本发明涉及医药及医药生产
技术领域：
，具体而言，涉及一种恩格列净干混悬剂及其制备方法。
背景技术：
：ii型糖尿病的发病率越来越高，其并发症(如糖尿病足、目盲、肾衰竭等)不仅影响到患者的生活质量，并且有可能导致寿命的缩短。恩格列净(empagliflozin)，化学名为(1s)-1,5-无水-1-c-[4-氯-3-[[4-[[(3s)-四氢-3-呋喃基]氧基]苄基]苯基]-d-葡萄糖醇，是一种钠葡萄糖共转运体2(sglt-2)抑制剂。sglt-2是将肾小球滤液中的葡萄糖重吸收进入血液循环的主要转运蛋白。恩格列净通过减少肾脏的葡萄糖重吸收，降低肾糖阈，促进葡萄糖从尿液排出，用于2型糖尿病的治疗。恩格列净原料为白色至微黄色的粉末；25℃条件下几乎不溶于水，微溶于乙腈、50％甲醇、乙醇，溶于50％乙腈，略溶于甲醇，几乎不溶于甲苯。由于恩格列净为低水溶性药物，目前上市的剂型只有片剂。对于恩格列净片剂，吞咽困难患者、儿童患者、老年人患者等特殊人群对其存在服药的不方便性，已经一定程度上影响了恩格列净药物制剂的使用，特别是的对于儿童患者而言，更是难以方便的使用到符合其自身体重的安全性的药物。因此，开发一种既易于制备、又能保证药物良好稳定性、更便于不同患者使用的良好剂型显得尤为重要。技术实现要素：本发明的目的在于一种恩格列净干混悬剂及其制备方法。为了实现本发明的上述目的，采用技术方案为：一种恩格列净干混悬剂，按照重量百分含量计，所述恩格列净干混悬剂由以下组分制成：恩格列净1-10％、填充剂55-80％、助悬剂10-20％、润滑剂0.1-2％、崩解剂8-15％、矫味剂0.05-1％；所述矫味剂为甜菊苷、糖精钠、甜蜜素、阿斯巴甜中的一种或多种；所述填充剂为山梨醇、甘露醇、乳糖中的一种或多种；所述润滑剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或多种；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；所述助悬剂为高分子助悬剂。优选的恩格列净干混悬剂由以下组分制成：恩格列净1-5％、填充剂66-78％、助悬剂12-16％、润滑剂0.5-1％、崩解剂8-12％、矫味剂0.05-0.6％。所述高分子助悬剂为甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮或卡波姆中的一种或多种优选的所述填充剂为山梨醇或甘露醇；优选的所述润滑剂为微粉硅胶；优选的所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮；优选的所述高分子助悬剂为聚乙烯吡咯烷酮。一种恩格列净干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：1)取恩格列净与部分填充剂进行共粉碎，粉粹后过筛得到二者混合物；2)称取剩余填充剂、崩解剂、润滑剂过筛后，加入步骤1)得到的混合物，混合均匀，加入润湿剂后制软材；3)将步骤2)所得软材制成颗粒，干燥后过筛整粒；4)将步骤2)所得颗粒与助悬剂和矫味剂混匀，分装即得恩格列净干混悬剂；所述润湿剂为纯化水或乙醇水溶液。所述步骤1)和所述步骤2)中的填充剂的质量比为(2-4)﹕(6-8)。所述步骤1)中共粉碎后过80目筛；所述步骤2)中的填充剂、崩解剂和润滑剂过40目筛；所述步骤3)中干燥后过30目筛整粒；所述步骤3)中的干燥温度为50-60℃，所述干燥失重小于2.0％。所述恩格列净的粒度为d90不超过70μm，优选的d90不超过50μm。所述矫味剂用以改善或屏蔽药物不良气味和味道，使病人难以觉察药物的强烈苦味、辛辣、刺激异味的药用辅料。山梨醇具有水溶性，促进干混悬剂在水中的均匀分散，并且山梨醇作为药物干混悬剂的稳定剂，有效避免干混悬剂在水中的快速沉降。此外，山梨醇在胃肠道中的吸收比蔗糖慢，并且糖尿病患者对山梨醇的耐受性比蔗糖要好，因此添加山梨醇作为填充剂也可适宜糖尿病患者的使用。甘露醇具有可溶性稀释剂的作用，能够促进干混悬剂在水中均匀分散，并且，甘露醇溶解时吸热，有甜味，对服药人群的口腔有舒服感。所述润滑剂能够降低颗粒之间的摩擦力，从而改善流动性，并且具有抗粘性能。所述微粉硅胶、硬脂酸镁和滑石粉能够将颗粒表面的凹陷处填平，降低颗粒表面的粗糙性，从而降低颗粒间的摩擦力，改善颗粒的流动性。所述崩解剂促进药物在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质，从而使功能成分恩格列净迅速溶解吸收，发挥药效。其中，交联聚乙烯吡咯烷酮具有很强的吸水膨胀性能，有效瓦解颗粒的结合力，崩解效率显著。所述润湿剂在制备过程中能够降低干混悬剂的表面张力，使水能展开在干混悬剂颗粒的表面上，或透入其表面，使干混悬剂更容易被水浸湿，从而使干混悬剂在加入水后，容易分散形成稳定的混悬液供口服，在后续干燥过程中被去除。所述助悬剂能够增加分散介质的黏度，以降低干混悬剂在分散介质中的沉降速度，并且能够增加干混悬剂在分散介质如水中亲水性能，提高干混悬剂在水中的稳定性。并且，高分子助悬剂受ph值影响小，稳定性好，避免ph值的改变对体系的分散造成影响。与现有技术相比，本发明的有益效果为：(1)本发明的恩格列净干混悬剂将水溶性差的恩格列净与药学上可接受的填充剂、助悬剂、润滑剂、崩解剂、润湿剂等成分制成粉状物或颗粒状物，服用时加水振摇即可分散成均匀的混悬液，使其在体内的分布面积增大，在消化道中快速吸收转变为具有药理作用的结构，达到快速起效的目的，同时解决了吞咽困难患者、儿童患者、老年人患者等人群服药不便的问题。(2)本发明的恩格列净干混悬剂的制备方法工艺简单、成本低廉、质量稳定可控、水中混悬效果好、适口性优，并且制备得到的干混悬剂方便吞咽困难患者、儿童患者、老年人患者等人群用药。(3)本发明的恩格列净干混悬剂各组分之间的协同增强作用，使其在高温、高湿度及强光照射试验中的所表现的稳定性最佳，有效成分恩格列净含量稳定，降解产生杂质的风险性低。(4)本发明对恩格列净进行粉碎研磨，有利于药物的吸收，增加药物的吸收率，减少剂量，节省原料，提高药物吸收率；并且预先将恩格列净与部分填充剂混合，有利于恩格列净这一有效成分的均匀化，提高药物的作用效果。具体实施方式下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。实施例1本实施例提供的恩格列净干混悬剂，其各组分含量分别为：恩格列净20g、山梨醇400g、聚乙烯吡咯烷酮80g、微粉硅胶4g、交联聚乙烯吡咯烷酮60g、阿斯巴甜0.5g；恩格列净原料粒度为d90＝56um。本实施例所述的恩格列净干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：1)取20g恩格列净与120g山梨醇进行共粉碎，粉碎后过80目筛，得到二者混合物；2)取剩余的280g山梨醇、60g交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶4g，均过40目筛，加入步骤1)中混合物，混合均匀后，加入200g纯化水后，制成软材；3)将步骤2)所得软材过40目筛制成颗粒，60℃干燥后，干燥失重为1.6％，过30目筛整粒；4)将步骤3)所得与聚乙烯吡咯烷酮80g和0.5g阿斯巴甜混匀，分装即得到恩格列净干混悬剂。实施例2本实施例提供的恩格列净干混悬剂，其各原料用量分别为：恩格列净20g、山梨醇320g、聚乙烯吡咯烷酮80g、微粉硅胶4g、交联聚乙烯吡咯烷酮60g、阿斯巴甜0.5g；恩格列净原料粒度为d90＝56um。本实施例所述的恩格列净干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：1)取20g恩格列净与96g山梨醇进行共粉碎，粉碎后过80目筛，得到二者混合物；2)取剩余的224g山梨醇、60g交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶4g，均过40目筛，加入步骤1)中混合物，混合均匀后，加入200g纯化水后，制成软材；3)将步骤2)所得软材过40目筛制成颗粒，60℃干燥后，干燥失重为1.2％，过30目筛整粒；4)将步骤3)所得颗粒与80g聚乙烯吡咯烷酮和0.5g阿斯巴甜混匀，分装即得到恩格列净干混悬剂。实施例3本实施例提供的恩格列净干混悬剂，其各原料用量分别为：恩格列净20g、甘露醇400g、聚乙烯吡咯烷酮70g、微粉硅胶4g、交联聚乙烯吡咯烷酮60g、阿斯巴甜0.5g；恩格列净原料粒度为d90＝22um。本实施例所述的恩格列净干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：1)取20g恩格列净与120g山梨醇进行共粉碎，粉碎后过80目筛，得到二者混合物；2)取剩余的280g山梨醇、60g羧甲基淀粉钠、微粉硅胶4g，均过40目筛，加入1)中混合物，混合均匀后，加入200g体积分数为30％的乙醇的水溶液后，制成软材；3)将所述软材过40目筛制成颗粒，60℃干燥后，干燥失重为1.1％，过30目筛整粒；4)将步骤3)所得颗粒与70g低取代羟丙基纤维素和0.5g阿斯巴甜混匀，分装即得到恩格列净干混悬剂。实施例4本实施例提供的恩格列净干混悬剂，其各原料用量分别为：恩格列净40g、山梨醇400g、聚乙烯吡咯烷酮80g、微粉硅胶4g、交联聚乙烯吡咯烷酮60g、阿斯巴甜0.5g；恩格列净原料粒度为d90＝22um。本实施例所述的恩格列净干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：1)取40g恩格列净与120g山梨醇进行共粉碎，粉碎后过80目筛，得到二者混合物；2)取剩余的280g山梨醇、60g交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶4g，均过40目筛，加入步骤1)中混合物，混合均匀后，加入200g体积分数为30％的乙醇的水溶液后，制成软材；3)将步骤2)所得软材过40目筛制成颗粒，60℃干燥后，干燥失重为1.3％，过30目筛整粒；4)将步骤3)所得颗粒与聚乙烯吡咯烷酮75g和0.5g阿斯巴甜混匀，分装即得到恩格列净干混悬剂。实施例中恩格列净原料的粒度测定方法为激光衍射法。设备：马尔文激光粒度分析仪分散单元：干法进料速度：70％分散压力：3bar背景测量时间：10s样品测定时间：10s遮光度：0.5％～6％。对比例1填充剂选用蔗糖作为对比例1，其各原料用量分别为：恩格列净20g、蔗糖400g、聚乙烯吡咯烷酮80g、微粉硅胶4g、交联聚乙烯吡咯烷酮60g、阿斯巴甜0.5g；恩格列净原料粒度为d90＝22um。本实施例所述的恩格列净干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：1)取20g恩格列净与120g蔗糖进行共粉碎，粉碎后过80目筛，得到二者混合物；2)取剩余的280g蔗糖、60g交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶4g，均过40目筛，加入步骤1)中混合物，混合均匀后，加入200g纯化水后，制成软材；3)将步骤2)所得软材过40目筛制成颗粒，60℃干燥后，干燥失重为1.2％，过30目筛整粒；4)将步骤3)所得与聚乙烯吡咯烷酮80g和0.5g阿斯巴甜混匀，分装即得到恩格列净干混悬剂。对比例2减少助悬剂聚乙烯吡咯烷酮用量作为对比例2，其各原料用量分别为：恩格列净20g、山梨醇400g、聚乙烯吡咯烷酮40g、微粉硅胶4g、交联聚乙烯吡咯烷酮60g、阿斯巴甜0.5g；恩格列净原料粒度为d90＝22um。本实施例所述的恩格列净干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：1)取20g恩格列净与120g山梨醇进行共粉碎，粉碎后过80目筛，得到二者混合物；2)取剩余的280g山梨醇、60g交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶4g，均过40目筛，加入步骤1)中混合物，混合均匀后，加入200g纯化水后，制成软材；3)将步骤2)所得软材过40目筛制成颗粒，60℃干燥后，干燥失重为1.1％，过30目筛整粒；4)将步骤3)所得与聚乙烯吡咯烷酮40g和0.5g阿斯巴甜混匀，分装即得到恩格列净干混悬剂。实施例5沉降体积比测试依照《中国药典》2020年版四部通则-0123“口服溶液剂口服混悬剂口服乳剂”项的沉降体积比检测方法检查上述实施例1-实施例4及对比例1-2制备得到的恩格列净干混悬剂。所述检测结果如表1所示。表1实施例和对比例的恩格列净干混悬剂的沉降体积比检测结果考察项目实施例1实施例2实施例3实施例4对比例1对比例2沉降体积比0.900.920.910.920.780.88由表1可知，本申请实施例1-4制备的恩格列净干混悬剂，其沉降体积比均不低于0.90，符合《中国药典》2015年版四部的要求，而对比例1-2的恩格列净干混悬剂沉降体积比低于0.90，明显不符合要求，说明助剂的选择及用量对恩格列净干混悬剂的性能有明显影响，本发明的恩格列净干混悬剂将水溶性差的恩格列净与填充剂、助悬剂、润滑剂、崩解剂、润湿剂等成分制成粉状物或颗粒状物，可以满足要求。相对于现有技术，本发明制备得到了恩格列净干混悬剂，其具有优良的稳定性和符合标准的沉降体积比，有效解决了吞咽困难患者、儿童患者、老年人患者等人群服药不便的问题。当前第1页12