一种咽鼓管功能障碍药物栓子及制备方法

1.本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种咽鼓管功能障碍药物栓子及制备方法。


背景技术：

2.咽鼓管(et)是中耳腔与外界唯一正常的通道，其功能主要是调节中耳气压和排除中耳分泌物。因咽鼓管结构异常复杂，且位置隐藏极深，所以对咽鼓管的认识发展非常缓慢。咽鼓管功能障碍(etd)可引起中耳负压和中耳积液，进而造成鼓膜粘连、鼓膜穿孔、胆脂瘤型中耳炎，因此，咽鼓管功能障碍是中耳炎发病的主要原因。如果能够从根本上解决咽鼓管功能障碍，那么大多数中耳疾病问题可能将迎刃而解。2015年发表的全球专家共识认为，咽鼓管功能障碍是一个综合征，是提示咽鼓管功能障碍相关症状和体征的集合；同时认为咽鼓管功能障碍也可以是中耳疾病的发病机制。
3.中耳炎是儿科门诊和耳鼻咽喉科门诊的常见病，在初级诊疗中占1/9(11.4％)。中耳炎是最常见的导致儿童听力障碍的病因，与中耳炎相关的永久性听力下降的患病率为2/10000～35/10000。中耳炎还与言语障碍、阅读困难、对声音反应迟钝、词汇量受限和注意力不集中等相关联，也可能与执行力差、独立完成课堂作业的能力差有关。
4.目前咽鼓管功能障碍的治疗首先考虑保守治疗(药物治疗)，但药物的效果一直存在争议。有报道认为抗组胺药、减充血剂、抗反流治疗和鼻腔局部类固醇激素都是无效的。口服类固醇药物短期有效，但1～2个月后效果不再明显。抗生素治疗中耳积液的疗效甚微，且有显著副作用，不能改善听力阈值，也不能降低未来手术的可能性。研究的结论是不应使用抗生素治疗中耳积液，因为其副作用和易导致细菌耐药性大于受益。然而仍有32％的儿科医生治疗中耳积液时不当使用抗生素，导致不必要的不良事件和细菌耐药。
5.因此，现有技术还有待于改进和发展。


技术实现要素：

6.鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种咽鼓管功能障碍药物栓子及制备方法，旨在解决如何提供一种用于直接干预法治疗咽鼓管功能障碍的药物问题。
7.一种咽鼓管功能障碍药物栓子，其中，包括：
8.可降解支架，所述可降解支架内形成有药物腔室；
9.药物，所述药物位于在所述药物腔室内；
10.其中，所述药物为用于治疗咽鼓管炎症的药物。
11.所述的咽鼓管功能障碍药物栓子，其中，所述可降解支架为弓形可降解支架，进一步地，所述可降解支架为弓形扁圆锥状可降解支架。
12.所述的咽鼓管功能障碍药物栓子，其中，所述药物腔室为多个，且各个药物腔室独立设置。
13.所述的咽鼓管功能障碍药物栓子，其中，所述药物腔室为球状药物腔室；
14.所述球状药物腔室均匀分布于所述可降解支架内。
15.所述的咽鼓管功能障碍药物栓子，其中，所述治疗咽鼓管炎症的药物包括：布地奈德、氟替卡松、倍氯米松、氧氟沙星中的一种或多种。
16.所述的咽鼓管功能障碍药物栓子，其中，所述可降解支架的长度为15mm～35mm。
17.所述的咽鼓管功能障碍药物栓子，其中，所述可降解支架的材料为可降解材料；
18.所述可降解材料包括：壳聚糖、蛋白质、聚烯醇、聚乳酸、聚己内酯中的一种或多种。
19.一种如上所述咽鼓管功能障碍药物栓子的制备方法，其中，包括：
20.通过计算机建立如上所述可降解支架的3d打印文件；
21.以药物和可降解材料为原料，通过3d打印设备根据所述3d打印文件打印可降解支架并将药物填充到可降解支架形成的药物腔室中，得到咽鼓管功能障碍药物栓子。
22.所述的咽鼓管功能障碍药物栓子的制备方法，其中，所述打印可降解支架并将药物填充到可降解支架形成的药物腔室中包括：通过3d打印设备交替进行打印可降解支架与将药物填充到可降解支架形成的药物腔室中。
23.所述的咽鼓管功能障碍药物栓子的制备方法，其中，所述3d打印中，打印速度为1mm/s～3mm/s。
24.有益效果：本发明所述咽鼓管功能障碍药物栓子是一种用于直接干预法治疗中耳炎的药物。本发明中所述可降解支架兼具载药和支撑的作用；所述药物腔室用于容纳咽鼓管功能障碍药物。所述咽鼓管功能障碍药物栓子能够在治疗过程中降解，并同时释放药物腔室内的咽鼓管功能障碍药物。
附图说明
25.图1是本发明实施例提供的一种咽鼓管功能障碍药物栓子的侧面观结构示意图。
26.图2是本发明实施例提供的一种咽鼓管功能障碍药物栓子的上面观结构示意图。
27.图3是本发明实施例提供的一种咽鼓管功能障碍药物栓子的横截面示意图。
具体实施方式
28.本发明提供一种咽鼓管功能障碍药物栓子及制备方法，为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
29.本发明提供一种咽鼓管功能障碍药物栓子及制备方法，为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
30.咽鼓管功能障碍的治疗除了上面提到的药物治疗，还有手术治疗。咽鼓管功能障碍的手术治疗历史有200年，但是直到现代，对保守治疗无效的咽鼓管功能障碍的外科处理也主要采取腺样体切除和鼓膜置管术。但无论是单纯鼓膜置管、单纯腺样体切除、还是腺样体切除+鼓膜置管同时进行，其机制并不是直接治疗咽鼓管，而是去除咽鼓管功能障碍的不利因素，凭咽鼓管自行恢复功能。单纯的鼓膜置管术可以提供理想的中短期效果，但其多样的并发症频发，例如：鼓膜通气管堵塞(7％)、通气管提前脱落(4％)以及通气管移位落入中耳(0.5％)。这些并发症将导致中耳积液复发，再次行手术置管将无法避免。反复手术置管
则可造成鼓膜穿孔，其发生率在2％～3％左右。单纯腺样体切除的短期效果不显著，在6～12个月后疗效和鼓膜置管术相当。腺样体切除同时行鼓膜置管术是目前推荐的手术方式。
31.由于咽鼓管的特殊结构，最理想的治疗方法是从其自然开口(咽口)处进行干预，而不是打开中耳腔从鼓口进行操作。但由于咽口位于鼻腔后端，位置较深，且鼻腔较为狭窄，所以一直无法操作。随着技术的进步，尤其是内镜技术和微创治疗方法的发展，咽鼓管的直接干预得以实现。鼻内镜技术的逐渐成熟，使得咽口的观察和操作变得简单易行。球囊扩张术是公认的微创治疗方法，因其最小的组织损伤，最少的出血，最小的瘢痕形成，持久的治疗效果，使其在很多病例的治疗过程中扮演越来越重要的作用，并且其治疗结果也是持久有效的。同时也减少了治疗费用。
32.近几年出现的咽鼓管球囊扩张术(bdet)是利用内镜技术和微创治疗技术对咽鼓管直接干预的治疗方法。咽鼓管球囊扩张术的短期疗效较理想，有效率达95％。大量病例回顾分析显示咽鼓管球囊扩张术的长期疗效大约为80％。这证实直接干预咽鼓管的治疗方法是可行的、有效的。poe等报道在人类尸头标本的球囊扩张过程中有不到20％的标本出现了黏膜撕裂的不良结果。而edward d等报道在尸头标本的球囊扩张过程中有37％出现黏膜撕裂，21％出现黏膜和黏膜下撕裂。poe在临床病例中取活组织检查后认为咽鼓管球囊扩张术的治疗机制可能是损伤造成了咽鼓管腔黏膜的重建，从而改善咽鼓管功能。在小型猪咽鼓管球囊扩张的活体实验中发现黏膜损伤是咽鼓管球囊扩张术的主要作用机制，而非咽鼓管腔的机械性扩张。
33.咽鼓管球囊扩张术存在的不足：(1)咽鼓管球囊扩张术造成咽鼓管腔内黏膜损伤，完全恢复需要3～4周，这段期间存在病原体侵入的风险；(2)咽鼓管球囊扩张术总有效率在80％，仍有20％的咽鼓管功能障碍患者得不到有效治疗；(3)咽鼓管球囊扩张术过程中单个球囊的价格就上万元，另外还有全麻手术及围手术期的费用，患者和医保的负担较高。
34.发明人多年临床经验认为药物治疗并非无效，其效果不佳的原因可能有以下三点：(1)咽鼓管通常处于关闭状态，只有吞咽时才瞬间开放，所以局部给予鼻腔喷药根本无法到达咽鼓管腔内；(2)全身应用药物治疗时，能够到达咽鼓管的剂量非常有限，作用甚微；(3)造成咽鼓管功能障碍原因多种多样，并不是药物都能解决的。因此，药物对咽鼓管功能障碍的治疗不理想。
35.本发明首次提出了利用可降解药物栓子直接治疗咽鼓管功能障碍。直接干预的方法是未来咽鼓管功能障碍治疗的方向。本发明通过内镜的引导将药物栓子直接放入咽鼓管咽口内，使药物直接作用咽鼓管黏膜，克服了鼻腔喷药的弊端；本发明设计药物栓子完全符合咽鼓管的人体力学特征，在治疗过程中将损伤控制到最小，甚至无损伤，从而减少因治疗而造成的二次损伤的风险。本发明采用可降解材料作为承载药物的载体，其降解的速度和药物释放剂量受到严格准确的控制，在指定的时间内完全降解消失，无需再次操作。
36.本发明的理论基础：(1)黏膜病变是咽鼓管功能障碍病因之一；黏膜病变的治疗主要以药物治疗为主；(2)局部少量高浓度药物治疗，可以不必考虑细菌的耐药和全身不良反应；(3)咽鼓管功能障碍是中耳炎的主要原因，只有咽鼓管功能恢复正常，中耳功能才能恢复正常。
37.如图1～3所示，本发明提供一种咽鼓管功能障碍药物栓子，其中，包括：
38.可降解支架1，所述可降解支架1内形成有药物腔室2；
39.药物，所述药物负载在所述药物腔室2内；
40.其中，所述药物为用于治疗咽鼓管炎症的药物(咽鼓管炎症药物)。
41.本发明中可降解支架1作为承载药物的载体，兼具载药和支撑的作用；所述药物腔室2用于容纳咽鼓管炎症药物。所述咽鼓管功能障碍药物栓子能够在治疗过程中降解，并同时释放药物腔室2内的所述药物。
42.本发明的效果：(1)目前中耳手术治疗已达到现有技术的顶峰，迫切需要解决咽鼓管功能障碍的治疗方法，从而提高中耳手术的治疗效果。本发明所述可降解药物栓子的研发将有效预防中耳病变的发生和发展，降低中耳炎手术治疗的比例。总体改善耳科患者的生活治疗，提高社会幸福度。(2)每年大约有大量的人次被诊断为中耳炎，花费大约大量的金钱。本发明可降解药物栓子使咽鼓管功能障碍治疗的总体成本更合理，治疗费用仅是现有咽鼓管球囊扩张术的10～20％。显著降低患者个人和医疗保险的负担，节约社会资源；(3)本发明可为后续开发研究奠定基础，对类似的复杂疾病的防治提供借鉴。
43.在本发明的一个实施方式中，所述可降解支架1为弓形可降解支架1。也即是所述咽鼓管功能障碍药物栓子的形态为弓形。具体地，所述可降解支架1的外形是弯曲长圆柱体。进一步地，所述可降解支架1为弓形扁圆锥状可降解支架1，便于所述咽鼓管功能障碍药物栓子进入咽鼓管。可选地，本发明中药物栓子的形态是通过系统研究人咽鼓管管腔的形态后，通过计算机模拟整合，并通过3d打印技术复原得出。
44.在本发明的一个实施方式中，所述药物腔室2为多个，且各个药物腔室2独立设置，即所述药物腔室2由多个独立的药物腔室2组成。独立的药物腔室是指各个药物腔室2互不连通。所述多个独立的药物腔室2可以用于容纳不同的药物，实现多种药物协同治疗。
45.在本发明的一个实施方式中，所述药物腔室2为球状药物腔室2。具体地，所述球状药物腔室2是指所述药物腔室2的截面为圆形。所述球状药物腔室2均匀分布于所述可降解支架1内，具体可以是所述球状药物腔室2等距阵列分布于所述咽鼓管功能障碍药物栓子的内部。在所述咽鼓管功能障碍药物栓子由外向内降解过程中，球状药物物腔室随着支架的逐渐降解而不断暴露，从而均匀释放药物。
46.在本发明的一个实施方式中，所述治疗咽鼓管炎症的药物包括：布地奈德、氟替卡松、倍氯米松、氧氟沙星中的一种或多种。所述治疗咽鼓管炎症的药物并不限于上述举例。基于本发明所述咽鼓管功能障碍药物栓子，能够实现直接干预法治疗咽鼓管功能障碍。在本发明的一个实施方式中，所述可降解支架1的长度为15mm～35mm，如20mm。对于可降解支架1的长度是指由可降解支架1一端沿所述可降解支架1本体到可降解支架1另一端的长度。
47.本发明所述治疗咽鼓管功能障碍的药物中，所述可降解支架1的材料为可降解材料。所述可降解材料能够在咽鼓管中以一定的速度进行降解，从而释放药物腔室2内的药物；同时，还要求所述可降解材料无毒，不会刺激咽鼓管；此外，还能使制备的咽鼓管功能障碍药物栓子具有一定的力学强度，实现其支撑的作用。在本发明的一个实施方式中，所述可降解材料包括：壳聚糖、蛋白质、聚烯醇、聚乳酸、聚己内酯中的一种或多种。
48.所述壳聚糖、蛋白质、聚烯醇、聚乳酸、聚己内酯均可以应用在3d打印的工艺中，并实现可降解支架1的制备。
49.其中，所述聚烯醇可以聚乙烯醇、聚丙烯醇等。
50.本发明所述药物为治疗咽鼓管功能障碍的药物，具体地，将多种治疗咽鼓管炎症
的药物负载在药物腔室2内，得到不同需求的咽鼓管功能障碍药物栓子。
51.本发明提供一种如上所述咽鼓管功能障碍药物栓子的制备方法，其中，包括：
52.s100、通过计算机建立如上所述可降解支架1的3d打印文件；
53.s200、以药物和可降解材料为原料，通过3d打印设备根据所述3d打印文件打印可降解支架1并将药物填充到可降解支架1形成的药物腔室2中，得到咽鼓管功能障碍药物栓子。
54.本发明将可降解材料的按照预先设计的形态，进行3d打印所得可降解支架1，可降解材料与药物并不混合，保证两种物质的理化性能及药物的作用效果不变。可降解支架1在打印过程中预留出放置药物的空间，保证药物在栓子降解过程中释放的剂量和浓度相同。
55.所述100中，可以通过系统研究人咽鼓管管腔的形态后，在通过计算机模拟整合，得到3d打印支架模型及相关打印参数。具体是可以根据您会使用的3d设计软件来设计模型，如solidworks、pro
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e、auto cad、3dsmax等，保存的模型文件一般为.stl或者gcode格式的3d打印文件。
56.所述s200中，在本发明的一个实施方式中，所述打印可降解支架1并将药物填充到可降解支架1形成的药物腔室2中包括：通过3d打印设备交替进行打印可降解支架1与将药物填充到可降解支架1形成的药物腔室2中。也即是，药物的添加方式是在支架的打印过程中交替打印完成的，药物的添加可将多种药物成分填入支架内不同的空间，药物在不同的空间内避免相互作用。在降解过程中，多种药物可同时释放，作用于咽鼓管腔内，共同治疗咽鼓管功能障碍。
57.在本发明的一个实施方式中，所述3d打印中，打印速度为1mm/s～3mm/s，如2mm/s。具体地，所述3d打印的参数还包括，3d打印的打印压强为0.1kpa；3d打印机的喷嘴直径为0.1～0.8mm。
58.应当理解的是，本发明的应用不限于上述的举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。