液，将滤饼、去离子水、异丙醇加入反应釜中，在转速为150r/min，温度为50℃的条件下，进行搅拌10min后，加入氯乙酸，在温度为110℃的条件下，进行回流5h后，过滤去除滤液，将滤饼进行烘干，制得羧甲基壳聚糖；
[0054]
步骤a3：将丙烯酸丁酯、丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯腈进行混合，制得混合单体，将聚碳化二亚胺溶于去离子水中，制得聚碳化二亚胺溶液，将十二烷基苯磺酸钠、1/3体积的混合单体、1/3体积的聚碳化二亚胺溶液加入反应釜中，在转速为120r/min，温度为70℃的条件下，进行搅拌20min后，加入剩余混合单体和聚碳化二亚胺溶液，在温度为75℃的条件下，继续搅拌1h后，加入过硫酸钾，继续搅拌15min后，降温至温度为30℃，调节反应液ph值为7，制得丙烯酸乳液；
[0055]
步骤a4：将3-氯二苯胺加入反应釜中，在转速为120r/min，温度为50℃的条件下，进行搅拌并加入混酸，进行反应1h，制得中间体1，将中间体1、硫磺、碘进行混合后，通入氮气进行保护，在转速为200r/min，温度为180℃的条件下，进行回流反应1.5h后，在温度为80℃的条件下，蒸馏去除乙醇后，底物溶于乙酸乙酯中，用活性炭进行过滤，蒸馏去除乙酸乙酯，制得中间体2；
[0056]
步骤a5：将中间体2溶于甲苯中，加入n,n-二甲氨基-3-氯丙烷，在ph值为9-10的条件下，进行反应制得中间体3，将中间体3、锡粉、盐酸溶液加入反应釜中，在转速为150r/min，温度为90℃的条件下，进行反应2h后，降温至室温，调节反应液ph值为9，制得中间体4；
[0057]
步骤a6：向步骤a1制得的淀粉分散液加入步骤a2制得羧甲基壳聚糖，在频率为3mhz，温度160℃的条件下，进行超声回流3h后，降温至室温制得混合液，将步骤a5制得中间体4和盐酸溶液加入反应釜中，在转速为200r/min的条件下，进行搅拌30min后，加入步骤a3制得的丙烯酸乳液和1-羟基苯并三氮唑，在温度为40℃的条件下，进行反应2h后，加入混合液，在频率为8mhz的条件下，进行超声处理3h，制得包衣液。
[0058]
实施例2
[0059]
一种富马酸沃诺拉赞片剂，包括如下重量份原料：富马酸沃诺拉赞13.36份、微晶纤维素30份、甘露醇57.99份、羟丙基纤维素1.3份、富马酸0.75份、交联羧甲基纤维素钠5.5份、硬脂酸镁1.1份；
[0060]
所述的富马酸沃诺拉赞片剂由如下步骤制成：
[0061]
步骤s1：称取上述重量份原料；
[0062]
步骤s2：将50％重量份的羟丙基纤维素溶解于纯化水，得到制粒溶液；
[0063]
步骤s3：将步骤s2制备的制粒溶液加入到富马酸沃诺拉赞、甘露醇、富马酸、微晶纤维素和剩余羟丙基纤维素组成的辅料中湿法制粒；
[0064]
步骤s4：干燥后过筛整粒并加入硬脂酸镁和交联羧甲基纤维素钠总混；
[0065]
步骤s5：将所得颗粒采用冲模压制为素片；
[0066]
步骤s6：将步骤s5制得的素片，用膜包衣溶液喷涂，获得膜包衣片剂。
[0067]
所述的膜包衣溶液由如下步骤制成：
[0068]
步骤a1：将淀粉和去离子水加入反应釜中，在转速为200r/min的条件下，进行搅拌15min后，在压强为12mpa，温度为95℃的条件下，继续搅拌1h后，降温至温度为55℃，加入苹果酸调节ph值为5，加入普鲁兰酶，进行酶解8h后，升温至反应液沸腾，保温5min后，降温至温度为5℃，保温20h，制得淀粉分散液；
[0069]
步骤a2：将壳聚糖和氢氧化钠溶液加入反应釜中，在转速为300r/min，条件下，进行搅拌3h后，过滤去除滤液，将滤饼、去离子水、异丙醇加入反应釜中，在转速为200r/min，温度为50℃的条件下，进行搅拌15min后，加入氯乙酸，在温度为110℃的条件下，进行回流10h后，过滤去除滤液，将滤饼进行烘干，制得羧甲基壳聚糖；
[0070]
步骤a3：将丙烯酸丁酯、丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯腈进行混合，制得混合单体，将聚碳化二亚胺溶于去离子水中，制得聚碳化二亚胺溶液，将十二烷基苯磺酸钠、1/3体积的混合单体、1/3体积的聚碳化二亚胺溶液加入反应釜中，在转速为120r/min，温度为75℃的条件下，进行搅拌20min后，加入剩余混合单体和聚碳化二亚胺溶液，在温度为80℃的条件下，继续搅拌1h后，加入过硫酸钾，继续搅拌20min后，降温至温度为30℃，调节反应液ph值为7，制得丙烯酸乳液；
[0071]
步骤a4：将3-氯二苯胺加入反应釜中，在转速为150r/min，温度为50-60℃的条件下，进行搅拌并加入混酸，进行反应1h，制得中间体1，将中间体1、硫磺、碘进行混合后，通入氮气进行保护，在转速为300r/min，温度为180℃的条件下，进行回流反应2h后，在温度为80℃的条件下，蒸馏去除乙醇后，底物溶于乙酸乙酯中，用活性炭进行过滤，蒸馏去除乙酸乙酯，制得中间体2；
[0072]
步骤a5：将中间体2溶于甲苯中，加入n,n-二甲氨基-3-氯丙烷，在ph值为10的条件下，进行反应制得中间体3，将中间体3、锡粉、盐酸溶液加入反应釜中，在转速为150r/min，温度为95℃的条件下，进行反应2h后，降温至室温，调节反应液ph值为10，制得中间体4；
[0073]
步骤a6：向步骤a1制得的淀粉分散液加入步骤a2制得羧甲基壳聚糖，在频率为3mhz，温度180℃的条件下，进行超声回流3h后，降温至室温制得混合液，将步骤a5制得中间体4和盐酸溶液加入反应釜中，在转速为300r/min的条件下，进行搅拌30min后，加入步骤a3制得的丙烯酸乳液和1-羟基苯并三氮唑，在温度为50℃的条件下，进行反应2h后，加入混合液，在频率为10mhz的条件下，进行超声处理3h，制得包衣液。
[0074]
实施例3
[0075]
一种富马酸沃诺拉赞片剂，包括如下重量份原料：富马酸沃诺拉赞15份、微晶纤维素35份、甘露醇60份、羟丙基纤维素1.5份、富马酸1份、交联羧甲基纤维素钠6份、硬脂酸镁1.5份；
[0076]
所述的富马酸沃诺拉赞片剂由如下步骤制成：
[0077]
步骤s1：称取上述重量份原料；
[0078]
步骤s2：将50％重量份的羟丙基纤维素溶解于纯化水，得到制粒溶液；
[0079]
步骤s3：将步骤s2制备的制粒溶液加入到富马酸沃诺拉赞、甘露醇、富马酸、微晶纤维素和剩余羟丙基纤维素组成的辅料中湿法制粒；
[0080]
步骤s4：干燥后过筛整粒并加入硬脂酸镁和交联羧甲基纤维素钠总混；
[0081]
步骤s5：将所得颗粒采用冲模压制为素片；
[0082]
步骤s6：将步骤s5制得的素片，用膜包衣溶液喷涂，获得膜包衣片剂。
[0083]
所述的膜包衣溶液由如下步骤制成：
[0084]
步骤a1：将淀粉和去离子水加入反应釜中，在转速为300r/min的条件下，进行搅拌15min后，在压强为15mpa，温度为95℃的条件下，继续搅拌1.5h后，降温至温度为55℃，加入苹果酸调节ph值为6，加入普鲁兰酶，进行酶解8h后，升温至反应液沸腾，保温10min后，降温至温度为5℃，保温25h，制得淀粉分散液；
[0085]
步骤a2：将壳聚糖和氢氧化钠溶液加入反应釜中，在转速为300r/min，条件下，进行搅拌5h后，过滤去除滤液，将滤饼、去离子水、异丙醇加入反应釜中，在转速为200r/min，温度为55℃的条件下，进行搅拌15min后，加入氯乙酸，在温度为120℃的条件下，进行回流10h后，过滤去除滤液，将滤饼进行烘干，制得羧甲基壳聚糖；
[0086]
步骤a3：将丙烯酸丁酯、丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯腈进行混合，制得混合单体，将聚碳化二亚胺溶于去离子水中，制得聚碳化二亚胺溶液，将十二烷基苯磺酸钠、1/3体积的混合单体、1/3体积的聚碳化二亚胺溶液加入反应釜中，在转速为150r/min，温度为75℃的条件下，进行搅拌30min后，加入剩余混合单体和聚碳化二亚胺溶液，在温度为80℃的条件下，继续搅拌2h后，加入过硫酸钾，继续搅拌20min后，降温至温度为40℃，调节反应液ph值为7，制得丙烯酸乳液；
[0087]
步骤a4：将3-氯二苯胺加入反应釜中，在转速为150r/min，温度为60℃的条件下，进行搅拌并加入混酸，进行反应1.5h，制得中间体1，将中间体1、硫磺、碘进行混合后，通入氮气进行保护，在转速为300r/min，温度为200℃的条件下，进行回流反应2h后，在温度为85℃的条件下，蒸馏去除乙醇后，底物溶于乙酸乙酯中，用活性炭进行过滤，蒸馏去除乙酸乙酯，制得中间体2；
[0088]
步骤a5：将中间体2溶于甲苯中，加入n,n-二甲氨基-3-氯丙烷，在ph值为10的条件下，进行反应制得中间体3，将中间体3、锡粉、盐酸溶液加入反应釜中，在转速为200r/min，温度为95℃的条件下，进行反应3h后，降温至室温，调节反应液ph值为10，制得中间体4；
[0089]
步骤a6：向步骤a1制得的淀粉分散液加入步骤a2制得羧甲基壳聚糖，在频率为5mhz，温度180℃的条件下，进行超声回流5h后，降温至室温制得混合液，将步骤a5制得中间体4和盐酸溶液加入反应釜中，在转速为300r/min的条件下，进行搅拌40min后，加入步骤a3制得的丙烯酸乳液和1-羟基苯并三氮唑，在温度为50℃的条件下，进行反应3h后，加入混合液，在频率为10mhz的条件下，进行超声处理5h，制得包衣液。
[0090]
对比例1
[0091]
一种富马酸沃诺拉赞片剂，包括如下重量份原料：富马酸沃诺拉赞13.36份、微晶纤维素30份、甘露醇57.99份、羟丙基纤维素1.3份、富马酸0.75份、交联羧甲基纤维素钠5.5份、硬脂酸镁1.1份；
[0092]
所述的富马酸沃诺拉赞片剂由如下步骤制成：
[0093]
步骤s1：将微晶纤维素、甘露醇、羟丙基纤维素、甘露醇、富马酸与富马酸沃诺拉赞混合，以水为制粒溶液进行制粒，干燥、过筛整粒；
[0094]
步骤s2：在上述干燥颗粒中加入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混合；
[0095]
步骤s3：将所得颗粒压片；
[0096]
步骤s4：将上述获得的片芯，用含有增塑剂的膜包衣溶液喷涂，获得膜包衣片剂。
[0097]
对比例2
[0098]
一种富马酸沃诺拉赞片剂，包括如下重量份原料：富马酸沃诺拉赞13.36份、微晶纤维素30份、甘露醇57.99份、羟丙基纤维素1.3份、富马酸0.75份、交联羧甲基纤维素钠5.5份、硬脂酸镁1.1份；
[0099]
所述的富马酸沃诺拉赞片剂由如下步骤制成：
[0100]
步骤s1：将羟丙基纤维素溶解于纯化水，得到制粒溶液；
[0101]
步骤s2：将制备的制粒溶液加入到富马酸沃诺拉赞、甘露醇、富马酸和微晶纤维素组成的辅料中湿法制粒；
[0102]
步骤s3：干燥后过筛整粒并加入硬脂酸镁和交联羧甲基纤维素钠总混；
[0103]
步骤s4：将所得颗粒采用冲模压制为素片；
[0104]
步骤s5：将上述获得的素片片芯，用含有增塑剂的膜包衣溶液喷涂，获得膜包衣片剂。
[0105]
对比例3
[0106]
本对比例为市场上一种常见的富马酸沃诺拉赞片剂。
[0107]
对实施例1-3和对比例1-3制得的富马酸沃诺拉赞片剂分别进行了含量均匀度的考察，根据2020版药典四部，通则0941含量均匀度检查法：取供试品10片，照各品种项下规定的方法，分别测定每一个单剂以标示量为100的相对含量xi，求其均值和标准差s以及标示量与其均值之差的绝对值若a+2.2s≤15.0，则供试品含量均匀度符合规定，结果如下表1所示；
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表1
[0109][0110]
由上表1可知实施例1-3制得的富马酸沃诺拉赞片剂的含量均匀度为2.1-2.2，而对比例1制得的富马酸沃诺拉赞片剂的含量均匀度为4.6，对比例2制得的富马酸沃诺拉赞片剂的含量均匀度为5.3，对比例3制得的富马酸沃诺拉赞片剂的含量均匀度为8.4，表明本发明能够改善片剂的含量均匀度，进一步提高药品的安全性和有效性。
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以上内容仅仅是对本发明的构思所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明的构思或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。