一种喜炎平干混悬剂的制备方法与流程

[0001]
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种喜炎平干混悬剂的制备方法。


背景技术：

[0002]
喜炎平为穿心莲内酯的磺化物，在水中易溶，在甲醇中溶解，乙醇中微溶，是一种具有清热解毒，用于消化系统治疗急性黄疸型肝炎、小儿腹泻等，对大肠杆菌及痢疾杆菌等十多种细菌有明显的抑制作用，能抑制炎症反应，起到止泻的作用。
[0003]
目前，市面上的喜炎平剂型一般为注射剂和滴丸；但是，注射剂的理化性质和稳定性差，长期存放药品质量会下降，且会生成一些杂质，从而带来毒副作用。而滴丸在制备的过程中会加入大量的基质和冷凝剂，冷凝剂一般选用油性物质，使产品的不良气味增加，且滴丸的生物利用度和效果也不如注射剂。
[0004]
而且，由于喜炎平在水中易溶解，如果进行口服给药，在胃中就会溶解，从而使药物无法在肠道中被吸收，或吸收的不完全，导致生物利用率低。因此，需要一种在肠道中进行给药的喜炎平干混悬剂。


技术实现要素：

[0005]
针对现有技术的不足，本发明提供了一种喜炎平干混悬剂的制备方法，克服了目前市场上对于喜炎平剂型的空白。
[0006]
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：
[0007]
本发明公开了一种喜炎平干混悬剂的制备方法，将穿心莲内酯介孔二氧化硅纳米颗粒进行磺化、醇沉，随后加入乳糖和微晶纤维素，超声均匀后进行过滤、浓缩，即得介孔二氧化硅负载穿心莲内酯磺化物和微晶纤维素；由十二烷基硫酸钠配制的粘合剂与上述浓缩后的产物进行喷雾制粒，颗粒成型后进行干燥；然后，依次在成型后的颗粒物上包隔离层和肠溶层，即得喜炎平干混悬剂。
[0008]
优选的，包括以下步骤：
[0009]
(1)穿心莲内酯介孔二氧化硅纳米颗粒的磺化、醇沉
[0010]
穿心莲内酯介孔二氧化硅纳米颗粒与无水乙醇混合后，在冰水浴条件下缓慢滴加浓硫酸，混合均匀后静置反应；然后加入无水乙醇猝灭反应，用氢氧化钠调节ph至中性；再次加入无水乙醇，醇含量≥85％，静置后过滤；
[0011]
(2)颗粒物的制备
[0012]
将乳糖和微晶纤维素加入到步骤(1)制备的滤液中，在超声下进行混匀，然后进行过滤浓缩，制得浓缩物备用；再用20％～95％的乙醇水溶液将羟丙纤维素溶解后加入十二烷基硫酸钠配制成固含量为3％～5％的溶剂作为粘合剂；将粘合剂和浓缩物进行喷雾制粒，待颗粒成型后进行干燥，制得颗粒物；
[0013]
(3)包隔离层
[0014]
将隔离层的原料溶解在水或无水乙醇中，制得隔离液；将隔离液与颗粒物进行包
衣；
[0015]
(4)包肠溶层
[0016]
将肠溶层和增塑剂的原料用纯化水或20％～85％的乙醇溶液配制成固含量为3％～15％的肠溶包衣液，与步骤(3)制得产物进行包衣，得喜炎平肠溶颗粒；在制得的喜炎平肠溶颗粒中加入助悬剂和矫味剂制得喜炎平肠溶干混悬剂。
[0017]
优选的，步骤(1)中，所述穿心莲内酯介孔二氧化硅纳米颗粒和无水乙醇的质量浓度为1:1～2.5；所述浓硫酸与穿心莲内酯介孔二氧化硅纳米颗粒的体积浓度为1～4:5；在10～25℃下静置反应50～70h。
[0018]
优选的，隔离层增重量控制在颗粒物重量的18％～50％，肠溶层增重量控制在颗粒物包隔离层后重量的10％～50％。
[0019]
优选的，所述穿心莲内酯介孔二氧化硅纳米颗粒的制备过程为：将穿心莲内酯溶于无水乙醇中，然后加入介孔二氧化硅，搅拌反应后，过滤干燥，即得穿心莲内酯介孔二氧化硅纳米颗粒。
[0020]
优选的，所述穿心莲内酯与介孔二氧化硅的质量比为1～3:3～9，所述介孔二氧化硅的粒径为80～120nm，孔径为30～50nm。
[0021]
优选的，所述肠溶层为醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、丙烯酸树脂ⅱ、丙烯酸树脂ⅲ、羟丙基甲基纤维素酞酸酯和聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯中的一种或多种的混合物；
[0022]
所述隔离层羟丙基甲基纤维素、欧巴代amb ii、ii、欧巴代03k19229、欧巴代y-1-7000、欧巴代ys-1-7003和欧巴代y-30-18037 中的一种或多种的混合物；
[0023]
增塑剂为柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、丙二醇和聚乙二醇中的一种或多种的混合物；
[0024]
所述矫味剂为阿斯巴坦、甜蜜素、甜菊甙、柠檬酸、橙味香精和菠萝香精中的一种或多种的混合物。
[0025]
优选的，所述介孔二氧化硅负载穿心莲内酯磺化物和微晶纤维素由喜炎平干混悬剂反应装置进行制备，所述反应装置包括带有顶盖的反应筒，所述反应筒内壁上沿其长度方向设置有数个滑槽，所述反应筒内设置有通过滑槽上下滑动的混合机构；
[0026]
所述混合机构包括设置在反应筒内的混合板，所述混合板上设置有位于滑槽内的导向柱，位于反应筒内的导向柱的侧壁上设置有超声波换能器，所述导向柱伸出反应筒的顶部，并通过连接杆连接固定，连接杆上固定有气缸的输出杆。
[0027]
优选的，所述混合板上设置有数个通孔，所述通孔内设置有可开合的盖板，所述盖板上铰接有提升机构，所述提升机构包括设置在混合板的中心处的中空的固定筒，所述固定筒的周向上设置有挡板，位于所述挡板的上方、固定筒的周向上套设有套筒，所述套筒的周向上铰接有拉杆，所述拉杆的另一端铰接在所述盖板的顶面。
[0028]
优选的，所述通孔的内壁上设置有一圈支撑板，位于所述支撑板的下方、所述通孔内设置有隔网，所述盖板放置在支撑板上，靠近所述固定筒的所述支撑板的板面上设置有凹槽，所述凹槽内、靠近凹槽的两端分别固定设置有固定件，所述固定件上沿其长度方向设置有弧形孔；与所述凹槽相对应的盖板的侧壁上固定有转杆，所述转杆的两端分别穿过两个固定件上的弧形孔，所述盖板上设置有转杆的一侧的两端设置有缺口，所述固定件的另一端部分位于缺口内。
[0029]
本发明具备以下有益效果：
[0030]
本发明使用穿心莲内酯介孔二氧化硅来制备穿心莲内酯磺化物介孔二氧化硅，使穿心莲内酯磺化物负载在介孔二氧化硅的孔隙内，同时，由于穿心莲内酯磺化物易溶于水，因此，在制备穿心莲内酯磺化物介孔二氧化硅的过程中，加入不同粒径混合后的球状多孔微晶纤维素，使微晶纤维素吸附反应体系中的穿心莲内酯磺化物，并在超声作用下，进入到介孔二氧化硅的孔隙内，从而得到介孔二氧化硅同时负载穿心莲内酯磺化物和微晶纤维素，而微晶纤维素作用崩解剂，能够在肠道中进行崩解，使药物在肠道中进行释放。
附图说明
[0031]
图1为本发明结构示意图；
[0032]
图2为图1的俯视图；
[0033]
图3为图1中a-a向视图；
[0034]
图4为图3中a局部放大图；
[0035]
图5为盖板的结构示意；
[0036]
图6为混合板的俯视图(以图1的视角为准)；
[0037]
图7为图6的b-b向视图；
[0038]
图8为图7的b局部放大图；
[0039]
图中：反应筒1、滑槽2、混合板3、导向柱4、连接杆5、气缸6、通孔7、隔网8、盖板9、固定筒10、挡板11、套筒12、拉杆13、支撑板14、凹槽15、固定件16、弧形孔17、转杆18、缺口19。
具体实施方式
[0040]
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0041]
若未特别指明，实施举例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
[0042]
一、本发明公开了一种喜炎平干混悬剂，按照重量份数计，包括以下组分，由6～20份穿心莲内酯介孔二氧化硅制备的穿心莲内酯磺化物介孔二氧化硅、质量比为1～2:2～3的乳糖和微晶纤维素3～7份、十二烷基硫酸钠0.01～0.1份、肠溶层7～25份、隔离层4～12份、增塑剂0.05～0.5份、矫味剂0.01～5份。
[0043]
其中，穿心莲内酯磺化物介孔二氧化硅的制备过程是由穿心莲内酯介孔二氧化硅进行磺化反应制成，并在反应的过程中加入乳糖和微晶纤维素，得到介孔二氧化硅负载穿心莲内酯磺化物和微晶纤维素。微晶纤维素为球形多孔状颗粒，粒径为3～10nm。优选为微晶纤维素包括粒径为3nm、4～5nm和5～7nm的微晶纤维素，使用的质量比为1:0.5～ 0.7:0.3～0.4。
[0044]
穿心莲内酯介孔二氧化硅制备过程为：将穿心莲内酯溶于无水乙醇中，然后加入介孔二氧化硅，搅拌反应后，过滤干燥，即得穿心莲内酯介孔二氧化硅纳米颗粒。穿心莲内酯与介孔二氧化硅的质量比为1～ 3:3～9，所述介孔二氧化硅的粒径为80～120nm，孔径为
30～50nm。
[0045]
肠溶层为醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、丙烯酸树脂ⅱ、丙烯酸树脂ⅲ、羟丙基甲基纤维素酞酸酯和聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯中的一种或多种的混合物；隔离层羟丙基甲基纤维素、欧巴代amb ii、ii、欧巴代03k19229、欧巴代y-1-7000、欧巴代ys-1-7003和欧巴代 y-30-18037中的一种或多种的混合物；增塑剂为柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、丙二醇和聚乙二醇中的一种或多种的混合物；矫味剂为阿斯巴坦、甜蜜素、甜菊甙、柠檬酸、橙味香精和菠萝香精中的一种或多种的混合物。
[0046]
二、一种喜炎平干混悬剂的制备方法，将穿心莲内酯介孔二氧化硅纳米颗粒进行磺化、醇沉，随后加入乳糖和微晶纤维素，超声均匀后进行过滤、浓缩，由十二烷基硫酸钠配制的粘合剂与上述浓缩后的产物进行喷雾制粒，颗粒成型后进行干燥；然后，依次在成型后的颗粒物上包隔离层和肠溶层，即得喜炎平干混悬剂。
[0047]
具体包括以下步骤：
[0048]
(1)穿心莲内酯介孔二氧化硅纳米颗粒的制备
[0049]
将穿心莲内酯(and)溶于无水乙醇中使其浓度为20mg/ml，在60℃水浴加热搅拌条件下使穿心莲内酯溶解；然后加入介孔二氧化硅(msns)，在密封条件下，于60℃搅拌反应2h后；在解封条件下，常温搅拌反应至乙醇完全挥发后，过滤干燥，即得穿心莲内酯介孔二氧化硅纳米颗粒 (msns-and)。穿心莲内酯与介孔二氧化硅的质量比为1～3:3～9，介孔二氧化硅的粒径为80～120nm，孔径为30～50nm。
[0050]
(2)穿心莲内酯介孔二氧化硅纳米颗粒的磺化、醇沉
[0051]
穿心莲内酯介孔二氧化硅纳米颗粒与无水乙醇混合后，在冰水浴条件下缓慢滴加浓硫酸，浓硫酸与穿心莲内酯介孔二氧化硅纳米颗粒的体积浓度(ml/mg)为1～4:5，滴速为2ml/min，最快不得超过5ml/min；在滴加的过程伴随着缓慢搅拌，使滴入反应体系中的浓硫酸能够被快速的分散稀释，避免了穿心莲内酯直接接触大量的浓硫酸而被破坏，也避免了反应体系的局部温度升高，影响最终产物穿心莲内酯磺化物的质量。当浓硫酸滴加完成后，在10～25℃下静置反应50～70h。然后加入与穿心莲内酯等量的无水乙醇猝灭反应，用浓度为50％的氢氧化钠调节ph至中性，在中和的过程中，在冰水浴条件下进行；再次加入无水乙醇，醇含量≥85％，静置15h后，过滤；滤渣可用95％的乙醇洗涤至无色，将洗液与滤液混合。混合洗液中穿心莲内酯磺化物的产量是穿心莲内酯含量的65～70％。
[0052]
穿心莲内酯介孔二氧化硅纳米颗粒和无水乙醇的质量浓度(mg/ml) 为1:1～2.5。
[0053]
(3)颗粒物的制备
[0054]
将乳糖和微晶纤维素加入到步骤(2)制备的混合液中，微晶纤维素的粒径为3～10nm，优选为选择粒径为3nm、4～5nm和5～7nm的微晶纤维素配合使用，使用的质量比为1:0.5～0.7:0.3～0.4。在超声下进行混匀，然后进行过滤浓缩，回收乙醇，制得浓缩物备用；再用20％～ 95％的乙醇水溶液将羟丙纤维素溶解后加入十二烷基硫酸钠配制成固含量为3％～5％的溶剂作为粘合剂；将粘合剂和浓缩物进行喷雾制粒，待颗粒成型后进行干燥，制得颗粒物；喷雾制粒采用包衣机进行，喷速2～ 15ml/min，转速100～300r/min，转动10～30min；干燥温度为40℃，干燥时间为8～12h，干燥后的颗粒过60～100目筛。需要说明的是：微晶纤维素为球形多孔状颗粒，能够吸附药物分子，同时，由于微晶纤维素的粒径小于介孔二氧化硅的孔径。因此，在介孔二样化硅孔内的穿心莲内酯在磺化的过程中，会有一部分穿
心莲内酯磺化物从孔内脱离出，而微晶纤维素则吸附这部分药物分子，并在超声环境下，使微晶纤维素会部分进入到介孔二氧化硅的孔隙中，使微晶纤维素和药物分子能够很好的负载在介孔二氧化硅内；再通过粘合剂将介孔二氧化硅的表面封闭上，从而使穿心莲内酯磺化物能够很好的被包封起来，避免药物流失。而且，在最终制成的喜炎平干混悬剂在进入人体内后，微晶纤维素也能够起到崩解的作用。
[0055]
(4)包隔离层
[0056]
将隔离层的原料溶解在水或无水乙醇中，制得隔离液；将隔离液与颗粒物进行包衣；隔离层增重量控制在颗粒物重量的18％～50％。在包衣机中进行包隔离层，包衣机的转速100～400r/min，包衣温度为40℃
±ꢀ
5℃，喷速10～40ml/min，雾化压力0.1～0.4mpa。
[0057]
(5)包肠溶层
[0058]
将肠溶层和增塑剂的原料用纯化水或20％～85％的乙醇溶液配制成固含量为3％～15％的肠溶包衣液，与步骤(3)制得产物进行包衣，得喜炎平肠溶颗粒；在制得的喜炎平肠溶颗粒中加入助悬剂和矫味剂制得喜炎平肠溶干混悬剂。肠溶层增重量控制在颗粒物包隔离层后重量的 10％～50％。在包衣机中进行包肠溶层，包衣机的转速100～400r/min，包衣温度40℃
±
5℃，喷速10～40ml/min，雾化压力0.1～0.4mpa。
[0059]
下面结合具体的实施例对本发明进行进一步的阐述。
[0060]
实施例1
[0061]
1.根据上述方法二中穿心莲内酯介孔二氧化硅纳米颗粒的制备方法，制备穿心莲内酯介孔二氧化硅纳米颗粒，具体的配比见下表1所示，其中，穿心莲内酯的含量按照现有方法进行测定，介孔二氧化硅的粒径选择90nm，孔径选择35nm。结果显示，在穿心莲内酯与介孔二氧化硅的质量比为1:3时，介孔二氧化硅上负载的穿心莲内酯的含量最高。
[0062]
表1不同配比下介孔二氧化硅中穿心莲内酯的载药量
[0063][0064]
2.在穿心莲内酯与介孔二氧化硅的质量比为1:3时，介孔二氧化硅的孔径对载药量的影响，具体见下表2所示。
[0065]
表2介孔二氧化硅不同的孔径对载药量的影响
[0066]
[0067]
3.选择表1的组3和表2的组c中的数据制备穿心莲内酯介孔二氧化硅纳米颗粒，备用；然后按照上述方法二中喜炎平干混悬剂的制备方法制备干混悬剂。其中，msns-and与无水乙醇的质量浓度为1:1.5，浓硫酸与msns-and的体积浓度为3:5，浓硫酸滴加完成后，静置反应68h；乳糖和微晶纤维素的比值为1:2，微晶纤维素的粒径为4nm。具体的配比见下表3所示，各个步骤中包衣机的参数见表4所示。
[0068]
表3原料配比(重量份数)
[0069][0070]
表4各个步骤的包衣机的工艺参数
[0071][0072][0073]
4.采用表4中的工艺参数对表3中各组配比进行制备喜炎平干混悬剂，在包隔离层和肠溶层的后，隔离层的增重量和肠溶层的增重量见下表5所示。
[0074]
表5隔离层和肠溶层的增重情况
[0075]
组别隔离层增重/％肠溶层增重/％1181222014319154221752618
62820
[0076]
5.取本发明制备的喜炎平干混悬剂各3g，分别置于ph为1.5的盐酸溶液中2h，然后置于ph＝6.8磷酸盐缓冲液45min，分别于30min、60min、 90min、120min、135min、145min、155min、165min时间段取样测定累积释放度，其平均值结果见下表6所示。
[0077]
表6喜炎平干混悬剂累积释放度结果
[0078][0079]
6.根据表6，选择表3中组5的配比，将微晶纤维素进行不同粒径的复配，具体情况见下表7所示，其余工艺相同。
[0080]
表7不同粒径的微晶纤维素的复配
[0081][0082]
7.在不同粒径的微晶纤维素的复配下，喜炎平干混悬剂的累计释放度结果见下表8所示。结果显示：不同粒径的微晶纤维素混合后在ph＝6.8 的环境下药物释放的效果更好，主要是微晶纤维素起到了很好的崩解作用。
[0083]
表8喜炎平干混悬剂累积释放度结果
[0084][0085]
实施例2
[0086]
在实施例1中，穿心莲内酯介孔二氧化硅纳米颗粒与浓硫酸等试剂反应后，最终的混合洗液中穿心莲内酯磺化物的产量是穿心莲内酯含量的65～70％，导致有30～35％的穿心莲内酯并未进行磺化反应，从而导致药物的流失浪费。因此，需要在穿心莲内酯介孔二氧化硅中的穿心莲内酯进行磺化的过程中，借助设备使穿心莲内酯磺化物的产出量更高。
[0087]
将实施例1方法二中的(2)穿心莲内酯介孔二氧化硅纳米颗粒的磺化、醇沉的整个步骤，(3)颗粒物的制备中的乳糖和微晶纤维素加入到步骤(2)制备的混合液中，进行超声混匀的过程均在本发明所公开的设备中进行。
[0088]
具体为：参考图1-图8，本发明公开了一种喜炎平干混悬剂反应装置，包括带有顶
盖的反应筒1，反应筒1为透明材质制成，便于观察反应筒1内部的情况，顶盖和反应筒1可拆卸，所述反应筒1内设置有可上下滑动的混合机构，所述反应筒1的底部设置有滤网(图中未示出) 用于对反应完的产物进行过滤，可根据实际情况更换不同孔径大小的滤网。
[0089]
具体为：在反应筒1的内壁上沿其长度方向设置有数个滑槽2，混合机构通过滑槽2在反应筒1内上下滑动。所述混合机构包括设置在反应筒1内的混合板3，所述混合板3上设置有位于滑槽2内的导向柱4，位于反应筒1内的导向柱4的侧壁上设置有超声波换能器，可以每个导向柱上均设置一个超声波环能器，也可只设置一个。所述导向柱4伸出反应筒1的顶部，并通过连接杆5连接固定，连接杆5上固定有气缸6 的输出杆，通过气缸6驱动导向柱4带动混合板3上下滑动。混合板3 上设置有数个通孔7，所述通孔7内设置有隔网8，所述混合板3向下运动时，反应溶液会通过隔网8进入到混合板3的上方。因此，当混合板3上下往复运动时，反应溶液会在往复通过隔网8的过程中混合均匀 /使新加入的原料与反应溶液更加充分混合反应。
[0090]
进一步的，为了避免原料在反应的过程中产生的固体沉积在滑槽2 的底部，将滑槽2的底面设置成由滑槽2的侧壁向反应筒1中心处倾斜的斜面。
[0091]
更进一步的，为了使原料组分在反应的过程中，处于一个相对封闭的环境(并不是完全密封的环境)，避免乙醇在参与反应过程中挥发，导致反应不完全，同时保证人员操作过程中的安全。在通孔7内设置有可开合的盖板9，所述盖板9上铰接有提升机构，使盖板9在外力的作用下进行开合。所述提升机构包括设置在混合板3的中心处的中空的固定筒10，所述固定筒10的周向上设置有挡板11，位于所述挡板11的上方、固定筒10的周向上套设有套筒12，套筒12放置在挡板11上，套筒12和固定筒10伸出反应筒1的顶部，固定筒10伸出套筒12的顶部。所述套筒12的周向上铰接有拉杆13，所述拉杆13的另一端铰接在所述盖板9的顶面，优选为铰接在盖板9顶面中心处。拉杆13与套筒12和盖板9的铰接均可通过耳座和转轴的配合实现拉杆分别与套筒12 和盖板9是转动的。在套筒12上可设置数个挂钩，在固定筒10的侧壁上设置有数个与挂钩对应的挂环(图中未示出)，当套筒被提起时，盖板9打开，挂钩勾住挂环，使盖板9保持在相同的角度不动。当然，为了使盖板9能够在不同的角度上保持不动，固定筒10侧壁上的挂环沿其长度方向设置有数圈，一圈有数个，与挂钩对应。
[0092]
进一步的，所述盖板9在通孔内开合设置的具体结构为：所述通孔 7的内壁上设置有一圈支撑板14，所述隔网8位于支撑板14的下方，本发明优选为：隔网8设置在支撑板14的内孔中，支撑板14的底面与混合板3的底面齐平。所述盖板9放置在支撑板14上，并与通孔7相适配。靠近固定筒10的所述支撑板14的板面上设置有凹槽15，所述凹槽15沿该侧支撑板14的长度方向设置。所述凹槽15内、靠近凹槽15 的两端分别固定设置有固定件16，所述固定件16呈弧形，所述固定件 16上沿其长度方向设置有弧形孔17。而设置在支撑板14上、与凹槽15 相对应的盖板9的侧壁上固定有转杆18，所述转杆18的两端分别穿过两个固定件16上的弧形孔17，并固定有大于弧形孔17宽度的挡片，避免转杆18脱离固定件16。
[0093]
更进一步的，为了增加盖板9转动的角度，所述盖板9上设置有转杆18的一侧的两端设置有缺口19，固定件16的另一端部分位于缺口 19内，当盖板9相对于支撑板转动90
°
时，转杆18的两端沿着弧形孔 17运行至转杆19位于凹槽15内，此时，盖板9设置有转杆18的一侧与支撑板14相贴合。需要说明的是：本发明所公开的盖板9与通孔7 设置的方式适用于盖板9和通孔的形状为方形的情况。当盖板9和通孔的形状为圆形时，只需在支撑板和盖板9
上通过耳座和转轴配合的方式就可实现盖板9的铰接，且该铰接点朝向固定筒10。
[0094]
更进一步的，为了避免连接杆5的设置，对固定筒10顶部的加样口造成遮挡，不便于添加试剂和/或原料。将连接杆5的中部设置成圆环形，固定筒10位于圆环形下方的位置，也可以穿过圆环形，而气缸6 则设置在连接杆5上、靠近圆环形的位置上。并在混合板3上设置有与固定筒10相通的加样孔20，加样孔20呈漏斗形，其直径由于固定筒 10的连接处向混合板3的底部逐渐减小。
[0095]
在使用本发明时，将穿心莲内酯介孔二氧化硅纳米颗粒和无水乙醇按比例先后通过固定筒10加入到反应筒1内，在加入之前，可以通过气缸6将混合板3提起。然后，将套筒12提起，使盖板9打开，保持同一角度不动；启动气缸6，驱动混合板3在一定的速度下上下运动，使穿心莲内酯介孔二氧化硅纳米颗粒与无水乙醇混合均匀；将反应筒1 放在冰水浴中，通过固定筒10向反应筒1内滴加浓硫酸，在滴加的过程中，气缸启动，使混合板3上下运动，使浓硫酸快速分散在反应体系中；同时，启动超声波换能器，在超声振动作用下，使位于介孔二氧化硅孔隙中的穿心莲内酯能够尽可能的与浓硫酸进行充分反应。浓硫酸滴加完成后，将反应筒1从冰水浴中取出，套筒放下，使盖板9将通孔7 盖住，混合板3与反应溶液的液面贴合或相离，静置反应，静置反应的过程中，超声波换能器开启的时间为静置反应时间的1/3～1/2。随后，按照方法二的步骤(2)中各试剂的加入顺序和时机，依次通过固定筒 10向反应筒1内加入，打开盖板9，启动气缸6，使混合板3在试剂加入的过程中进行上下运动，达到混合的目的。反应完成后进行过滤，在过滤时，只需打开设置在反应筒1底部的出液管的阀门，通过滤网将反应溶液进行过滤，过滤后的滤渣通过乙醇进行多次洗涤，洗液与之前过滤的滤液混合备用，而过滤后的滤渣则反应筒1排出，具体通过设置在反应筒1侧壁上的出料口排出，在测试反应溶液的ph值时，可通过该出料口进行取样测试。测量混合液中穿心莲内酯磺化物的产出量。在相同穿心莲内酯介孔二氧化硅纳米颗粒用量的情况下，按照上述步骤进行 3次步骤(2)的反应。结果显示，混合洗液中穿心莲内酯磺化物的产量是穿心莲内酯含量的79～82％，穿心莲内酯磺化物的产出效率有了一个很大的提升。
[0096]
然后，将滤液和洗液的混合液重新加入到反应筒1内，再加入乳糖和微晶纤维素，开启超声波换能器，在气缸6驱动混合板3上下搅拌混合的过程中，进行超声振动，使微晶纤维素尽可能的吸附药物分子并进入到介孔二氧化硅的孔隙中，超声波换能器启动时间为10～20min。
[0097]
使用本发明公开的设备制备喜炎平干混悬剂，选择实施例1步骤7 的表8中的组别2a所对应的各项参数和原料配比，最终制备的喜炎平干混悬剂的释放度见表9所示。结果显示，在穿心莲内酯磺化物产率提高的情况下，喜炎平干混悬剂释放的药物的量也较表8中的高。
[0098]
表9喜炎平干混悬剂累积释放度结果
[0099][0100]
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“纵向”、“横向”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所
示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。
[0101]
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。