用于施用至黏膜的药物剂型及其生产方法与流程

用于施用至黏膜的药物剂型及其生产方法
1.本发明涉及一种用于施用在黏膜，特别是颊、胃肠、直肠或阴道黏膜上的药物剂型。本发明还涉及一种生产药物剂型的方法和一种生产用于药物剂型的胶囊装置的方法。
2.从wo 2016/102067 a1中已知这样的剂型。wo 2016/102067 a1的药物剂型被设计为使得它包括：包括活性药物成分的至少一种片状，特别是膜形、箔形或薄片形制剂，释放机构和触发机构，其中触发机构被适配为在预定作用部位，特别是胃肠道、直肠或阴道处触发，通过释放机构释放片状制剂。
3.从根据wo 2016/102067 a1的图8a、8b、8c的实施方式，已知剂型具有细长条形制剂，该制剂包括活性药物成分，该制剂能够以紧凑状态以及以展开状态布置，该剂型具有包括用于容纳紧凑制剂的中空空间的胶囊，胶囊装置具有口孔，并且在紧凑状态下的制剂的第一端部延伸通过用于允许将该制剂从该中空空间拉出到该胶囊的周围区域中的口孔，从而将该制剂从紧凑状态转移到展开状态。
4.在诸位发明人的实验中，出人意料地发现，在向期望的作用部位给药剂型期间紧凑的片状制剂的润湿不是通常要避免的情况，而对于改善制剂从紧凑状态扩展到展开状态的机械过程的可靠性是相当有益的。拉出测试表明，与干燥条件相比，用于在湿条件下从胶囊中拉出制剂的最大拉力通常较低。因此，剂型可以容易地被给药于作用部位，并且片状制剂破裂的风险降低。
5.基于实验发现，本发明的根本问题是改善制剂从紧凑状态扩展到展开状态的机械过程的可靠性。
6.该问题通过权利要求1所述的药物剂型、根据权利要求15所述的生产用于药物剂型的胶囊装置的方法和根据权利要求16所述的生产药物剂型的方法来解决。本发明的优选实施方式是从属权利要求的主题。
7.根据本发明，开口和制剂的尺寸设置成使得当将制剂从开口拉出时，间距被设置在制剂与限定开口的胶囊装置的表面之间的开口的开口截面中。由于开口中的间距，当将制剂通过开口拉出时，制剂与限定开口的胶囊表面之间的任何摩擦被最小化并且细长制剂卡住的风险降低。此外，胶囊装置内部的制剂的润湿是可以的，例如通过用水冲洗胶囊装置的开口。润湿可以例如在剂型的口服给药期间实现，其中患者用一满口水吞咽剂型。根据本发明的剂型的配置的所得优点是增强制剂从紧凑状态扩展到展开状态的机械过程的可靠性。
8.开口的形状优选对应于在垂直于细长制剂的长度轴线的平面中的细长制剂的外轮廓。例如，在条状制剂的情况下，狭缝状开口是优选的，而在细绳状(string)制剂的情况下可以设置圆形开口。这里的开口基本上设置了矩形的通道截面，而条状制剂的截面也是基本上矩形的。在细绳状制剂的情况下，开口可以设置圆形通道截面，而条状制剂的截面也可以是基本上圆形的。这样，细长制剂相对于胶囊装置的运动由胶囊装置的开口和相对位置导引，并且在从胶囊装置中拉出制剂的同时稳定制剂。
9.优选地，开口是被配置用于允许条状制剂通过开口的狭缝状开口，其中优选地，当条状制剂移动通过开口时，开口的截面(cs)大于条状制剂的截面。本文中，开口的截面限定
了表面，并且条状制剂的截面优选地在所述表面内测量，条状制剂优选地在开口内居中。
10.当开口的截面和细长制剂的截面纵向地延伸(running)通过胶囊装置的虚拟轴线a为中心时，优选地测量细长制剂与限定开口的胶囊装置的表面之间的开口的开口截面中的间距s。产生间距s的开口的尺寸优选通过尺寸a计算，该尺寸a是开口的直径或宽度，t是细绳状制剂的直径或条状制剂的条的厚度，其中a＝t+2*s，参见图1c。：s优选地范围分别是10至2000或20至1500或50至1000或100至750或200至500或300至400微米(μm)。s大于零并且优选大于值t，特别是s＝f*t，f是选自1至20、优选2至15、更优选3至12的数字因数。尺寸a优选地被选择成使得其范围分别是100至4000、100至2000或200至1500或300至1000或400至800或500至700或600微米(μm)。
11.在条状制剂和狭缝状开口的情况下，当条状制剂被向外拉时通过的通道截面的长度c大于条状制剂的条的宽度w。通道截面大于同一平面中细长制剂的截面。
12.胶囊装置通常是被配置成分别用于颊、胃肠、直肠或阴道给药的容器。特别地，胶囊装置是可吞咽物体，这特别意指胶囊装置的尺寸和外部形状适合于吞咽胶囊装置。
13.胶囊装置可以是包括中空圆柱体的胶囊，该中空圆柱体的两侧被弯曲的帽构件加帽。帽构件可以基本上具有半球的形状。帽构件可以与圆柱形部分作为单一件(one piece)制造。胶囊装置的两个部分可以接合以形成胶囊装置—这促进通过来组装剂型：首先将制剂放置在两个部分之一内以及然后通过接合胶囊装置的两个部分来固定制剂。胶囊也可以成形为具有椭圆形或卵形截面，使得胶囊具有例如橄榄的形状。
14.胶囊装置可以具有细长形状，这意指沿着胶囊装置的虚拟中心轴线a测量的长度大于其一个或多个侧向外部尺寸。在不考虑开口的情况下，胶囊装置可以相对于中心轴线a旋转对称。
15.胶囊装置可以具有多于一个开口，特别是两个开口，或多于两个开口。
16.在优选实施方式中，胶囊装置被配置成使得开口偏离中心轴线a，这意指中心轴线a不与开口截面交叉或者意指中心轴线a不与开口截面的中心点交叉。这样的实施方式的优点是，当将制剂从胶囊装置中拉出并将胶囊装置给药于患者时，作用在形成胶囊装置的壁上的力减小并且损坏胶囊装置的风险从而降低。在诸位发明人的实验中发现，特别是对于条状制剂，与开口的中心位置(中心位置使得胶囊装置的中心轴线a通过开口的中心)相比，通过被布置成偏离中心轴线a的开口的卷曲的制剂的解卷(unwinding)得到促进。
17.在狭缝状开口的情况下，开口优选地被布置成偏离胶囊装置的中心轴线a。狭缝由形成胶囊装置的壁的相对表面形成。
18.例如，当铣削掉形成胶囊装置的壁时，实现了狭缝的优选形状，使得从胶囊壁减去板形体积—当考虑胶囊装置和切割体积为三维数学对象时。从胶囊材料中减去的板形体积的定向的特征在于板形体积的主平面的定向，特别是相对于胶囊装置的虚拟中心轴线a的方向。在图7e中，主平面由线c和b限定，b垂直于绘图表面并垂直于a。狭缝的所得形状在下文中被称为“平面弯曲狭缝”，其中狭缝遵循胶囊装置的外部弯曲轮廓，但分别地在垂直于开口截面观察时或在主平面中观察时是直的。狭缝的长度b(参见图1b)平行于主平面b
‑
c(参见图7e)。这可以通过以下实现：使用平面铣削工具，例如平面锯片，或产生板形切割体积的其他工具，例如，进行侧向运动的圆柱体铣削头，或使用在磨料水射流切割工艺中的侧向移动的水射流。此外，可以使用激光从胶囊材料中切割或烧蚀材料来产生狭缝。此外，冲
孔可以用于产生通过胶囊材料的狭缝以经由剪切产生狭缝形洞。然而，也可以通过注射模制形成胶囊装置的合适材料例如塑料来产生开口。开口优选地具有平面弯曲狭缝的形状。弯曲狭缝的平面特性提供的优点是促进条状制剂在拉出方向p上通过狭缝，以及从而，进一步改善制剂从紧凑状态扩展到展开状态的机械过程的可靠性。
19.狭缝状开口优选地被布置成使得平面弯曲狭缝的主平面的法线n与胶囊装置的中心轴线a包括角度α，其中优选地0
°
<α<90
°
(参见图7e)。在狭缝状开口的优选配置中，其中狭缝状开口偏离胶囊装置的中心轴线a，角度α为零。在狭缝状开口的另一优选配置中，角度α为45
°
，并且在更优选的实施方式中，角度α为90
°
。
20.狭缝状开口优选地被布置成使得延伸通过开口的主平面平行于轴线b，轴线b垂直于胶囊装置的中心轴线a(参见图7e)。这样的配置与条状制剂的卷绕相匹配，其围绕平行于轴线b的卷绕轴线而卷绕，并且促进解卷过程。
21.优选地，胶囊装置包括导引构件，该导引构件被布置在胶囊装置的内部空间内部以导引细绳状或片状制剂朝向胶囊装置的开口的运动。导引构件可以是胶囊装置的内壁的一部分或由胶囊装置的内壁支撑或连接到胶囊装置的内壁上的一部分，特别是壁构件。
22.胶囊装置可以包含辅助装置，该辅助装置被配置成导引细绳状制剂的卷取和/或开卷(uncoiling)或条状制剂的卷绕和/或解卷，特别是通过将制剂围绕辅助装置的一个或多个杆或圆柱体来卷取或卷绕。杆或圆柱体可以可旋转地设置在胶囊装置内部，用于促进开卷或解卷。
23.胶囊装置内部的中空空间由胶囊装置的至少一个内壁限定。在优选实施方式中，胶囊装置由一个壁限定，该壁具有面向胶囊装置的周围的外侧并且具有面向中空空间的内侧。优选地，内侧(内表面)和外侧(外表面)彼此平行延伸，这意指中空空间的外轮廓表面类似于胶囊装置的外轮廓表面。然而，也可以且优选的是，胶囊装置的内表面至少部分地不平行于胶囊装置的外轮廓表面。这样的配置允许在胶囊装置内部限定辅助结构，其有助于导引胶囊装置内部的制剂的运动或其他作用。优选地，辅助结构是胶囊装置的内部导引壁，其被布置用于导引胶囊装置内部的制剂的开卷和/或解卷。导引壁被布置用于在制剂的开卷和/或解卷期间导引制剂的定位。优选地，导引壁被布置成平行于移动的方向p，通过其，制剂在胶囊装置内部朝向开口移动。优选地，导引壁被布置成与开口对齐。
24.优选地，胶囊装置的一个或多个内壁被布置成在胶囊装置内部形成导引隔室。导引隔室被布置成将制剂支撑在其紧凑状态下并帮助解卷制剂。优选地，胶囊装置的一个或多个内壁被布置成形成容纳在其紧凑状态下的制剂的长方体中空空间的侧壁。
25.在另一种优选实施方式中，药物剂型，特别是胶囊装置，包括沉降器装置。沉降器装置被配置成向胶囊装置提供负浮力。在该优选实施方式的发现的基础上的诸位发明人的实验中发现，例如通过增加胶囊装置的质量来降低浮力导致改善的制剂从紧凑状态扩展到展开状态的机械过程的可靠性。在条状制剂的情况下，制剂从紧凑状态(其中条状制剂围绕卷绕轴线卷绕)解卷到展开状态得到显著促进且更有效。优选实施方式的根本问题是观察到制剂从紧凑状态转移到展开状态有时是不完全的。虽然本发明已经通过在开口与制剂之间设置间距来改善扩展或分别地解卷的效率，但沉降器装置附加地增加了扩展效率。假设如果在水或水性溶液存在下被患者正确吞咽，胶囊装置也不完全充满水，但气泡有时停留在胶囊装置内部。空气有助于浮力，而沉降器装置通过协助空气置换或通过使用比水更致
密的材料来利用重力来帮助抵抗浮力效应。
26.沉降器装置可以通过各种优选配置来实现。沉降器装置可以被配置成包括至少一个沉降器元件，优选恰好一个沉降器元件，沉降器元件是插入部分或附连部分，分别优选地具有比空气大的密度，空气密度为约1.2kg/m3。
27.作为插入部分的沉降器元件被优选地插入、优选地松散地插入或优选地附连在胶囊装置的中空空间内部。插入部分在胶囊装置的中空空间内部占据特定的占据体积。因此，占据体积不能再被空气占据。从而，浮力降低。在插入部分的密度大于水的密度(即约1g/cm3)的情况下，紧凑的制剂的扩展也由插入部分的过剩重量支撑—过剩重量为插入部分的质量与由插入部分排出的水的质量之间的差的重量。插入部分可以附连到胶囊装置的内壁上，例如通过力配合连接或通过优选可溶于水的粘合剂。优选地，通过以下插入部分被附连到胶囊装置的内侧上：设置插入部分的尺寸使得插入部分被夹在胶囊装置的内壁的部分之间，例如在内壁的相对部分之间的胶囊装置内部。例如，可以将具有半径r的圆形截面的插入部分插入到具有与半径r基本相同或略小的圆形截面的胶囊装置中。
28.沉降器元件可以被附连到药物剂型的任何部分上，从而分别形成药物剂型或胶囊装置的附连部分。附连部分可以特别地分别被附连到药物剂型的外表面或胶囊装置上。附连部分或其一部分的密度优选大于水的密度(即约1g/cm3)。
29.沉降器元件或由沉降器元件包括的材料的密度优选大于1.2kg/m3，优选大于21℃下测量的水的密度，并且优选大于1.0g/cm3。沉降器元件或由沉降器元件包括的材料的密度优选在1.0g/cm3与2.0g/cm3之间。通过许多水溶性材料，如蔗糖、右旋糖、乳糖、果糖来实现这个范围，每种材料都是优选的。优选的材料还有微晶纤维素、山梨糖醇、木糖醇、异麦芽酮糖醇和明胶。还优选的是，沉降器元件或由沉降器元件包括的材料的密度优选在1.0g/cm3与20.0g/cm3之间、1.0g/cm3与5.0g/cm3之间、1.0g/cm3与10.0g/cm3之间，从而包括甚至更致密的材料，例如金属，优选钨。这样的沉降器元件也被称为“重量元件”。
30.在优选实施方式中，沉降器元件包括以下或由以下组成：压制材料，特别是粒状物质或混合物，该材料包括以下或由以下组成：磷酸二钙，优选无水磷酸二钙，优选浓度为优选93mol％至99mol％，优选98mol％。该材料还可以包括交联羧甲基纤维素钠，优选浓度为优选0.25mol％至0.75mol％，优选0.5mol％，其特别用作崩解剂。该材料还可以包括硬脂酸镁，优选浓度为优选1.0mol％至2.0mol％，优选1.5mol％，其特别用作助流剂和/或润滑剂。该材料还可以包括胶体二氧化硅，优选浓度为优选0.25mol％至0.75mol％，优选0.5mol％，其特别用作流动调节剂和/或崩解剂。由所述组分或类似组分中的一种或多种构成的材料优选基本上不溶于水，该材料通过崩解剂组分崩解。该材料可以包括另外合适的赋形剂。磷酸氢钙二水合物，优选浓度为93至98mol％(93
‑
98％m/m)，优选用作填料材料。崩解剂：大豆多糖0.25
‑
5％；聚乙烯吡咯烷酮0.25
‑
5％；淀粉钠0.25
‑
5％。润滑剂和脱模剂(form release agents)：硬脂酸镁0.25
‑
2.5％。
31.助流剂：高度分散的二氧化硅0.25
‑
1.5％。另外可能的辅助赋形剂：填料：淀粉(玉米淀粉、马铃薯、豌豆淀粉、小麦淀粉)；乳糖；硫酸钡；氯化钠；脲；peg。润滑剂：滑石；山萮酸钙；甘油单硬脂酸酯；硬脂酸；氢化植物脂肪；peg 4000。
32.本发明还涉及一种通过将粒状材料，特别是粉末混合物(该材料在先前段落中限定)压片成形状，特别是基本上圆柱形状来生产沉降器元件的方法，该形状优选装配在胶囊
装置的中空空间内部，特别是在胶囊装置的半部分中。本发明还涉及一种生产药物剂型的方法，该方法包括以下步骤：特别是通过提供粒状材料，特别是粉末混合物(该材料在先前段落中提出)以及通过将所述材料压片成形状，特别是基本上圆柱形状来生产沉降器元件，该形状优选装配在胶囊装置的中空空间内部，特别是在胶囊装置的半部分中。压片可以利用任何偏心压机或旋转式压机。替代地，生产沉降器元件的方法也可以利用铸造、注射模制或3d打印沉降器元件。
33.沉降器装置、沉降器装置的沉降器元件或重量元件分别优选地由水溶性材料组成或包括水溶性材料。也可以且优选的是，沉降器装置或重量元件分别由不溶于水的材料组成或包括不溶于水的材料。
34.沉降器装置还可以包括沉降器元件，分别地插入部分，该插入部分被配置成一旦在水或水性溶液存在下向患者给药药物剂型时被水填充。出于此目的，插入部分优选地包括至少一个开口或通道。优选地，插入部分或其一部分通过包括开孔材料而是多孔的，从而允许水进入孔的内部体积并允许水排出空气。合适的多孔材料可以是纤维材料或粒状物料，或网状材料、织造材料或非织造材料。多孔材料可以是纤维素材料。多孔材料可以是纸材料或纺织材料。
35.沉降器装置还可以包括在胶囊装置的壁中的至少一个孔，其允许水进入中空空间并允许空气离开中空空间。除了用于制剂的开口之外，胶囊装置的壁可以包含在胶囊装置的壁中的至少一个孔，其允许水进入中空空间并允许空气离开中空空间。这样的至少一个孔可以设置在胶囊的弯曲(特别是半球形)面壁中，或在两个相对的弯曲面壁中，和/或在胶囊的其他部分中，例如在胶囊的中空圆柱壁部分中。可以且优选的是，胶囊装置的壁仅包含用作制剂通道的开口(5)，并且特别地不包含任何其他孔或开口。
36.优选的是，沉降器元件被布置、优选地被附连到胶囊装置的一半，并且特别地，不布置在胶囊装置的另一半中。因此，中空空间的足够部分，特别是胶囊内部的所述另一半内部的中空空间的足够部分，可用于以其紧凑形式的制剂。在沉降器元件被附连，例如夹紧或粘附到胶囊装置上的情况下，保证制剂从其紧凑形式扩展到其展开形式(例如通过解卷)不受沉降器元件的阻碍。
37.沉降器元件可以是装配在胶囊装置的中空空间内部的插入部分。插入部分的形状可以是圆柱形。
38.沉降器装置也可以被实施成使得胶囊装置的壁具有致密材料，优选地具有>1.0g/cm3的密度，从而胶囊壁分别用作沉降器元件或重量元件。
39.沉降器装置也可以被实施成使得沉降器元件被附连到胶囊装置外部，例如使用连接到胶囊装置的外壁、优选弯曲面壁的重量元件，该连接优选是粘附连接，和/或使用可变形连接器，例如，丝，用于允许沉降器元件被布置在距胶囊壁一定距离处。
40.尤其，本发明涉及一种用于优选施用至上胃肠道诸如喉咙、食管、贲门和/或胃，并且特别施用至各自的黏膜的药物剂型，其使得能够实现局部药物治疗和/或诊断调查。局部疾病，特别是食管疾病，可以用局部作用药物治疗。然而，一般目前的药物剂型或施用系统通常不针对特定的患病位置；特别是它们不针对食管和/或其黏膜。因此，通常大量施用的药物，特别是活性药物成分被全身吸收，这可引起副作用，特别是不良反应。特别地，因此本发明的目的是改善药物，特别是活性药物成分的局部施用。优选地，根据本发明的某些实施
方式特别地实现和/或仅针对本发明的该目的。此外，根据本发明的某些实施方式可以实现本发明的另外目的。此外，本发明的某些实施方式可以具有的目的是增加活性药物成分的生物利用度、局部递送有用物质(优选药物诸如活性药物成分)、用局部作用药物治疗食管和/或减少副作用，特别是不良反应。
41.特别地，本发明人以有利的方式利用各种黏膜的不同渗透性以及特别是它们吸收各种药物(这些药物尤其是在它们的分子大小和亲脂性上不同)的适用性，以提供一种允许在预定作用部位处释放之后剂型与黏膜直接接触的剂型。
42.特别地，本发明是一种用于施用至黏膜，特别是颊、肠、直肠或阴道黏膜的药物剂型。
43.根据本发明的这样的药物剂型有利地允许改善活性药物成分的生物利用度，活性药物成分特别地包含在预定作用部位处的口服、阴道或直肠给药的药物中。此外，通过根据本发明的药物剂型实现了活性药物成分在其预定作用部位处的释放，由此，特别地，可用于再吸收的活性药物成分的量可以增加，以及可以实现增加的生物利用度和增加的再吸收率。
44.特别地，这通过以下事实用根据本发明的剂型实现：根据本发明的剂型在具有全身作用的预定作用部位处快速释放包括活性药物成分的细绳状或条状，特别是片状、膜形、箔形或薄片形制剂。此外，根据本发明的剂型使得可以在预定作用部位处施用由于生物利用度差而不能口服给药的活性药物成分。
45.优选地，预定作用部位是黏膜，特别是颊、胃肠、直肠或阴道黏膜。
46.因此，根据本发明的药物剂型有利地允许与预定作用部位，特别是黏膜，优选吸收活性药物成分的组织接触(特别是直接接触)，并且进一步有利地吸收药物进入血液。包括活性药物成分的制剂的实施方式是细绳状或条状，特别是片状、膜形、箔形或薄片形制剂，特别是所谓的薄片，有利地允许将片状制剂直接释放到黏膜上，并分别在预定释放部位或作用部位处接触，优选与较大的表面积接触，于是片状制剂可以溶解并释放活性药物成分。这样的与预定作用部位的接触有利地允许活性药物成分的增强的再吸收，特别是活性药物成分在黏膜上的再吸收，以及从而增加可用于再吸收的活性药物成分的量。从而也实现了增加的生物利用度和/或增加的吸收率。
47.有利地，通过根据本发明的药物剂型可以减少肠首过效应，即活性药物成分，特别是口服给药的剂型在其第一次通过肠黏膜并且可能也通过肝期间的转化(conversation)。此外，通过根据本发明的药物剂型有利地减少活性药物成分在到达预定作用部位之前的破坏(例如通过胃酸和/或消化酶)。通过根据本发明的药物剂型也有利地增加活性药物成分的生物利用度。根据本发明的药物剂型特别有利地允许减少维持大致相等的治疗效果的剂量，尤其当与可比较的常规制剂诸如片剂、溶液、阴道霜剂或栓剂的施用相比时。此外，根据本发明的药物剂型有利地允许活性药物成分的更精确给药以及在必要时减少副作用，尤其是胃肠副作用。根据本发明的药物剂型进一步有利地允许相对简单和离散的处理以及简单、特别节省空间的储存，其中包括在根据本发明的药物剂型中的活性药物成分可以具有改善的稳定性，例如在高热和高湿度下，特别是与溶液和凝胶相比。
48.因此，根据本发明的药物剂型允许靶向和完全粘附到分别地预定作用部位、施用部位。
49.进一步地，这尤其有利地允许在吸收窗处的停留时间的延长、可能导致制剂，特别是薄片的早期分离或溶解的流体置换。
50.在根据本发明的药物剂型的优选实施方式中，药物剂型进一步包括壳，特别是胶囊，其中壳包含包括活性药物成分的至少一种细绳状或条状，特别是片状、膜形、箔形或薄片形制剂，并且其中优选地壳包括至少一个开口，通过该开口包围壳的流体可以与壳的内部空间接触，同时条状或细绳状制剂从胶囊装置中拉出。优选地，开口被形成为狭缝和/或开口被形成为具有圆形或卵形截面。狭缝可以具有圆角并且可以由单个表面5a形成。
51.特别地，剂型的胶囊装置使得可以通过构造胶囊装置保护制剂免受不想要的释放。
52.应当理解，根据本发明的药物剂型可以包括胶囊装置，该胶囊装置包含包括活性药物成分的至少一种或多种片状制剂。
53.通过释放机构释放片状制剂优选通过至少部分地将制剂从胶囊装置的至少一部分移出来进行。
54.当将制剂从胶囊装置中拉出时，这意指当向各自的作用部位给药剂型时，胶囊装置的开口以特别有利的方式允许进入和/或接触包围壳的流体。胶囊装置内部的制剂的润湿促进在给药期间(或之前不久)将制剂从胶囊装置中拉出，以及从而促进给药并且改善拉出过程的可靠性。
55.在根据本发明的药物剂型的优选实施方式中，开口被形成为狭缝。这样的狭缝可以以不同的布置和配置来体现。例如，这样的狭缝可以完全地或部分地周向地布置在胶囊装置处。完全周向地布置在胶囊装置处的狭缝可以被布置成使得狭缝将壳分成多个部分，特别是两个部分，这些部分可以通过胶囊装置的连接器部分连接。
56.在根据本发明的药物剂型的优选实施方式中，胶囊装置由基本上不溶于流体的材料形成，该流体存在于预定给药部位，特别是胃肠道部位。然而，应当理解，这样的胶囊装置可以不仅在给药部位处是不溶的，而且在必须通过以到达给药部位的其他隔室处—换言之，在到达给药部位的完整路径上是不溶的。
57.在根据本发明的优选实施方式中，胶囊装置由基本上不溶于流体的材料组成或主要由基本上不溶于流体的材料组成，该流体存在于将流体运输至给药部位，特别是直肠、阴道或胃肠道的路径中，分别优选为阴道液、胃液。
58.基本上不溶于分别阴道液、胃液的材料优选选自包括以下的组：抗胃液聚合物，包括酸性聚甲基丙烯酸酯，诸如甲基丙烯酸:甲基丙烯酸甲酯共聚物1:1(eudragit l)、甲基丙烯酸:甲基丙烯酸甲酯共聚物1:2(eudragit l)、甲基丙烯酸:丙烯酸乙酯共聚物1:1(eudragit l100
‑
55)，酸性纤维素衍生物，诸如乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(hpmcas)
‑
lf、
‑
mf和/或
‑
hf，乙酸邻苯二甲酸hpmc和乙酸邻苯二甲酸纤维素；基于乙烯醇的酸性聚合物，诸如聚乙酸乙烯酯和乙酸乙烯酯：巴豆酸共聚物；玉米醇溶蛋白、角蛋白、面筋蛋白、虫胶、明胶和用甲醛或戊二醛硬化的海藻酸。
59.在根据本发明的药物剂型的优选实施方式中，胶囊装置由选自包括硬明胶、聚合物、热塑性塑料(如例如eudragit)等的组的材料制成。在这方面，特别地，例如对于口服剂型已经成功测试、使用和/或认可的材料可以是有益的。
60.在根据本发明的药物剂型的另外优选实施方式中，胶囊装置由选自由硬明胶或聚
合物组成的组的材料组成。
61.在根据本发明的药物剂型的优选实施方式中，胶囊装置被形成为胶囊，其中通常可以选择胶囊装置的形状以允许向患者进行期望的给药。
62.在根据本发明的药物剂型的优选实施方式中，胶囊装置由基本上不溶于存在于朝向给药部位的路径中的流体(特别是在胃肠道内部的)中的材料(优选不溶于胃液中)制成，其中优选地壳由选自包括聚合物和/或硬明胶的组的材料组成。
63.优选地，这样的基本上不溶的材料，特别是基本上不溶于分别地阴道液、胃液的材料选自包括以下的组：抗胃液聚合物，包括酸性聚甲基丙烯酸酯，诸如甲基丙烯酸:甲基丙烯酸甲酯共聚物1:1(eudragit l)、甲基丙烯酸:甲基丙烯酸甲酯共聚物1:2(eudragit l)、甲基丙烯酸:丙烯酸乙酯共聚物1:1(eudragit l100
‑
55)、铵基甲基丙烯酸酯共聚物(例如eudragit rs)，酸性纤维素衍生物，诸如乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素酯(hpmcas)
‑
lf、
‑
mf和/或
‑
hf，乙酸邻苯二甲酸hpmc和乙酸邻苯二甲酸纤维素；基于乙烯醇的酸性聚合物，诸如聚乙酸乙烯酯和乙酸乙烯酯：巴豆酸共聚物；玉米醇溶蛋白、角蛋白、面筋蛋白、虫胶、明胶和用甲醛或戊二醛硬化的海藻酸。特别地，铵基甲基丙烯酸酯共聚物是用于壳和/或用于触发机构的材料。
64.在根据本发明的药物剂型的优选实施方式中，剂型，特别是胶囊装置，包括芯(wick)系统，特别是被适配为通过毛细力将流体引导到剂型内的毛细管系统。
65.这样的芯系统有利地允许离开组织的流体通过芯系统的毛细作用，优选预定和/或受控的进入(特别是通过毛细力)到剂型内，特别地进入到壳的内部空间内。
66.在根据本发明的药物剂型的优选实施方式中，剂型，特别是胶囊装置包括芯系统。
67.提供在紧凑状态下的制剂有利地使得可以提供相对小的剂型，特别是用于直肠、口腔或阴道施用，其中片状制剂的表面积可以通过扩展或片状制剂而特别有利地增加，特别是对于在预定作用部位处的活性成分释放。
68.在根据本发明的药物剂型的优选实施方式中，胶囊装置包括第一管元件和至少第二管元件，其中第二管元件具有比第一管元件小的管直径。优选地，胶囊装置由至少一个第一管元件和/或至少一个第一和至少一个另外的管元件形成。
69.在根据本发明的药物剂型的优选实施方式中，胶囊装置包括第一管元件和至少第二管元件，其中第二管元件具有比第一管元件小的管直径，并且其中第二管元件至少部分地被布置成分别插入到第一管元件中。
70.在根据本发明的药物剂型的优选实施方式中，胶囊装置包括第一半圆柱元件和至少第二半圆柱元件，其中第二半圆柱元件具有比第一半圆柱元件小的直径。优选地，胶囊装置由至少一个第一半圆柱元件和/或至少一个第一和至少一个另外半圆柱元件形成。半圆柱元件被理解为中空圆柱体部分的一半，它是通过沿着圆柱体的对称轴线(中心长度轴线)将圆柱体切割成两个相等的半部而获得的。
71.在任何情况下，管元件或半圆柱元件可以包括封闭管/半圆柱部分的正面。
72.在根据本发明的药物剂型的优选实施方式中，制剂是薄片。
73.特别地，根据本发明的剂型的条状制剂可以被形成为所谓的薄片。在吸湿之后，这样的薄片可以装配至预定作用部位，特别是黏膜，例如肠壁、直肠壁或阴道壁的不规则表面轮廓上。附加地，根据本发明的剂型的条状制剂可以是可胶凝的或可溶胀的。
74.在优选实施方式中，根据本发明的剂型的条状制剂在其被释放出壳之前已经是柔性的和可拉伸的并且可以吸收进入壳的流体，例如，来自给药过程的流体或胃肠道内部的流体。
75.在根据本发明的药物剂型的优选实施方式中，条状制剂的厚度是0.01mm至2mm、优选地0.03mm至1mm、优选地0.05mm至0.75mm、优选地0.05mm至0.5mm、优选地0.05mm至0.2mm、优选地0.08mm至0.15mm或0.1至0.12mm。
76.特别地，这有利于提供具有相对小厚度的条状制剂。
77.在根据本发明的药物剂型的优选实施方式中，条状制剂具有在0.5与25cm2之间、优选地在1至10cm2之间的面积。
78.在根据本发明的药物剂型的优选实施方式中，包括活性药物成分的细绳状或条状，特别是膜形、箔形或薄片形制剂包含已知对于待治疗的病症有效的并取决于给药部位和活性成分的量的活性药物成分。对于例如布地奈德，与含莫米松的剂型相比，剂型内的浓度/量显著更高。
79.在根据本发明的药物剂型的优选实施方式中，包括活性药物成分的细绳状或条状，特别是膜形、箔形或薄片形制剂具有由单一层或多个层组成的单层或多层结构，其中至少一个(优选第一)层包含活性药物成分。
80.应当理解，这样的包含活性药物成分的第一层就其布置而言可以是多层制剂的任何层，并且特别地，它不限于外层、内层、底层或上层。
81.在根据本发明的药物剂型的优选实施方式中，包括活性药物成分的细绳状或条状，特别是膜形、箔形或薄片形制剂包括多个层的多层结构，其中至少第一层包含第一活性药物成分并且其中至少另外的层包含至少另外的活性药物成分。
82.包含在第一层中的活性药物成分与包含在另外的层中的活性药物成分等同或不同也在本发明的范围内。特别地，根据本发明的剂型的条状制剂可以被体现为所谓的组合薄片并且可以在一个或多个层中单独地或共同地包含至少两种活性药物成分的活性药物成分的组合。
83.在根据本发明的药物剂型的优选实施方式中，包括活性药物成分的细绳状或条状，特别是膜形、箔形或薄片形制剂包括包含活性物质的至少第一层和/或包含活性物质的另外的层，其中包含活性物质的第一层和/或包含活性物质的另外的层包括聚合物，优选成膜聚合物。
84.包括聚合物，优选成膜聚合物的这样的层有利地用作活性成分储库，其中这样的层可以在流体作用下释放活性药物成分。
85.在根据本发明的药物剂型的优选实施方式中，包括活性药物成分的细绳状或条状，特别是膜形、箔形或薄片形制剂包括包含活性成分的至少一个第一层和/或包含活性成分的另外的层。
86.在根据本发明的药物剂型的优选实施方式中，包括活性药物成分的细绳状或条状，特别是膜形、箔形或薄片形制剂包括包含活性成分的至少第一层和/或包含活性成分的另外的层，其中包含活性成分的至少一个第一层和/或包含活性成分的另外的层是粘合剂层。
87.在根据本发明的药物剂型的优选实施方式中，包含活性成分的至少一个第一层
和/或包含活性成分的另外的层包括聚合物，优选成膜聚合物，其中聚合物是水可分散和/或可分解和/或水可崩解的成膜聚合物。
88.用于包含活性物质的第一层和/或用于包含活性物质的另外的层的聚合物特别地可以选自包括以下的组：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、聚乙二醇、聚环氧乙烷聚合物、聚氨酯、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基乙烯基醚
‑
马来酸酐)、淀粉、淀粉衍生物、天然树胶、褐藻胶、果胶和明胶、短梗霉聚糖、凝胶形成蛋白、壳聚糖、琼脂
‑
琼脂、琼脂糖、卡拉胶、黄原胶、黄芪胶、右旋糖酐和纤维素醚(诸如乙基纤维素、羟乙基纤维素、丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、乙酸纤维素)、聚维酮和共聚维酮。
89.聚合物可以单独使用或彼此组合使用，以制造具有期望特性如粘附、释放或崩解特性的根据本发明的剂型的片状制剂。特别地，根据本发明的细绳状或条状制剂可以由单个聚合物层组成。此外，当层中的至少一个包含活性药物成分时，根据本发明的剂型的片状制剂可以具有带有两个或多个层的结构。如果多个层包含一种或多种活性药物成分，则它们在它们的活性成分含量和它们的活性成分的组合上可以彼此不同，而且在它们的聚合物组成以及因此它们的粘附和/或分解特性上可以彼此不同。
90.在根据本发明的药物剂型的优选实施方式中，包括活性药物药物成分的细绳状或条状，特别是膜形、箔形或薄片形制剂包括不包含活性药物成分的至少一个第一无活性成分的层。
91.在根据本发明的药物剂型的优选实施方式中，包括活性药物药物成分的细绳状或条状，特别是膜形、箔形或薄片形制剂包括不包含活性药物成分的至少另外的无活性成分的层。
92.在根据本发明的药物剂型的优选实施方式中，第一无活性成分的层和/或至少一个另外的无活性成分的层是水不溶性层，该水不溶性层优选地包括选自以下组的水不溶性物质：乙基纤维素和/或乙基纤维素与其他水不溶性物质、疏水性增塑剂(尤其是柠檬酸三乙酯)和/或模具和/或香料和/或调味品的组合。
93.特别地，因其特性(包括良好的加工性、生物相容性和水不溶性)，乙基纤维素的使用可以是有益的。
94.在根据本发明的药物剂型的优选实施方式中，第一无活性成分的层和/或至少一个另外的无活性成分的层是优选地包括羟丙基甲基纤维素的粘合剂层。
95.粘合剂层在其期望厚度上可以不同。附加地或替代地，粘合剂层可以是选自包括以下的组的黏膜粘附聚合物：纤维素衍生物、淀粉和淀粉衍生物、聚乙烯醇、聚环氧乙烷、聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸和聚丙烯酸酯衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、共聚维酮、海藻酸钠、明胶、黄原胶、卡拉胶、果胶、右旋糖酐、凝集素、壳聚糖、短梗霉聚糖及其混合物。
96.粘合剂层在其期望厚度上可以不同。附加地或替代地，粘合剂层可以包括选自包括以下的组的溶剂：水、乙醇、甲醇、丙酮、有机溶剂及其混合物。
97.此外，粘合剂层可以附加地包含添加剂，诸如着色剂、香料、调味剂、防腐剂、抗氧化剂、透皮吸收促进剂、增溶剂、崩解促进剂、造孔剂、润滑剂及其混合物。
98.在根据本发明的药物剂型的优选实施方式中，细绳状或条状制剂具有多层结构，优选具有两个或三个层，并且包括包含活性物质的至少一个层和至少一个无活性成分的
层。
99.在根据本发明的药物剂型的优选实施方式中，细绳状或条状制剂包括多层结构，优选具有三个层，其中包含活性成分的第一层和/或包含活性成分的另外的层被布置在第一无活性成分的层和/或另外的无活性成分的层之间，其中，优选地，第一无活性成分的层是水不溶性层，其优选地包括乙基纤维素，并且至少一个另外的无活性成分的层是粘合剂层，其优选地包括羟丙基甲基纤维素。
100.根据本发明的药物，特别是细绳状或条状制剂，可以附加地包含一种或多种添加剂。特别地，以下物质作为添加剂是合格的：润滑剂、润滑剂、助流剂、粘结剂、附加的活性成分、崩解剂、抗氧化剂、螯合剂、涂覆剂、流平剂、防腐剂、填料、表面活性剂、增塑剂和颜料。此外，添加剂可以选自下组：造孔剂，透皮吸收促进剂，增溶剂，乳化剂，包括聚乙氧基化山梨聚糖脂肪酸酯、乙氧基化脂肪醇和卵磷脂；增塑剂，包括聚乙二醇、甘油和其他多元醇，高级醇，诸如十二烷醇、十一烷醇或辛醇，山梨糖醇、甘露醇和其他糖醇，右泛醇和甘油三酯；填料，包括高度分散的二氧化硅、二氧化钛、氧化锌、白垩和淀粉；着色剂；甜味剂和调味剂；润湿剂；防腐剂；ph调节剂和抗氧化剂；崩解促进剂；改善雌二醇再吸收到黏膜中的渗透促进剂，例如脂肪酸和脂肪酸酯、多元醇诸如丙二醇、生育酚或精油诸如薄荷醇。
101.相对于片状制剂的总重量，这些添加剂的分数可以最高达按重量计60％。优选地，添加剂的分数在按重量计5％与40％之间。通过添加所述添加剂中的一种或多种，本领域技术人员可以特别影响包含活性成分的膜形药物的化学和物理特性，使得例如可以调节期望的柔性、粘附性、溶胀性或可分解性以及扩散特性。
102.根据优选实施方式，根据本发明的药物剂型，特别是细绳状或条状制剂，旨在使时间延迟的活性成分释放。活性药物成分优选在4小时时间段内、优选在6小时时间段内以及最优选在8小时时间段内释放。为了在两层或多层制剂的情况下实现延迟的活性成分释放，包含活性成分的层中的至少一个，特别是聚合物层，具有延迟的活性成分释放。
103.为了延迟的活性成分释放，膜形药剂优选地被配制成缓慢溶解或缓慢崩解膜，它们只是在几小时后才完全崩解或溶解。优选地，它们只是在4小时后，优选只是在6小时后以及甚至最优选只是在8小时后或甚至只是在超过24小时后才完全崩解或完全溶解。
104.根据替代的优选实施方式，根据本发明的药物剂型，特别是细绳状或条状制剂是快速释放剂型，其在1小时内，优选在30分钟内，以及甚至最优选在5分钟内释放活性药物成分。为了快速的活性成分释放，可以优选将膜形制剂配制成快速溶解或快速崩解膜。片状制剂被适配为基本上完全崩解以转变为凝胶状状态或优选在释放后几分钟内溶解。优选地，片状制剂在1小时内，优选在30分钟内，更优选在15分钟内，以及特别最优选在5分钟内完全崩解、转变为凝胶状态或完全溶解。
105.根据优选实施方式，根据本发明的膜形药剂是粘附的，特别是黏膜粘附的。特别优选的是仅包括粘合剂，特别是黏膜粘附表面的实施方式。因此，在施用持续时间期间实现了药物制剂粘着到预定作用部位，特别是黏膜，并且一种或多种活性药物成分可以在预定作用部位特别地通过黏膜直接再吸收。
106.此外，细绳状或条状制剂可以在与粘合剂相对的一侧(特别是黏膜粘附表面处)包括层，其中所述层对于活性药物成分是不可渗透的，使得在预定作用部位处施用下，可以实现定向活性成分释放。
107.药物剂型，特别是细绳状或条状制剂，可以由本领域技术人员通过基本已知的方法制备，例如通过用包括一种或多种聚合物、一种或多种活性药物成分和任选地一种或多种添加剂以及一种或多种溶剂的液体组合物，借助于例如涉及刮刀、喷雾处理器或挤出处理器的方法涂覆惰性载体(support)。将以这样的方式获得的薄膜层干燥。对于多层片状制剂，可以以相同方式将一个或多个涂层施加到现有膜层上，或者可以单独制造以及然后随后层压。
108.药物剂型，特别是胶囊装置和/或细绳状或条状制剂，可以进一步包括至少一种掩味添加剂。这有利地允许掩蔽苦味或以一些其他方式使人不愉快的味道的活性药物成分，但也可以有益于加速活性药物成分的起效。掩味添加剂对于本领域技术人员是已知的。这样的掩味添加剂可以特别地包括选自以下的糖醇：甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、苏糖醇和异麦芽酮糖醇，以及碳酸氢钠。
109.包含在根据本发明的药物剂型的细绳状或条状制剂中的活性药物成分可以特别地选自包括以下的组：蛋白质和肽，特别是胰岛素、布舍瑞林、去氨加压素(oesmopressin)、降钙素(calciotonin)和雌激素以及生物技术制造的药物，诸如抗体利妥昔单抗。在此，应当理解，蛋白质和肽，特别是胰岛素、布舍瑞林、去氨加压素、降钙素和雌激素，在某些情况下可展现出不好的—特别是不好的口服—生物利用度，并且因此是借助于根据本发明的剂型施用的良好的候选物。
110.来自以下组的物质特别适合作为活性药物成分：作用于骨骼和肌肉的药物、作用于神经系统的药物、作用于激素系统的激素和药物、妇科作用药物、作用于心血管系统的药物、作用于呼吸系统的药物、作用于胃肠道的药物、利尿剂、作用于感觉器官的药物、皮肤用药(dermatics)、维生素和微量营养素、基于肽的药物和蛋白质、镇痛剂、抗感染剂和杀寄生虫药(parasizides)。
111.特别地，细绳状或条状制剂可以包括至少第一区域和至少第二区域，其中至少一个第一区域包括活性药物成分。优选地，至少一个第二区域包括不同于片状制剂的至少一个第一区域的活性药物成分的另外的活性药物成分。还优选地，至少一个第二区域不包括片状制剂的至少一个第一区域的活性药物成分。替代地且优选地，至少一个第二区域包括片状制剂的至少一个第一区域的活性药物成分，其按面积、体积或质量计的浓度不同于第一区域的活性药物成分的浓度。
112.应当理解，在此上下文中，活性药物成分也可以是指活性药物成分和/或添加剂的混合物。因此，片状制剂的至少一个第二区域可以包括与至少一个第一区域的混合物不同的混合物。特别地，至少一个第一区域和至少一个第二区域的混合物在活性药物成分和/或添加剂的组成上以及在各自的活性药物成分和/或添加剂的量上可以不同。
113.特别地，这有利地允许以单一的药物剂型将不同的活性药物成分释放到身体的不同区域，特别是到不同的黏膜或到黏膜的不同区域，诸如胃肠、颊、口腔、食管、胃、肠、直肠或阴道黏膜。。优选地，可以将一种活性药物成分或活性药物成分的一种混合物施用到比阴道黏膜的第二区域更靠近子宫颈的阴道黏膜的第一区域，并且可以将另一种活性药物成分或另一种混合物施用到所述第二区域。此外，不向阴道黏膜的第一或第二区域释放活性药物成分。替代地且优选地，片状制剂的第一区域可以与食管黏膜接触并且片状制剂的第二区域可以与颊黏膜接触。以这种方式，可以用活性药物成分处理食管黏膜，而用另一种活性
药物成分处理颊黏膜，不处理或向颊黏膜释放添加剂。特别地，可以释放调味剂和/或局部麻醉剂，特别地增加或减少唾液的产生和/或使药物剂型的施用更令人愉快和/或抑制作呕的冲动。
114.在根据本发明的药物剂型的优选实施方式中，其中细绳状或条状制剂包括至少第一区域和至少第二区域，第二区域可以包括抵消第一区域的活性药物成分的另外的活性药物成分。这可能有益于抑制第一区域的活性药物成分的全身作用。特别地，沿着黏膜通过的流体可以首先通过第一区域以及然后第二区域，并且因此可以首先吸收第一区域的活性药物成分，然后该活性药物成分被第二区域的另外的活性药物成分抵消，优选地中和。特别地，这样的抵消其他药物成分的活性药物成分可以选自以下列表：分解活性药物成分的酶诸如酯酶；与其他活性药物成分形成复合物的离子，诸如钙、铁或镁；拟交感神经药物和抗交感神经药物；拟副交感神经药物和抗副交感神经药物；结合药物的抗体；在不抵消其他活性药物成分的作用的情况下处理其他活性药物成分的副作用的药物。附加地或替代地，片状制剂可以以类似方式包括具有活性药物成分的第一层和具有抵消第一层的活性药物成分的另外的活性药物成分的第二层。在这种情况下，可以实现以上提及的优点，其中第一层的活性药物成分的作用在黏膜方向上或远离黏膜的方向上被引导。
115.根据本发明的药物剂型的优选实施方式被适配用于施用至上胃肠道诸如咽喉、食管、贲门和/或胃，以及特别至各自的黏膜和/或优选至颊和/或食管黏膜。
116.根据本发明的药物剂型的优选实施方式被适配用于施用至鼻咽黏膜。
117.在根据本发明的药物剂型的优选实施方式中，特别是用于施用至颊和/或食管黏膜的剂型，剂型的形状或剂型的一部分，特别是壳，是使得可以被吞咽的。
118.特别地，具有胶囊装置的形状的壳是可以被吞咽的。优选地，在垂直于长度轴线a的平面中测量的胶囊装置的周长短于6cm、优选地短于3cm以及优选地短于2cm并且长于0.2cm、优选地长于0.5cm以及优选地长于1cm。优选地，沿着胶囊装置的纵向轴线a测量的胶囊装置的长度短于5cm、优选地短于3cm以及优选地短于2cm并且长于0.5cm、优选地长于1cm以及优选地长于1.5cm。特别地，胶囊装置可以具有根据标准胶囊形式(诸如00、0、1或3)的形状，其具有在16.1mm与23.5mm之间的沿着纵向轴线a的长度以及在17.9mm与26.7mm之间的周长。可以以类似的方式对药物剂型或药物剂型的要吞咽的部分进行成形。此外，壳、剂型或剂型的部分的光滑和/或可滑动(glidable)表面可能有益于促进吞咽。
119.这有利地允许口服给药根据本发明的药物剂型。特别地，仅具有合适形状的剂型或剂型的部分，优选壳被吞咽。在此上下文中，应当理解，剂型的部分可以被适配成被吞咽的，而剂型的其他部分可能不被适配成被吞咽的。
120.在根据本发明的药物剂型的优选实施方式中，特别是用于施用至颊和/或食管黏膜、鼻咽黏膜、胃肠黏膜、直肠黏膜或阴道黏膜的剂型，片状制剂包括选自下组的至少一种活性药物成分(药物名称还包括其任何药学上可接受的盐)：诊断物质，诸如染料或染色剂，镇痛剂，优选nsaid，诸如布洛芬或氟比洛芬；局部麻醉剂，诸如苯佐卡因、布坦本(butamben)、地布卡因、利多卡因、奥布卡因或奴佛卡因；抗生素，诸如青霉素、阿莫西林或万古霉素；消毒剂，诸如2,4
‑
二氯苯甲醇、戊间甲酚或西吡氯铵；类固醇，诸如皮质类固醇、糖皮质激素、氟替卡松、布地奈德、氯可托龙、perdesonide、氢化可的松、氯倍他松丁酸盐、氟米松、氟泼尼定、醋丙氢可的松、丁丙氢可的松(hydrocortisone buteprate)、氢化可的
松
‑
17
‑
丁酸盐、曲安奈德(triamcinolonacetonid)、amcinoid、倍他米松
‑
17,21
‑
二丙酸盐、倍他米松
‑
17
‑
戊酸盐、去羟米松、二氟可龙
‑
21
‑
戊酸盐、氟轻松(fluocinolonacetonid)、醋酸氟轻松、氟替卡松
‑
17
‑
丙酸盐、醋丙甲泼尼龙、糠酸莫米松(mometasonfuroat)、苯卡酯(pednicarbat)或氯倍他索
‑
17
‑
丙酸盐；杀寄生虫药(其也称为杀寄生虫剂)，诸如甲苯达唑、阿苯达唑、噻苯达唑、乙胺嗪、二氨基二苯砜、苄硝唑、伊维菌素、噻嘧啶、吡喹酮；杀真菌剂，诸如制霉菌素、咪唑、三唑、噻唑、克霉唑、酮康唑或十一碳烯酸；六甲基副蔷薇苯胺氯化物(hexamethyl pararosaniline chloride)、两性霉素b、肉毒杆菌毒素、硫糖铝、一氧化氮或一氧化氮形成剂，诸如二硝酸异山梨醇酯或硝化甘油、呋喃香豆素、苯甲酸、柠檬酸、乳酸、ph缓冲剂、抗酸药、碳酸钙、碳酸镁或碳酸铝。附加地或替代地，片状制剂特别地可以包括炎症调节剂，诸如孟鲁司特、白介素受体或白介素抗体。附加地或替代地，片状制剂特别地可以包括二丙酸倍氯米松、布地奈德或环索奈德，其对哮喘治疗特别有益。附加地或替代地，片状制剂特别地可以包括美沙拉秦、柳氮磺吡啶或奥沙拉秦，其对治疗炎性肠病特别有益。
121.在一种实施方式中，活性成分选自皮质类固醇。示例性布地奈德、莫米松、氟替卡松和环索奈德，以及其药学上可接受的盐被提及。至于待治疗的病症，那些与胃肠黏膜、优选食管相关的示例性病症，诸如gerd、nerd以及嗜酸性食管炎被提及。
122.特别地，包括特定活性药物成分的细绳状或条状制剂有利地允许，优选局部地治疗各自的疾病或感染。因此，可以将特定的活性药物成分施用至各自的施用部位，特别是黏膜，并且与全身施用相比，局部浓度和/或治疗效果可以增加和/或副作用，特别是不良反应可以减少。在此上下文中，应当理解，除了局部作用之外，全身作用也可以是可能的，优选通过经由黏膜摄取活性药物成分进入身体。此外，在优选实施方式中，片状制剂可以包括不同的活性药物成分，其中选择至少一种活性药物成分使得它至少基本上保持局限在黏膜处和/或黏膜内，而选择至少另一种活性药物成分使得它通过黏膜进入身体，从而特别地引起全身作用。
123.根据本发明的药物剂型的优选实施方式被适配成口服给药。因此，剂型或剂型的一部分，特别是胶囊装置被成形为可吞咽的方式。优选地，该剂型如以上描述形成。此外，该优选实施方式可以包括作为传统上不适合口服给药的一种或多种活性药物成分的药物，特别是由于低生物利用度、高度可变的个体内或个体间血浆水平、药物通过消化分泌物和酶的变性或失活、肠液稀释作用、再吸收性差、首过效应高和/或在吸收窗处停留时间非常短。在这些中，药物是例如：蛋白质和肽，诸如胰岛素、布舍瑞林、降钙素或去氨加压素，也称为去氨加压素(oesmopressin)；激素，诸如雌激素；以及生物技术生产的药物，诸如抗体，特别是利妥昔单抗。
124.在根据本发明的药物剂型的优选实施方式中，特别是用于施用至颊、肠、直肠或阴道黏膜的剂型，细绳状或条状制剂在其通过释放机构释放后提供相对大的表面积。特别地，片状制剂被适配成在其通过释放机构释放后与优选黏膜，优选在预定释放部位或作用部位的相对大的表面积接触。因此并且优选地，片状制剂可以覆盖黏膜的相对大的表面积，特别是与片状制剂的体积和/或活性药物成分的量相比相对大的。以上已经描述了一些具体优点。特别地，可以实现片状制剂中包含的活性药物成分的增强的再吸收。此外，在该实施方式的优选变体中，特别是关于具有多个层的片状制剂，活性药物成分的释放可以被引导到
黏膜中。因此，活性药物成分的局部浓度和/或生物利用度和/或吸收率和/或局部作用可以增加。此外，存在于黏膜附近的流体中活性药物成分的浓度可以通过定向释放而降低，并且因此副作用可以减少和/或生物利用度和/或局部作用可以增加。
125.如本文所用的，术语“相对大的”优选地是指一物大于另一物和/或一物大于将在该物的传统实施方式中的这样的物或相应数量，其中优选地，程度、空间范围(spatial extent)、长度、面积、体积、表面积、截面积、包络截面积(enveloping cross
‑
sectional area)、接触面积、覆盖面积、直径、周长、路径长度、大小、量、数量、范围、容量和/或平均大小或范围较大，系数为优选地至少125％、优选地至少200％、优选地至少500％、优选地至少1000％以及优选地至少5000％。特别地，根据本发明的片状制剂的相对大的表面积大于传统剂型或其制剂的表面积。特别地，与片状制剂的体积相比，根据本发明的片状制剂的表面积可以是相对大的。特别地，面积，优选表面积，可以与相应的体积进行比较。优选地，如果面积的平方根大于体积的立方根，则面积相对大于体积，系数为优选地至少125％、优选地至少200％、优选地至少500％、优选地至少1000％以及优选地至少5000％。附加地或替代地，片状制剂的相对大的表面积优选是指片状制剂的表面积大于具有相同量活性药物成分的传统剂型或其的制剂的表面积，优选地是以上给定的系数。应当理解，片状制剂的表面积是至少基本上不间断的表面积，而特别地，粉末也可以包括大的表面积，然而，其不是基本上封闭的表面，而是粉末的单个颗粒的巨大数目的小表面积。特别地，经必要修正，这也适用于溶解在流体中的药物或活性药物成分。尤其，与相对大的表面积(特别是黏膜的)接触，意指接触面积和/或被覆盖的面积，特别是被片状制剂覆盖的面积，大于将被传统剂型或其制剂接触的面积和/或覆盖的面积。尤其，如果传统剂型将溶解在流体中，那么该流体可以具有与它们各自的黏膜的大的接触面积，但表面积将不是如上所述的基本上不间断的表面积，和/或所述流体中的药物或活性药物成分的浓度可能低于片状制剂中和/或或被片状制剂覆盖的黏膜中和/或在片状制剂与各自的黏膜的覆盖区域之间的流体填充的间隙中的浓度。
126.特别地，食管可以用被局部施用至食管黏膜的活性药物成分进行处理。因此，特别地，活性药物成分可以被施用至食管黏膜的延伸区域。此外，活性药物成分可以局部作用于食管黏膜。因此，可以减少由于活性药物成分的全身作用引起的副作用和/或可以增强对食管黏膜的局部作用，特别地由于活性药物成分的局部增加的浓度。此外，当片状制剂局部地和/或在延长时间内释放活性药物成分时，可以改善治疗反应，并且特别是可以增加活性药物成分的局部作用。此外，特别是由于空间延伸的作用区域，可以减少全身给药的必要性。甚至更特别地，食管炎，特别是嗜酸性食管炎，可以通过这样的药物剂型进行治疗。在此，药物，特别是活性药物成分，可以靶向食管黏膜和/或可以优选地选自包括以下的组：类固醇，诸如皮质类固醇、糖皮质激素、氟替卡松、布地奈德、氯可托龙、perdesonide、氢化可的松、氯倍他松丁酸盐、氟米松、氟泼尼定、醋丙氢可的松、丁丙氢可的松、氢化可的松
‑
17
‑
丁酸盐、曲安奈德、amcinoid、倍他米松
‑
17,21
‑
二丙酸盐、倍他米松
‑
17
‑
戊酸盐、去羟米松、二氟可龙
‑
21
‑
戊酸盐、氟轻松、醋酸氟轻松、氟替卡松
‑
17
‑
丙酸盐、醋丙甲泼尼龙、糠酸莫米松、苯卡酯或氯倍他索
‑
17
‑
丙酸盐；一氧化氮或一氧化氮形成剂，诸如二硝酸异山梨醇酯或硝化甘油、二丙酸倍氯米松、环索奈德、ph缓冲剂、抗酸药、碳酸钙、碳酸镁或碳酸铝。附加地或替代地，片状制剂特别地可以包括炎症调节剂，诸如孟鲁司特、白介素受体或白介素抗体。
127.在根据本发明的药物剂型的优选实施方式中，特别是用于施用至颊和/或食管黏膜和/或鼻咽黏膜的剂型，释放机构包括细绳构件，其中细绳构件从紧凑形式可扩展到展开形式。特别地，在释放机构启动时，细绳构件可以扩展或可以通过牵拉运动和/或力而扩展。优选地，细绳构件包括细绳状或条状制剂或连接到细绳状或条状制剂的端部部分。细绳构件可以包括在紧凑形式和/或展开形式下的细绳状或条状制剂。替代地且优选地，细绳状或条状制剂可以被适配成形成细绳构件。因此，细绳构件包含活性药物成分。应当理解，细绳构件可以仅部分地包括细绳状或条状制剂，或者细绳状或条状制剂可以仅部分地形成细绳构件。此外，只有细绳构件的一部分可以从紧凑形式转变为展开形式，而细绳构件的至少一个其他部分保持紧凑形式或展开形式。
128.如本文所用的，术语“紧凑形式”优选地是指折叠形式、卷取形式、卷曲形式、盘绕形式或塌缩形式。特别地，在紧凑形式下的细绳状或条状制剂具有比非紧凑形式，特别是展开形式的形式更小的空间范围和/或暴露更小量的其表面。优选地，在紧凑形式下的细绳状或条状制剂被折叠、塌缩、卷取、卷曲、盘绕、压缩、集中在一起或以另一种方式变成较小的形式。特别地，当细绳状或条状制剂处于紧凑形式时，它可以具有预定大小或空间范围。
129.如本文所用的，术语“展开形式”优选是指解折叠形式、铺开形式、打开形式、细长形式、拉伸形式或长方形形式。特别地，在展开形式下的细绳状或条状制剂具有比在非展开形式，特别是紧凑形式的形式下的更大的空间范围和/或暴露更大量的其表面。优选地，在展开形式下的细绳状或条状制剂被解折叠、铺开、打开、解卷曲、开卷、敞开、拉长、拉伸、扩展或以另一种方式变成较大的形式。特别地，当细绳状或条状制剂处于展开形式时，它可以具有预定大小或空间范围。替代地，细绳状或条状制剂的大小或空间范围可以取决于存在的病症和作用部位或施用部位，并且因此可能不是预定的。
130.细绳构件有利地允许释放活性药物成分，特别是释放到封闭相当小的内腔或腔诸如食管或鼻腔的黏膜。此外，细绳构件的紧凑形式有利地使得可以提供相对小的药物剂型，特别是用于口服给药，这促进吞咽剂型。附加地，细绳构件可以扩展，特别是解折叠、开卷、解卷曲、拉伸或拉长至展开形式，以及从而能够将活性药物成分释放到黏膜，特别是颊和/或食管黏膜和/或鼻咽黏膜的细长区域。特别地，有益的是，当细绳构件从紧凑形式扩展(特别是拉长或拉伸)到展开形式时，增加了细绳构件或片状制剂暴露于环境、特别是黏膜的暴露表面积和/或长度。通过这种有利的方式，活性药物成分在紧凑形式下得到保护和/或活性药物成分的释放通过展开形式中相当大和/或长的接触面积增强。该实施方式的优选变体的优点是使用细绳构件来支撑和/或运输片状制剂，并且因此特别地使得可以为片状制剂选择不同的物质和组合物。替代且优选的变体的另一个优点源于以下事实：形成细绳构件的片状制剂以及因此特别地使得可以减少剂型的组分数目并且优选地简化制造释放机构和/或片状制剂。
131.在根据本发明的药物剂型的优选实施方式中，细绳状制剂，特别是展开形式，是细绳形、绳索形或管形。优选地或替代地，细绳状或条状制剂是可弯曲的。
132.在根据本发明的药物剂型的进一步精确的或替代的优选实施方式中，条状制剂被适配成形成，特别是在展开形式下的细绳、绳索、条或管。优选地，细绳状或条状制剂是可弯曲的，使得它可以从紧凑形式，特别是折叠、塌缩、卷取、卷曲、盘绕的片状制剂(其可以优选地具有细绳状、绳索状、条状或管状形状)转变到展开形式。
133.特别地，这有利地允许施用剂型和将细绳状或条状制剂释放到包含相当小的内腔(特别是具有小直径)的黏膜和/或，当其较大区域被覆盖或其内腔或其一部分被细绳状或条状制剂封闭时表现出不利影响的黏膜的处理或具有黏膜的器官。特别地，这样的不利影响可以是作呕反射、打喷嚏刺激或流体诸如液体、水、肠液或空气的阻塞。另一个优点是可能简化了制造。附加地且优选地，展开形式的空间范围，特别是在其展开形式下的细绳状或条状制剂的长度(特别地沿着其纵向和/或伸长轴线)，可以显著大于紧凑形式的空间范围，特别是在其紧凑形式下的片状制剂的最大直径。如本文所用的，术语“显著更大”优选地是指大于或等于3:1、优选地6:1、优选地10:1、优选地20:1、优选地30:1的比率，特别是关于纵横比、面积比或体积比。应当理解，将最大空间延伸限制也可以是有益的，以及因此比率限制为优选地200:1、优选地100:1、优选地60:1以及优选地40:1。以这样的方式，特别是在细绳状或条状制剂的体积保持恒定的情况下，可以确保沿着截面的最小直径(其至少与在其展开形式下的细绳状或条状制剂的纵向轴线基本上正交)。另一方面，在至少在其展开形式下被成形为具有相对较大直径(优选地具有对应于由各自的黏膜封闭的各自的内腔的直径的直径)的管的制剂的情况下，与具有较小直径的制剂，例如细绳形制剂相比，黏膜可以被覆盖更大的量。
134.在根据本发明的药物剂型的优选实施方式中，细绳状或条状制剂，至少在展开形式下长于5cm、优选地长于10cm、优选地长于30cm以及优选地长于40cm，并且优选地短于95cm、优选地短于70cm以及优选地短于50cm。在此上下文中，应当理解，包括被适配成在吞咽期间固持的至少一个端部的剂型，以及特别是细绳状或条状制剂需要与以上给出的数目相比相应更长的片状制剂的长度，优选地长至少5cm、优选地长至少10cm以及优选地长至少20cm。因此，这样的片状制剂可以优选地具有至少基本上60cm的长度。
135.在此上下文中和/或本发明中，术语“长度”或与长度相关的术语诸如“更长”或“更短”优选是指沿着各自的物体，特别是细绳状或条状制剂的纵向和/或扩展和/或伸长轴线测量的长度。特别地，可以用卷尺测量在其展开形式下，优选地细长形式下的细绳状或条状制剂的长度。更特别地，细绳状或条状制剂可以包括第一端部和第二端部，并且为了测量细绳状或条状制剂的长度，可以沿着细绳状或条状制剂从所述第一端部到所述第二端部导引卷尺。特别地，当各自物体，例如细绳状或条状制剂至少基本上遵循一条直线时，各自物体的长度是沿着这条线的长度。特别地，如果该长度是最长的空间范围，则所述直线的方向对应于纵向轴线。
136.在根据本发明的药物剂型的优选实施方式中，细绳状或条状制剂具有的面积和/或表面积在0.5与25cm2之间、优选地在2至25cm2之间、优选地在5至25cm2之间、优选地在5至15cm2之间、优选地大于0.5cm2以及优选地小于40cm2。优选地，片状制剂的长度与片状制剂的宽度的比率在40:1与400:1之间或者优选地在60:1与300:1之间或者优选地在80:1与200:1之间。所述宽度可以是片状制剂的平均宽度，例如垂直于片状制剂的长度测量的。所述比率可以是片状制剂的长度与片状制剂的周长，特别是平均值的比率，其中在条形片状制剂的情况下，所述周长可以是例如片状制剂的宽度的两倍。
137.特别地，这有益于施用至黏膜。特别地，食管的黏膜可以被包括活性药物成分的这样的条状制剂覆盖和/或局部处理。应当理解，取决于剂型的特定实施方式，细绳状或条状制剂可以至少部分地并且优选地在显著大程度上覆盖食管黏膜和/或可以沿着食管的纵向
轴线至少部分地并且优选地延伸至显著大的长度。因此，在优选变体中，活性药物成分可以在食管黏膜的延伸区域上释放，并且因此可以处理该延伸区域。此外，在具有不立即溶解但优选以时间受控的方式溶解和/或粘附到黏膜的片状制剂的替代的或精确的优选变体中，活性药物成分可以在延长时间内释放，并且因此，特别是可以改善治疗效果。
138.特别地，在口服给药剂型优选用于施用至食管的情况下，该剂型将通过外部移动运输，其可以是在剂型被吞咽时剂型的移动。因此，食管肌肉产生作用于剂型或其一部分的力。特别地，食管黏膜可以直接作用于剂型和/或可以间接作用于剂型，优选经由流体，特别是液体，诸如饮料、水或唾液，其优选与剂型一起吞咽。在这些移动中，可以产生力或压力。从另一个观点来看，食管、其黏膜和肌肉的力和/或压力可以引起所述移动。
139.在某些实施方式中，将制剂的端部部分固定在口腔中可以增加用户便利性。此外，被适配成固定在口腔中的端部部分可以以简单且因此具有成本效益的方式制造，和/或可以特别可靠，尤其因为用户可以在继续给药剂型(例如吞咽剂型或其一部分)之前注意到端部部分是否被适当地固定。对于在给药剂型时被适配成固持在手中的固持装置，可以产生类似的优点。
140.在根据本发明的药物剂型的优选实施方式中，至少在细绳状或条状制剂的释放期间，细绳状或条状制剂的释放部分和药物剂型相对于彼此移动，以及从而限定剂型的移动路径。此外，当在移动路径方向上观察时，剂型的包络截面积大于细绳状或条状制剂的包络截面积。特别地，剂型的包络截面积可以是指剂型，优选胶囊装置的可吞咽部分的包络截面积。特别地，细绳状或条状制剂的包络截面积可以是指细绳状或条状制剂的释放部分的包络截面积。应当理解，这些关系在释放细绳状或条状制剂期间特别适用。特别地，细绳状或条状制剂可以扩展，并且因此具有比之后的剂型更大的包络截面积。应当理解，上述关系对于刚刚被剂型释放的细绳状或条状制剂的部分特别重要。优选地，沿着移动路径测量的该部分的长度至少与沿着移动路径测量的剂型的长度基本上一样长，优选地两倍长、优选地五倍长以及优选地二十倍长。特别地，包络截面积的关系可以反映和/或对应于相应的最大直径或最小直径的关系，其遵循相应的横向轴线或者至少基本上与相应的纵向轴线或移动方向正交。
141.这可以有利地允许通过吞咽剂型或通过蠕动移动来促进剂型的移动。该实施方式的某些变体可以改善用户便利性和/或降低损伤的风险。特别地，由于靠近剂型的至少一段释放的细绳状或条状制剂具有较小的截面积，因此这样的剂型是可更好吞咽的。特别地，剂型后面的这种逐渐变细有助于食管肌肉吞咽剂型。优选地，剂型，特别是胶囊装置，诸如胶囊，也至少在预期移动路径的方向上和/或与预期移动路径相反的方向上逐渐变细，以及从而进一步促进吞咽剂型。此外，剂型可以被适配成使得其纵向轴线至少基本上平行于预期的移动路径。此外，剂型可以在预期移动路径相反的方向上，例如相对于剂型的预期移动路径或移动在剂型的后侧处释放片状制剂。
142.在根据本发明的药物剂型的优选实施方式中，细绳状或条状制剂至少具有拥有不同包络截面积的第一部分和第二部分，特别是当在移动路径的方向上观察时，其中在另一部分之前被释放的部分可以具有较小的截面积。在替代且优选的实施方式中，片状制剂从细绳状或条状制剂的第二端部向细绳状或条状制剂的第一端部逐渐变细，其中细绳状或条状制剂的第一端部在首先释放的细绳状或条状制剂的一侧上。特别地，对于施用至食管，两
个实施方式均产生在其释放之后在食管和口腔的上部区域中较小而在食管的下部区域中较大的细绳状或条状制剂。这可以有益地促进吞咽剂型和/或增加用户便利性，特别是抑制或避免作呕反射。在优选变体中，第一部分是细绳构件。
143.应当理解，如本文所用的，术语“药物剂型”和“剂型”优选是可互换的。优选地，剂型可以具有非药物应用。特别地，剂型可以用于治疗和/或诊断疾病。
144.应当理解，根据本发明的药物剂型的某些实施方式与导管的不同之处在于，它们在给药后至少基本上完全被用户的身体封闭。附加地或替代地，在没有附加工具和/或在用户身体外部没有施加力或移动的情况下进行给药。然而，用于帮助吞咽剂型的施用器可以用于给药(参见图9a至9d)。优选地，根据本发明的药物剂型可以由用户在没有专业帮助的情况下给药。如果剂型要定期给药，特别是每天给药，这是特别有益的。此外，可以改善用户便利性，可以增加安全性和/或可以降低损伤的风险。尤其，便利的给药也有益于动物的处理。类似地，应当理解，根据本发明的药物剂型不同于支架。特别地，支架通常不包括本发明意义上的触发机构。此外，支架普遍性的目的是保持中空器官的打开。根据本发明的药物剂型的某些实施方式也可以保持中空器官打开，然而除了保持中空器官打开的目的之外，它们的目的是至少改善药物，特别是活性药物成分的局部施用。根据本发明的药物剂型的一些其他实施方式具有的目的是改善药物，特别是活性药物成分的局部施用，并让中空器官闭合，特别甚至在施用剂型期间。特别地，这可以通过药物剂型来实现，该药物剂型包括特别地在展开形式下、细绳形、绳索形、条形或管形的细绳构件或片状制剂。特别地，这尤其有利于食管的处理。
145.在根据本发明的药物剂型的某些实施方式中，细绳状或条状制剂是固态的，特别是当它处于其紧凑形式和/或在其释放后立即处于其紧凑形式时。这可以有益地增强、使实现或促进以上提及的优点中的一些。特别地，当它在释放之前处于固态时，这可以增强可储存性。特别地，当活性药物成分在其释放后处于固态时，这可以增强和/或使实现活性药物成分的靶向和/或持续释放。附加地或替代地，在根据本发明的药物剂型的某些实施方式中，细绳状或条状制剂被适配成以时间受控的方式，立即、延迟后，或在其释放后在刺激下溶解，例如生物退化。这可以有益地增强、使实现或促进以上提及的优点中的一些。特别地，这可以改善用户便利性，因为不需要去除片状制剂。
146.根据本发明的药物剂型的所有实施方式均示出了以下优点：提供了一种药物剂型，其中包含在给药剂型中的活性药物成分的生物利用度得到改善，或者其中，特别是附加地或替代地，活性药物成分的局部作用得到改善。此外，借助于根据本发明的药物剂型，提供了一种剂型，其中活性药物成分在其预定作用部位的释放得到改善。根据本发明的药物剂型的另外的优点是：
147.‑
在较低剂量下可能产生同等效果
148.‑
减少因低剂量引起的副作用
149.‑
通过与施用部位直接接触，起效更快。
150.本发明还涉及一种生产根据本发明的药物剂型的方法，包括以下步骤：
151.‑
提供包括开口的胶囊装置；
152.‑
将具有细长形状并包括活性药物成分的制剂以制剂的紧凑状态放置在胶囊装置的中空空间内，并使制剂的端部部分延伸通过开口，开口和制剂被配置成使得当将制剂从
开口中拉出时，间距(s1；s2)被设置在制剂(2)与限定开口(5)的胶囊装置的表面(5a)之间的开口(5)的开口截面(cs)中。
153.提供胶囊装置的步骤还可以包括提供胶囊装置的至少第一部分、特别是第一半部以及提供胶囊装置的至少第二部分、特别是第二半部的步骤。放置制剂的步骤通过以下进行：优选地将制剂放置在胶囊装置的第一部分或第一半部中，优选地随后让制剂的端部部分延伸通过开口，以及将第二部分或第二半部连接到胶囊装置的第一部分或第一半部上。第一部分或第一半部或第二部分或第二半部可以分别是管元件或加帽管元件或者可以是圆柱体区段，特别是半圆柱元件。
154.本发明还涉及一种生产用于根据本发明的药物剂型的胶囊装置的方法，包括以下步骤：
155.‑
提供用于形成胶囊装置的材料；
156.‑
在胶囊装置的材料中产生开口，特别是狭缝；
157.‑
形成胶囊装置。
158.使用用于形成胶囊装置的材料形成胶囊装置的步骤可以在所述在胶囊装置的材料中产生开口的步骤之后应用。使用用于形成胶囊装置的材料形成胶囊装置的步骤也可以在所述在胶囊装置的材料中产生开口的步骤之前应用。
159.可以通过使用具有合适形状的工件来产生开口。用于形成胶囊装置的材料可以是工件。在各自优选的实施方式中，工件可以具有箔、中空圆柱体、胶囊或胶囊的一半的形状。
160.胶囊装置优选被形成为使得—当具有细长形状并包括活性药物成分的制剂(以制剂的紧凑状态)插入在胶囊装置的中空空间内并且制剂的端部部分延伸通过开口并且制剂能够从开口中拉出时—间距(s1；s2)被设置在制剂(2)与限定开口(5)的胶囊装置的表面(5a)之间的开口(5)的开口截面(cs)中。胶囊装置优选地被形成为可由患者吞咽。
161.形成开口的步骤可以包括以下特征中的至少一个：
162.·
使用平面铣削工具，例如平面锯片，或通过产生板形切割体积的其他工具，例如，进行侧向运动的圆柱体铣削头；
163.·
使用在磨料水射流切割工艺中的侧向移动的水射流；
164.·
使用激光从胶囊材料中切割或烧蚀材料；
165.·
冲孔通过胶囊材料以经由剪切产生洞；
166.·
注射模制用于形成胶囊装置的合适的材料，例如塑料。
167.形成胶囊装置的步骤可以包括以下步骤：应用浸渍模制工艺，用于产生胶囊的两个半部，它们被连接以形成胶囊，如例如在ep0102832a2中描述的。形成胶囊装置的步骤可以包括以下步骤：应用增材制造工艺，用于由合适材料形成胶囊，特别是3d打印工艺，用于由合适材料形成胶囊。形成胶囊装置的步骤可以包括由合适材料注射模制胶囊的步骤。
168.生产根据本发明的药物剂型的方法的另外的优选实施方式和生产用于根据本发明的药物剂型的胶囊装置的方法的另外的优选实施方式可以从根据本发明的药物剂型和其实施方式的描述中以及从根据附图对实施方式的描述获得。
169.下面将参考附图和实例更详细地描述本发明的示例性实施方式，从中可以了解到另外的特征、优点和实施方式。
170.图1a示出了根据本发明的第一实施方式的剂型的示意性侧视图。
171.图1b示出了图1a的剂型，围绕中心长度轴线a旋转了90
°
。
172.图1c示出了图1a中由“x”标记的区域的细节。
173.图1d示出了图1a中由“x”标记的区域的替代配置。
174.图2a示出了作为根据本发明的第二实施方式的剂型的一部分的胶囊装置的等轴斜视图。
175.图2b示出了在组装胶囊装置之前的由两部分组成的图2a的胶囊装置。
176.图2c示出了图2b中布置的侧视图。
177.图2d示出了图2b中布置的前视图。
178.图2e示出了图2a中的胶囊装置的前视图。
179.图3a示出了根据本发明的第三实施方式的剂型的等轴斜视图。
180.图3b示出了在组装胶囊装置之前的由胶囊装置的两部分和条形制剂组成的图3a的剂型。
181.图3c示出了图3a中剂型的前视图。
182.图3d示出了图3b中布置的前视图。
183.图3e示出了图3a中剂型的斜底视图。
184.图3f示出了图3b中布置形式的侧视图。
185.图4a示出了细绳状制剂在其紧凑状态下的透视侧视图，其适用于根据本发明的剂型。
186.图4b示出了另一种细绳状制剂在其紧凑状态下的侧视图，其适用于根据本发明的剂型。
187.图4c示出了条状制剂在其紧凑状态下的侧视图，其适用于根据本发明的剂型。
188.图4d示出了另一种条状制剂在其紧凑状态下的侧视图，其适用于根据本发明的剂型。
189.图4e示出了图4a或图4b的细绳状制剂在其展开状态下的侧视图。
190.图4f示出了图4c或图4d的条状制剂在其展开状态下的侧视图。
191.图5a示出了作为根据本发明的第四实施方式的剂型的一部分的胶囊装置的胶囊部分的斜等轴侧视图。
192.图5b示出了作为根据本发明的第五实施方式的剂型的一部分的胶囊装置的胶囊部分的斜等轴侧视图。
193.图5c示出了作为根据本发明的第六实施方式的剂型的一部分的胶囊装置的胶囊部分的斜等轴侧视图。
194.图6a以俯视图示出了图5a的胶囊部分。
195.图6b以俯视图示出了图5b的胶囊部分。
196.图6c以俯视图示出了图5c的胶囊部分。
197.图7a以侧视图示出了图5a的胶囊部分和在其紧凑状态下的条状制剂的示意性截面，该条状制剂被放置在胶囊部分内部并延伸通过胶囊装置的开口。
198.图7b以侧视图示出了图5b的胶囊部分和在其紧凑状态下的条状制剂的示意性截面，该条状制剂被放置在胶囊部分内部并延伸通过胶囊装置的开口。
199.图7c以侧视图示出了图5c的胶囊部分和在其紧凑状态下的条状制剂的示意性截
面，该条状制剂被放置在胶囊部分内部并延伸通过胶囊装置的开口。
200.图7d示出了图7c的实施方式的修改版本，其中狭缝状开口的宽度大于图7c中的。
201.图7e是图5b中的胶囊部分的实施方式的示意性侧视图，描述了作为平面弯曲狭缝的开口的位置。
202.图8示出了分别在干和湿条件下用对应于图7a至7d中示出的实施方式的剂型进行的拉力实验的结果的图。
203.图9a示出了解释包括给药根据本发明被配置的可吞咽剂型的程序的第一步骤的图示。
204.图9b示出了解释从图9a开始的程序的第二步骤的图示。
205.图9c示出了解释从图9a开始的程序的第三步骤的图示。
206.图9d示出了解释从图9a开始的程序的第四步骤的图示。
207.图10示出了根据本发明的另外的实施方式的剂型的示意性侧视图。
208.图1a示出了用于施用至黏膜，特别是至颊、胃肠、直肠或阴道黏膜的药物剂型1，其包括具有细长形状并包括活性药物成分的制剂2。制剂2以紧凑状态示出：假设制剂具有条状形状，图1a示出了条状制剂围绕虚拟轴线卷绕成螺旋形的侧视图，该虚拟轴线垂直于图纸。在展开状态下，当制剂从胶囊3的狭缝状开口5拉出时，条状制剂将具有基本上直的条的细长形状，如图4f所示。
209.胶囊装置3具有胶囊形状并且包括中空空间4，该中空空间容纳处于紧凑状态的制剂2。胶囊由具有的厚度为约50μm至200μm的薄壁组成，其由可生物降解或不可生物降解的材料制成。
210.胶囊装置具有开口5，其是以胶囊3的中心长度轴线a为中心的平面弯曲狭缝。这样的狭缝可以通过使用板形铣削工具例如板形锯片铣削出胶囊材料来产生。平面弯曲狭缝的宽度a通过测量胶囊壁的相对表面5a在垂直于长度轴线a的方向上的距离来限定。距离
‘
a’可以是例如在200μm与600μm之间的恒定值。例如，制剂的厚度t可以是在20μm与150μm之间的恒定值。
211.如图1b所示，其中剂型绕轴线a转动90
°
，表面5a的外边缘的长度表示为
‘
b’。由于带有狭缝的胶囊3的上帽具有凸状形状，距离b大于距离
‘
c’，c表示表面5a的单个外边缘的两个相对端点5b之间的直接连接。由狭缝状开口的四个边缘点5b限定且具有的尺寸为a*c的矩形区域(未直接示出)也被称为通道截面，因为它限制了在通过狭缝5时可用于条2的面积，条2具有足够小的矩形截面以一定距离(＝间距)通过表面5a。
212.关于胶囊装置的外部尺寸，例如胶囊3的高度h可以是8mm，胶囊的宽度w可以为4mm。然而，考虑到患者所需的给药部位，胶囊装置的其他尺寸通常是可以的。
213.制剂2的第一端部2a在制剂的紧凑状态下延伸通过开口5以允许将制剂从中空空间抓取和拉出到胶囊装置的周围区域中，从而将制剂2从紧凑状态转移到展开状态。拉出制剂，即拉出移动p(参见图1c)，可以是将制剂2的端部2a固定并在与p相反的方向m上拉胶囊装置的结果。例如，通过使用通过吞咽胶囊装置并将制剂的端部2a固定在患者牙齿上来给药胶囊装置的过程就是这种情况(参见图9a至9d)。
214.第一端部2a可以具有端部部分(参见图1d)，其具有不同于条2的形状。例如，在将端部部分从开口中拉出之前，端部部分可以形成适于布置在开口5处的密封部用于密封开
口5。
215.狭缝状开口5和条状制剂2的尺寸被设置成使得当制剂从开口中拉出时，间距(s1；s2；参见图1c)被设置成在制剂2与限定开口5的胶囊装置的表面5a之间的开口5的开口截面cs中测量。在此，胶囊的中心长度轴线a垂直于开口截面cs延伸。
216.如图1c所示，条2的厚度t显著小于平面弯曲狭缝5的宽度a。例如，厚度t可以是在20μm与150μm之间的恒定值。间距s＝s1＝s2是通过以下测量的：将制剂2定位在开口5的中心和平行且面向胶囊的表面5a的条表面的居中且对齐位置。当制剂2从开口中拉出时，间距s存在并且可以是平均基本上恒定的，这意指基本上沿着细长制剂的整个长度(参见图4e、4f)。然而，本发明的范围还可以涵盖剂型的实施方式，其中制剂与限定开口的表面5a之间的间距因制剂2的不同厚度t而变化，或者其中间距是部分中断的—由于尺寸a和t的部分地变化(包括部地尺寸设置成a＝t)。
217.在其中制剂具有细绳状形状的情况下，可以类比地测量尺寸，并且在不规则形状的制剂的情况下，可以通过取平均值确定尺寸。
218.如图1d所示，第一端部2a可以具有形成放大部分的端部部分，其可以被配置成避免制剂在胶囊3内损失，这将使患者或施用者收回端部2a以拉出条并以预定方式施用剂型有所不同。端部部分2a也可以被配置成在端部部分从开口中拉出之前布置在开口5处以密封开口5。部分7可以被设置在端部部分(end part)处，被配置成将线连接到端部部分上，患者或施用者可以使用其来抓取制剂或操纵制剂。，在图9a至9d所示的口服给药剂型的情况下，该线可以固定在患者的牙齿上，而不是将端部2a直接固定在患者上。
219.图2a至2e示出了胶囊装置23和形成胶囊装置的两个半圆柱元件23a和23b的不同布置。两个半圆柱元件的制造可以使用一种类型的模制工艺。胶囊23的设置与图5a至5c中的胶囊相比不同，这些胶囊可以传统地通过科尔顿(colton)方法生产，包括连接两个管元件，随后是为胶囊设置开口的步骤。下部在其圆形端面之一上包含长方体凹部25c。这样的配置通过以下允许容易地组装剂型：水平地布置胶囊23的下部23a，其中中空空间朝上，并且将紧凑的制剂放置在下部23a的中空空间内部，以及然后简单地将制剂的端部部分2a落到限定开口25的表面25a.1上，接着是将上半部分23b放置到下半部分23a上的步骤。部分可以通过粘附、力配合和/或使用粘合剂连接。两个半部分23a、23b的定位使得表面25a.1和25a.2彼此相对对齐，从而限定开口25。开口25被布置成偏离长度轴线a，这意指轴线a不与开口25的中心点25x交叉。表面25a.2由半部分23b的外表面限定。胶囊装置的下半部23a具有(公)连接器部分23d.1，在此被配置成半部分23a的连接侧的突起23d.1，其围绕胶囊装置的内部空间周向延伸并且从而形成环形突起。上半部具有对应的连接器部分23d.2，在此被配置成半部分23b的连接侧的凹部23d.2，其围绕胶囊装置的内部空间周向延伸并且从而形成被配置成通过形状配合(form
‑
fit)连接接收突起23d.1的环形凹部，这确保两个半圆柱元件23a、23b的精确相对定位。
220.图2a至2e中的胶囊装置23的每个半圆柱元件23a、23b由一个壁23c制成，该壁具有内侧23c.1和外侧23c.2，这两侧彼此平行延伸。胶囊装置23的所得中空空间的形状基本上类似于胶囊23的外轮廓，这意指中空空间是胶囊形的，包括在圆柱体的每一个端部处被中空半球部分加帽的中空圆柱形部分，其中一个(中空)帽部分连接到开口25上。替代地，可以修剪开口25的任何边缘以避免锋利边缘。
221.图3a至3f示出了具有胶囊装置33的剂型31的布置。胶囊装置33具有与图2a至2e所示的胶囊装置23相同的特征，除了分别地中空空间的形状或胶囊壁的内侧之外。此外，在此示出了条状制剂32，其被放置在胶囊装置33的中空空间中并且延伸通过开口35。相同的制剂32可以用于使用图2a至2e的胶囊装置23形成剂型。
222.胶囊壁33c的内侧33c.1、33c.3被成形为提供基本上长方体形状的中空空间。每侧充当导引构件33c.1、33c.3。这样的长方体形状的中空空间提供了导引隔室的功能，用于导引条状制剂2的卷绕位置，这在拉出制剂期间解卷紧凑制剂2的过程期间可能是特别有利的。发现长方体中空空间(其提供制剂2的一种形状配合壳体(处于圆柱形线圈的形状/状态中))提供导引结构，其稳定制剂以防止围绕中心长度轴线a旋转。因此，避免了制剂围绕轴线a的扭转并且解卷过程变得更可靠，特别是在制剂相当可变形的情况下。
223.图5a至5c分别示出了胶囊部分43a，其具有被半球形形状部分加帽的圆柱形部分的形状，该半球形形状部分分别带有狭缝状开口45.1、45.2、45.3。这样的胶囊部分可以通过已知的科尔顿方法生产，并且在将紧凑制剂放置在胶囊部分43a的中空空间内部之后，可以使用相应的圆柱形配对部分(未示出)来闭合胶囊部分43a并从而形成根据本发明的剂型。狭缝状开口45.1、45.2、45.3可以通过使用板形铣削工具例如锯片或具有可比作用的任何工具从胶囊材料铣削出板形凹部来提供。
224.图7a至7c分别对应于图5a至5c和6a至6c所示的胶囊部分43a的实施方式，其中狭缝状开口的定位是变化的。在每种情况下，开口45.1、45.2、45.3、45.3’的位置偏离胶囊部分43的长度轴线a。开口45.3等同于开口45.3’，但开口45.3’的宽度a.2比开口45.3的宽度a.1大约50％，使得a.2＝1.5*a.1.图7a至7d的图被复制到图8的图中。
225.狭缝状开口45.2被布置成使得平面弯曲狭缝45.2的主平面的法线n与胶囊部分43a的中心轴线a包括角度α＝45
°
(参见图7e)。对于狭缝状开口45.1，其中狭缝状开口偏离胶囊部分的中心轴线a，角度α为零。在狭缝状开口45.3、45.3’的另一优选配置中，角度α分别为90
°
。狭缝状开口45.1、45.2、45.3、45.3’分别被布置成使得延伸通过开口的主平面平行于轴线b，轴线b垂直于胶囊装置的中心轴线a(参见图7e)。这样的配置与条状制剂的卷绕相匹配，其围绕平行于轴线b的卷绕轴线而卷绕，并且促进解卷过程。
226.图8的图示出了当从具有胶囊部分43a和不同类型的开口45.1、45.2、45.3、45.3’之一的剂型中拉出条形制剂2时出现的最大拉力因开口类型和干燥或潮湿条件的选择而不同。为了进行实验，使用了用于测量张力的标准设置。剂型被布置并固定在竖直位置，其中胶囊部分43a的中心长度轴线竖直布置。在每种情况下延伸通过开口的条状制剂2的端部部分连接到力传感器上。然后以在某处在0.01至0.05之间的恒定速度(例如0.02m/s)竖直升高具有制剂的端部部分的力传感器，并且最大力是通过连续监测发生力(occurring force)来确定的。在干燥条件的情况下，将在室温21℃和标准湿度下储存的制剂直接转移到测力装置并测量。在潮湿条件的情况下，将剂型用蒸馏水冲洗10秒，以及然后转移到测力装置并测量。出人意料地，与干燥条件相比，在潮湿条件的情况下的最大张力通常较低，并且在实验期间，无论是在潮湿条件下还是在干燥条件下，都没有观察到制剂的破裂。扩大狭缝的宽度(比较开口45.3和45.3’的结果)导致较低的最大拉力。
227.图10示出了用于施用至黏膜，特别是食管膜的药物剂型51，其包括制剂52和胶囊装置53，该制剂具有带有端部部分52a的细长形状并包括活性药物成分，该至少一种制剂能
够以紧凑状态以及以展开状态布置，该胶囊装置包括用于容纳处于紧凑状态的制剂52的中空空间54a、54b。更特别地，制剂位于中空空间的上半部54a内部，“上半部”意指当患者用水流吞咽剂型时，所述半部朝向上游方向定向。在中空空间的下半部54b内部，沉降器元件被夹在胶囊内侧的相对侧53a、53b之间。沉降器元件60是基本上圆柱形部分并且沿着其轴线a与胶囊装置同轴地布置。沉降器装置60占据中空空间的下半部54b的较大部分。“下半部”意指当患者用水流吞咽剂型时，所述半部朝向下游方向定向。上半部和下半部还由虚拟线c图示出，该虚拟线将中空空间划分为两个基本上相等尺寸的体积54a、54b。沉降器元件60的存在避免了中空空间的下半部54b被空气填充。沉降器元件由葡萄糖制成，例如具有约1.5g/cm3的密度，从而比水更重。当患者在水流的存在下给药剂型时，重量元件60将通过在下游方向上的重力驱动位移来提高紧凑的条状制剂52的展开效率。将沉降器元件60放置在胶囊的中空空间的下半部54b中将有助于将胶囊与水流方向对齐，该水流方向可以基本上是重力方向。
228.沉降器元件60和剂型51分别通过根据本发明的方法，使用将颗粒状材料混合物压片的工艺生产，颗粒状材料混合物示例性地包括以下赋形剂：交联羧甲基纤维素
‑
na 0.25；无水磷酸氢钙97.75；硬脂酸镁1.5；高度分散的二氧化硅0.5，所有数字均以mol％计。
229.作为压片的沉降器元件60的物理特性如下，其适配在胶囊的下半部内，具有7.0mm的直径：密度：大约1.65g/cm3；质量：366mg
±
5％；高度：5.3
‑
5.7mm；直径：6.95mm。
230.没有沉降器元件60的剂型51的总密度为0.4g/cm3，具有沉降器元件60的剂型51的总密度为1.05g/cm3。
231.替代地，沉降器元件也可以是通过包含允许水进入孔的开放孔而是多孔的。多孔材料可以是任何吸收材料。在这种情况下，进入孔并置换空气的水将有助于由沉降器装置提供的负浮力。
232.胶囊装置具有开口55，并且在紧凑状态下的制剂的第一端部52a延伸通过用于允许将制剂从中空空间拉出到胶囊装置的周围区域中的开口55，从而将制剂从紧凑状态转移到展开状态。在给药期间，制剂的端部52a可以固定到患者的牙齿上。同样在此，开口55和制剂52的尺寸被设置成使得当将制剂从开口55中拉出时，间距被设置在制剂与限定开口的胶囊装置的表面之间的开口的开口截面中。该间距以及在该实施方式中附加地延伸通过胶囊装置的壁的任选的孔53c，允许水进入中空空间，而空气离开中空空间。在这种情况下，水进入孔和开口，从而置换空气，有助于由沉降器装置提供的负浮力。
233.根据本发明的剂型通过以下实施例进一步阐明。
234.实施例1
235.根据本发明的单层或多层制剂优选具有纸状形式。
236.根据本发明的制剂在与作用部位，特别是黏膜接触后优选在1h内、更优选在30min内、最优选在15min内以及特别最优选在5min内溶解。
237.它们基本上包括含活性物质的黏膜粘附层，其优选地包括：黏膜粘附聚合物，诸如纤维素衍生物、淀粉和淀粉衍生物、聚乙烯醇、聚环氧乙烷、聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸和聚丙烯酸(polyacryl)衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、共聚维酮、海藻酸钠、明胶、黄原胶、瓜尔胶、卡拉胶、果胶、右旋糖酐、凝集素、壳聚糖、短梗霉聚糖及其混合物，增塑剂，诸如聚乙二醇、甘油、山梨糖醇及其混合物，以及溶剂，诸如水、乙醇、甲醇、丙酮、有机溶剂及其混
合物。此外，可以包含添加剂，诸如着色剂、香料、调味剂、防腐剂、抗氧化剂、透皮吸收促进剂、增溶剂、崩解促进剂、润滑剂及其混合物。
238.特别地，以下组中的物质适合作为活性药物成分：作用于骨骼和肌肉的药物、作用于神经系统的药物、作用于激素系统的激素和药物、妇科作用药物、作用于心血管系统的药物、作用于呼吸系统的药物、作用于胃肠道的药物、利尿剂、作用于感觉器官的药物、皮肤用药、维生素和微量营养素、基于肽的药物和蛋白质、镇痛剂、抗感染剂和杀寄生虫药。
239.开发和测试
240.为了开发和测试适合本发明的薄片形式的制剂，已经进行了基于以下测试和选择方案1的测试方法。
241.以这种方式，获得了满足特别是与剂型的使用相关所产生的要求的制剂。
242.特别地，根据本发明的薄片与先前已知的薄片的区别在于以下事实：它们已经在与流体仅轻微接触时不会溶解，并且它们具有相对高的拉伸性和抗断裂性。
243.测试和选择方案1
244.开发膜制剂
245.光学评估：
[0246][0247]
尤其对于阴道、直肠或肠黏膜，小于3.5mpa的拉伸强度可以有益于增加安全性、用户便利性和/或使得实现片状制剂与相应的黏膜紧的密但灵活贴合(fitting)。
[0248]
尤其对于食管黏膜和/或施用至食管，大于15mpa的拉伸强度可以是有益的，特别是对于避免片状制剂在其施用期间，尤其是在吞咽剂型期间的破裂。
[0249]
实施例2
–
单层制剂
[0250]
适用于根据本发明的用途的单层制剂，特别是薄片，可以特别地包括以下制剂：
[0251]
a 10％pva
[0252]
20％peg 400
[0253]
5％hpmc
[0254]
x％活性药物成分
[0255]
添加到100％脱盐水
[0256]
b 5％pva
[0257]
15％ir
[0258]
x％活性药物成分
[0259]
添加到100％脱盐水
[0260]
或者
[0261]
c 5％pva
[0262]
15％ir
[0263]
8％甘油85％
[0264]
x％活性药物成分
[0265]
添加到100％脱盐水
[0266]
实施例3
–
两层制剂
[0267]
根据本发明的两层制剂，特别是薄片，包括含活性物质的黏膜粘附层和称为背衬层的不透水层。含活性物质的黏膜粘附层优选由以下构成：黏膜粘附聚合物，如纤维素衍生物、淀粉和淀粉衍生物、聚乙烯醇、聚环氧乙烷、聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸和聚丙烯酸酯衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、共聚维酮、海藻酸钠、明胶、黄原胶、瓜尔胶、卡拉胶、果胶、右旋糖酐、凝集素、壳聚糖、短梗霉聚糖及其混合物，增塑剂，诸如聚乙二醇、甘油、山梨糖醇及其混合物，以及溶剂，诸如水、乙醇、甲醇、丙酮、有机溶剂及其混合物。此外，可以包含添加剂，诸如着色剂、香料、调味剂、防腐剂、抗氧化剂、透皮吸收促进剂、增溶剂、崩解促进剂、润滑剂及其混合物。以下组中的物质适合作为活性药物成分：作用于骨骼和肌肉的药物、作用于神经系统的药物、作用于激素系统的激素和药物、妇科作用药物、作用于心血管系统的药物、作用于呼吸系统的药物、作用于胃肠道的药物、利尿剂、作用于感觉器官的药物、皮肤用药、维生素和微量营养素、基于肽的药物和蛋白质、镇痛剂、抗感染剂和杀寄生虫药。
[0268]
背衬层优选地包括不同厚度的乙基纤维素层，其中可以使用不同粘度的乙基纤维素。此外，可以掺入另外的添加剂，诸如着色剂、香料、调味剂、防腐剂、抗氧化剂、增溶剂、造孔剂、润滑剂及其混合物。
[0269]
下面的表1示出了根据本发明的两层薄片3的层的各种示例性组成。
[0270]
表1：
[0271][0272]
包括活性药物成分的条状，特别是膜形、箔形、薄片形制剂2包括含活性物质的至少一个第一层。含活性物质的层优选地包括聚合物，更优选地成膜聚合物，其中包含聚合物和活性物质的层中的聚合物分数为按重量计10至90％、优选地按重量计20至70％以及更优选按重量计30至60％，并且其中特别是在两层薄片中，含活性物质的层是粘合剂层，并且其中聚合物是水可分散的和/或水可分解的和/或水可崩解的成膜聚合物。
[0273]
此外，包括活性药物成分的条状，特别是膜形或薄片形制剂2包括不含活性药物成分的至少一个无活性物质的层。在三层薄片2中，薄片2包括也不含活性药物成分的另外的无活性物质的层。这样的第一无活性物质的层和/或这样的另外的无活性物质的层优选地是水不溶性层，例如，由乙基纤维素制成或包括乙基纤维素。无活性物质的层和/或另外的无活性物质的层可以形成为粘合剂层，特别是在两层薄片2中，其中该层由例如羟丙基甲基纤维素组成或者包括例如羟丙基甲基纤维素。在多层，特别是三层薄片2中，含活性物质的层优选地被布置在两个无活性物质的层之间，其中含活性物质的层可以被布置在第一无活性物质的层和另外的无活性物质的层之间，并且其中优选地，第一无活性物质的层是水不溶性层，其更优选地包括乙基纤维素，并且其中至少一个另外的无活性物质的层9d是粘合剂层，其更优选地包括羟丙基甲基纤维素。
[0274]
实施例4
–
三层制剂
[0275]
根据本发明的三层制剂，特别是薄片，优选地包括含活性物质的黏膜粘附层、称为背衬层的不透水层以及粘附保护层。含活性物质的黏膜粘附层可以由以下构成：黏膜粘附聚合物，诸如纤维素衍生物、淀粉和淀粉衍生物、聚乙烯醇、聚环氧乙烷、聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸和聚丙烯酸衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、共聚维酮、海藻酸钠、明胶、黄原胶、瓜尔胶、卡拉胶、果胶、右旋糖酐、凝集素、壳聚糖、短梗霉聚糖及其混合物，增塑剂，诸如聚乙二醇、甘油、山梨糖醇及其混合物，以及溶剂，诸如水、乙醇、甲醇、丙酮、有机溶剂及其混合物。此外，可以包含添加剂，诸如着色剂、香料、调味剂、防腐剂、抗氧化剂、透皮吸收促进剂、增溶剂、崩解促进剂、润滑剂及其混合物。特别地，以下组中的物质适合作为活性药物成分：作用于骨骼和肌肉的药物、作用于神经系统的药物、作用于激素系统的激素和药物、妇科作用药物、作用于心血管系统的药物、作用于呼吸系统的药物、作用于胃肠道的药物、利尿剂、
作用于感觉器官的药物、皮肤用药、维生素和微量营养素、基于肽的药物和蛋白质、镇痛剂、抗感染剂和杀寄生虫药。背衬层由不同厚度的乙基纤维素层制成，其中可以使用具有各种粘度的乙基纤维素。此外，可以掺入其他添加剂，诸如着色剂、香料、调味剂、防腐剂、抗氧化剂、增溶剂、造孔剂、润滑剂及其混合物。粘附保护层可以在其厚度上不同并且由以下制成：黏膜粘附聚合物，诸如纤维素衍生物、淀粉和淀粉衍生物、聚乙烯醇、聚环氧乙烷、聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸和聚丙烯酸衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、共聚维酮、海藻酸钠、明胶、黄原胶、瓜尔胶、卡拉胶、果胶、右旋糖酐、凝集素、壳聚糖、短梗霉聚糖及其混合物，以及溶剂，诸如水、乙醇、甲醇、丙酮、有机溶剂及其混合物。此外，可以包含添加剂，诸如着色剂、香料、调味剂、防腐剂、抗氧化剂、透皮吸收促进剂、增溶剂、崩解促进剂、造孔剂、润滑剂及其混合物。
[0276]
下面的表2示出了这样的三层薄片3的层的各种示例性组成。
[0277]
表2：
[0278][0279]
根据本发明的药物剂型1的片状制剂3也可以由一层或由多层，特别是由两层形成。
[0280]
实施例5
[0281]
关于每个薄片的活性成分量的计算：
[0282]
特别地，可以根据以下式计算基于湿聚合物膜的层厚度的活性成分的量：
[0283][0284]
其中
[0285]
m质量[g]
[0286]
p密度[g/cm3]
[0287]
a面积[cm2]
[0288]
h高度[μm]
[0289]
在此上下文中，重要的是要记住刮刀的高度不等于湿薄片的层厚度。其原因是，例如，聚合物膜铺开时的聚合物膜的剪切、铺开后聚合物组合物的流动分离或一起流动以及在聚合物膜的边缘处形成较厚的区域。这些过程的程度尤其取决于聚合物溶液的粘度和所用的活性药物成分。因此，对于每种活性药物成分，可以将特定的单独分数添加到活性成分的计算量中。这个附加分数是
[0290]
‑
35％对于萤光素钠
[0291]
‑
40％对于奎宁
[0292]
‑
35％对于双氯芬酸钠
[0293]
此外，可以使用药物特定因子来调节计算量，其中，特别地，药物特定因子为100％+附加分数，并且因此式读取为：
[0294][0295]
实施例6
–
制造单层薄片：
[0296]
单层薄片的制造通过溶剂浇铸法进行，其中首先将所有成分溶解在溶剂中，均质化，以及随后使用刮刀在合适的释放衬垫上铺开至期望厚度。然后，将所得膜在限定条件下干燥以及然后切成合适大小的片。
[0297]
下面对上述实施例2提及的制剂的制造方法进行详细描述：
[0298]
a首先，在温度为90℃下且在搅拌速度为400rpm下将聚乙烯醇(pva)溶解在烧杯中的脱盐水中。然后，分别添加聚乙二醇400(peg 400)和药用物质或药用物质溶液并将溶液均质化。最后，在搅拌下添加羟丙基甲基纤维素(hpmc)、均质化并且用脱盐水补偿蒸发损失。将聚合物溶液覆盖并放置过夜，并在第二天以4400rpm离心50min以去除气泡。然后，借助于刮刀将溶液均匀铺开到释放衬垫上，并且将聚合物膜在干燥箱中在40℃下干燥6h。在测试和进一步使用之前，将膜切成适当大小的片并从释放衬垫上分离。单层薄片被储存在释放衬垫上并包裹在铝箔中。
[0299]
b首先，在温度为90℃下且在搅拌速度为400rpm下将聚乙烯醇(pva)和ir溶解在烧杯中的脱盐水中。然后，分别添加药用物质或药用物质溶液、均质化并且用脱盐水补偿蒸发损失。将聚合物溶液覆盖并放置过夜，并在第二天以4400rpm离心15min以去除气泡。然后，借助于刮刀将聚合物溶液均匀铺开到释放衬垫上，并且将聚合物膜在干燥箱中在40℃下干燥5h。在测试和进一步使用之前，将膜切成适当大小的片并从释放衬垫上分离。单层薄片被储存在释放衬垫上并包裹在铝箔中。
[0300]
c首先，在温度为90℃下且在搅拌速度为400rpm下将聚乙烯醇(pva)和ir溶解在烧杯中的脱盐水中。然后，分别添加甘油85％和药用物质或药用物质溶液、均质化并且用脱盐水补偿蒸发损失。将聚合物溶液覆盖并放置过夜，并在第二天以4400rpm离心15min以去除气泡。然后，借助于刮刀将聚合物溶液均匀铺开到释放衬垫上，并且将聚合物膜在干燥箱中在40℃下干燥5h。在测试和进一步使用之前，将膜切成适当大小的片并从释放衬垫上分离。单层薄片被储存在释放衬垫上并包裹在铝箔中。
[0301]
实施例7
‑
制造多层薄片
[0302]
对于多层薄片的制造，如实施例3和实施例4中提到的那些，各个层最初通过溶剂浇铸法制造。因此，将该层的所有成分都溶解在溶剂中、均质化以及随后使用刮刀铺开到期望厚度。然后，将各个层彼此上下铺开或以各种方式(诸如压力或“胶合”)连接在一起。此后，将所得膜切成适当大小的片。
[0303]
下面对以上提及的两层和三层薄片的制剂的制造方法进行详细描述：
[0304]
制造两层薄片：
[0305]
1.首先，根据“制造单层薄片a”制造用于含活性物质的黏膜粘附层的聚合物溶液，并制备在丙酮中的4％(w/v)的乙基纤维素溶液ec溶液。然后，将ec溶液以期望层厚度均匀地喷涂到释放衬垫上，并在室温下干燥15min。然后，借助于刮刀将聚合物溶液均匀铺开在其上，并且将所得两层膜在干燥箱中在40℃下干燥6h。在测试和进一步使用之前，将膜切成适当大小的片并从释放衬垫上分离。两层薄片被储存在释放衬垫上并包裹到铝箔中。
[0306]
2.首先，根据“制造单层薄片a”制备用于含活性物质的黏膜粘附层的聚合物溶液，并制备在丙酮中的4％(w/v)的ec溶液。然后，借助于刮刀将聚合物溶液均匀铺开到释放衬垫上，并且将聚合物膜在干燥箱中在40℃下干燥4h。然后，将ec溶液以期望层厚度均匀地喷涂到部分干燥、仍然粘性的聚合物膜上。最后，将所得两层膜再次在干燥箱中在40℃下干燥2h，使得两层牢固地相互连接。在测试和进一步使用之前，将膜切成适当大小的片并从释放衬垫中拉出。两层薄片被储存在释放衬垫上并包裹到铝箔中。
[0307]
3.首先，根据“制造单层薄片a”制备用于含活性物质的黏膜粘附层的聚合物溶液，并制备在丙酮中的4％(w/v)的ec溶液。然后，借助于刮刀将聚合物溶液均匀铺开到释放衬垫上，并且将聚合物膜在干燥箱中在40℃下干燥4h。并行地，将ec溶液以期望层厚度均匀地喷涂到第二释放衬垫上，并在室温下干燥15min。然后，将所得ec膜小心地从释放衬垫上分离，并借助于辊压制到部分干燥、仍然粘性的聚合物膜上。最后，将现在的两层膜在干燥箱中在40℃下干燥2h，使得两层牢固地相互连接。在测试和进一步使用之前，将膜切成适当大小的片并从释放衬垫上分离。两层薄片被储存在释放衬垫上并包裹到铝箔中。
[0308]
制造三层薄片：
[0309]
1.首先，根据“制造单层薄片a”制备用于含活性物质的黏膜粘附层的聚合物溶液，制备在丙酮中的4％(w/v)的ec溶液和在冷脱盐水中的0.5％(w/v)的hpmc溶液。然后，将ec溶液以期望层厚度均匀地喷涂到释放衬垫上，并在室温下干燥15min。然后，借助于刮刀将聚合物溶液均匀铺开到其上，并且将所得两层膜在干燥箱中在40℃下干燥6h。最后，借助于刮刀将hpmc溶液作为第三层铺开在其上，并且之后将所得三层膜再次在干燥箱中在40℃下干燥2h，使得所有层牢固地相互连接。在测试和进一步使用之前，将膜切成适当大小的片并从释放衬垫上分离。三层薄片被储存在释放衬垫上并包裹到铝箔中。
[0310]
2.首先，根据“制造单层薄片”制备用于含活性成分的黏膜粘附层的聚合物溶液，制备在丙酮中的4％(w/v)的ec溶液，并且制备在冷脱盐水中的0.5％(w/v)的hpmc溶液。然后，将ec溶液以期望层厚度均匀地喷涂到释放衬垫上，并在室温下干燥15min。然后，借助于刮刀将聚合物溶液均匀铺开到其上，并且将所得两层膜在干燥箱中在40℃下干燥6h。并行地，将hpmc溶液以它们的期望层厚度铺开到第二释放衬垫上，并在干燥箱中在40℃下干燥2h。然后，小心地将hpmc膜从释放衬垫上拉出，并用水作为粘结剂胶粘到两层膜上。最后，将所得两层膜在干燥箱中在40℃下干燥1h，使得所有层牢固地相互连接。在测试和进一步使
用之前，将膜切成适当大小的片并从释放衬垫中拉出。三层薄片被储存在释放衬垫上并包裹到铝箔中。
[0311]
3.首先，根据“制造单层薄片a”制备用于含活性物质的黏膜粘附层的聚合物溶液，制备在丙酮中的4％(w/v)的ec溶液，并且制备在冷脱盐水中的0.5％(w/v)的hpmc溶液。然后，借助于刮刀将聚合物溶液均匀铺开到释放衬垫上，并且将聚合物膜在干燥箱中在40℃下干燥6h。并行地，将hpmc溶液以期望层厚度铺开到第二释放衬垫上，并在干燥箱中在40℃下干燥1h。然后，将所得聚合物膜小心地从释放衬垫上拉下来，并借助于辊压制到部分干燥、仍然粘性的hpmc膜上。然后，将现在的两层膜在干燥箱中在40℃下干燥1h，使得两层牢固地相互连接。最后，将ec溶液以期望层厚度均匀地喷涂到两层膜上，并且将所得三层膜在室温下干燥30min。在测试和进一步使用之前，将膜切成适当大小的片并从释放衬垫中拉出。三层薄片被储存在释放衬垫上并包裹到铝箔中。
[0312]
4.首先，根据“制造单层薄片a”制备用于含活性物质的黏膜粘附层的聚合物溶液，制备在丙酮中的4％(w/v)的ec溶液，并且制备在冷脱盐水中的0.5％(w/v)的hpmc溶液。然后，将hpmc溶液以期望层厚度铺开到释放衬垫上，并在干燥箱中在40℃下干燥2h。然后，借助于刮刀将聚合物溶液铺开到其上，并且将所得两层膜在干燥箱中在40℃下干燥4h。并行地，将ec溶液以期望厚度均匀地喷涂到第二释放衬垫上，并在室温下干燥15min。随后，将所得ec膜小心地从释放衬垫上拉下来，并借助于辊压制到部分干燥、仍然粘性的两层膜上。最后，将现在的三层膜在干燥箱中在40℃下干燥2h，使得所有层牢固地相互连接。在测试和进一步使用之前，将膜切成适当大小的片并从释放衬垫中拉出。三层薄片被储存在释放衬垫上并包裹到铝箔中。
[0313]
在以上描述、权利要求和附图中公开的本发明的特征可以单独地以及还有以任何组合是必要的以在其各种实施方式中实施本发明。
[0314]
尤其，本发明的示例性实施方式涉及用于治疗食管黏膜的可口服给药的剂型。在图9a至9d中示出了通过吞咽剂型来给药制剂的示例性过程。使用施用器100，其包含根据本发明的药物剂型。卷曲的细绳构件2b连接到剂型(1或31)的制剂2的端部部分2a。施用器连接到具有水的容器101。从施用器饮用涉及通过容器内的水冲洗施用器，以及从而将剂型运输到患者的口中，同时细绳构件2b保持连接到施用器。在剂型被完全吞咽并到达患者的胃中后(图9c)，患者移除细绳构件2b的端部部分并将其连接到牙齿以固定细绳构件和位于食管内的在其展开状态下的制剂。在这种情况下，通过在吞咽制剂时沿着食管移动的同时使其片状制剂2解卷，制剂2可以将有用的物质诸如活性药物成分递送至食管黏膜(图9b、c)。因此，包含在片状制剂2中的活性药物成分可以局部释放到食管的黏膜。目前的食管的局部疾病的治疗通常采用吞咽施用系统的内容物(这些施用系统是为肺吸入治疗而设计的)，或者吞咽包含特定药物的凝胶。然而，一般地施用系统或凝胶的吞咽的内容物具有与食管黏膜的短的接触时间。因此，特别地，与接触时间延长的施用形式相比，局部作用降低并且全身作用增加。通过将根据本发明的实施方式的药物剂型的片状制剂2施用至食管黏膜，可以改善对食管的局部疾病的治疗，并且特别地，可以延长接触时间，并且改善从胶囊中拉出制剂的过程的可靠性以及因此整个给药过程的可靠性。当施用至食管黏膜时，片状制剂2保持与黏膜接触，同时提供活性药物成分的受控释放以实现局部治疗或诊断。优选地，受控释放可以不是立即的、持续的或延长的，也优选地，在释放一种或多种活性药物成分期间或之
后，片状制剂2溶解并且优选地被吞咽。此外，壳(＝胶囊)3可以在片状制剂2释放后立即从片状制剂2分离(图9c、d)或可以溶解同时仍附连到片状制剂2上。优选地，壳3由可溶解和/或可消化材料制成。特别地，端部部分2a可以被适配成固定在口腔中。因此，端部部分2可以包括黏膜粘附表面，优选地包括：纤维素衍生物、淀粉和淀粉衍生物、聚乙烯醇、聚环氧乙烷、聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸和聚丙烯酸酯衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、共聚维酮、海藻酸钠、明胶、黄原胶、瓜尔胶、卡拉胶、果胶、右旋糖酐、凝集素、壳聚糖、短梗霉聚糖、其混合物。因此，优选地，固持装置5可以附连到口腔黏膜，特别是颊黏膜，即脸颊的内部。
[0315]
甚至更特别地，本发明的实施方式可以涉及用于治疗嗜酸性食管炎的药物剂型。嗜酸性食管炎是一种炎性、免疫介导的疾病，与胃肠疾患的相关性增加。这种疾病可以用局部类固醇治疗。优选地，壳3是由硬明胶制成的胶囊。在剂型的初始状态下，片状制剂2处于紧凑形式，特别是线圈形式，并且在初始阶段连接到包含剂型和水的施用器。在给药时，端部部分2a在口腔中附连，优选地附连到颊黏膜，特别是通过将其胶合到黏膜。接着，优选地用饮料或水吞咽剂型，并且因此，剂型沿着食管移动并且通过将胶囊输送到胃而将力作用在端部部分2a上。当剂型沿食管向下移动时，片状制剂1被解卷曲，以及从而被释放。优选地，片状制剂是黏膜粘附的，并且因此可以粘附到食管的黏膜上。在这种情况下，片状制剂的接触和/或位置不取决于或不仅取决于口腔中端部部分2a的位置。然后，食管黏膜的长方形区域被片状制剂2覆盖或至少靠近片状制剂2。因此，它可以用由片状制剂2释放的活性药物成分，特别是局部类固醇治疗。优选地，片状制剂2可以包括并释放氟替卡松或布地奈德。
[0316]
优选地，特别是根据本发明的实施方式的片状制剂2的制造通过溶剂浇铸法进行，其中首先将所有成分溶解在溶剂中，均质化，以及随后使用刮刀在合适的释放衬垫上铺开至期望厚度。然后，将所得膜在限定条件下干燥以及然后切成合适大小的片。
[0317]
在优选变体中，成分，特别是聚合物基质，由悬浮在20％m/m的kollicoat ir水性溶液中的10％m/m的聚乙烯醇(pva)(mowiol 40
‑
88)组成。此外，添加活性药物成分诸如氟替卡松或布地奈德以及添加剂诸如亚甲蓝作为视觉对照。
[0318]
已经对根据该优选变体制造的片状制剂2进行了实验分析。出于此目的，测试了片状制剂2的膜厚度和质量均匀性。此外，对纯化水和润湿的海藻酸盐凝胶(3％m/m)两者都测试了崩解时间以模拟黏膜。完全崩解被定义为不存在任何固体基质颗粒。已使用质构仪测量拉伸强度、伸长率和拔出力。所有测试一式三份进行，并报告平均值加/减标准方差(standard derivation)。所得片状制剂3具有114
±
5μm的厚度和9.39
±
0.03mg/cm2的平均质量。在水中的崩解时间为760
±
35s，以及在海藻酸盐凝胶上的崩解时间大于1200s。拉伸强度是31.35mpa。断裂伸长率是7.41
±
0.90％。
[0319]
优选地，特别是根据本发明的实施方式的药物剂型可以如下描述制造：
[0320]
‑
将从溶剂浇铸技术所得的膜切割成400mmx4 mm的条；
[0321]
‑
折叠或卷曲所得片状制剂2；
[0322]
‑
提供大小为1的硬明胶胶囊是壳3；
[0323]
‑
将开口5铣削为硬明胶胶囊3的一部分中，特别地上部中，如所示；
[0324]
‑
将片状制剂2的一个端部串线通过开口5；以及
[0325]
‑
闭合胶囊。
[0326]
如上描述制造的包括特别是对于本发明的实施方式的片状制剂2的优选变体的剂
型已经如上所述进行了实验分析。片状制剂2从胶囊中的拔出力记录在图8的图中。
[0327]
此外，如图4f所示，片状制剂2可以任选地包括两个区域，片状制剂2c的第一区域和片状制剂2c的第二区域。第一区域2c从开口中被拉出，并且第二区域2c跟随第一区域2c被拉出。第一区域2c和第二区域2d可以包括不同的活性药物成分。优选地，第一区域2c可以包括局部麻醉剂，诸如苯佐卡因、布坦本、地布卡因、利多卡因、奥布卡因或奴佛卡因，并且第二区域2d可以包括类固醇，诸如皮质类固醇、糖皮质激素、氟替卡松、布地奈德或氯可托龙。特别地，以这种方式，当治疗食管时，可以通过局部麻醉剂抑制作呕反射，并且可以用类固醇治疗食管黏膜。另外，第一区域2c具有的截面积小于第二区域2d。特别地，这有益地促进了吞咽剂型。
[0328]
此外，端部部分2a连接到片状制剂2或者是具有黏膜粘附层的片状制剂2的加宽部分，黏膜粘附层优选地包括：黏膜粘附聚合物，诸如纤维素衍生物、淀粉和淀粉衍生物、海藻酸钠、明胶、黄原胶、瓜尔胶、卡拉胶、果胶、右旋糖酐、凝集素及其混合物。
[0329]
优选地，根据本文所述的一种制造方法制造制剂2。特别地，具有多个区域，尤其是至少一个第一区域2c和至少一个第二区域2d的片状制剂可以类似于多层制剂制造，其中，至少一些层彼此偏离但仍部分重叠。同样，以这种方式，端部部分2a可以被制造和/或连接到片状制剂2。