大麻二酚药物组合物的制作方法

大麻二酚药物组合物
1.本技术要求2019年4月5日申请的美国临时专利申请第62/830,352号的优先权，所述临时专利申请以全文引用的方式并入本文中。
2.本公开提供包含大麻二酚的药物组合物，和治疗疼痛或神经病症的方法，其包括施用所述药物组合物。


背景技术：

3.大麻二酚(cbd)为大麻植物的植物源性大麻素组分，于1940年首次被分离出来(boggs等人,《神经精神药理学(neuropsychopharmacology)》2017,43(1),142
‑
154)。cbd具有以下结构：
[0004][0005]
cbd已显示充当cb1和cb2受体的间接拮抗剂、gpr55(一种在脑部中表达的g蛋白偶联受体)的拮抗剂和gpr3、gpr6和gpr12的反激动剂、血清素5
‑
ht
1a
受体的部分激动剂以及μ和δ
‑
阿片受体的别构调节剂。已研究cbd作为改善一系列病症的一种或多种症状的治疗，所述病症包括疼痛(如神经病理性疼痛或癌症相关疼痛)、痉挛、焦虑症、认知障碍、运动障碍、癫痫(包括儿童癫痫，如兰诺克斯综合征(lennox
‑
gastaut syndrome)或dravet综合征)和痴呆(包括阿尔茨海默病、血管性痴呆、路易体痴呆(dementia with lewy bodies；dlb)、帕金森氏病(parkinson
′
s disease)、额颞叶型痴呆或亨廷顿氏病(huntington
′
s disease))。
[0006]
cbd作为(口服溶液，100mg/ml)在美国得到fda的批准，用于治疗与兰诺克斯综合征或dravet综合征相关的癫痫，并在英国和其它国家以商标名(cbd和
△9‑
四氢大麻酚(thc)的1:1混合物)得到批准，用于治疗多发性硬化症所导致的痉挛。
[0007]
cbd几乎不溶于水(0.013mg/ml)。水溶性差的原料药在药物递送的情形下存在问题。药剂的水溶性会影响各种药代动力学和药效学特性，如吸收率、分布、t
max
、c
max
和清除率。此类化合物通常展现出较低和/或可变的吸收率和生物可用性。较差的药效学特性会限制药剂的治疗效果和治疗灵活性。
[0008]
水溶性差也会使药品的制造变得复杂，并可能导致配方中原料药的量的变化，或导致药品在储存过程中的稳定性降低或不一致。
[0009]
为了对抗这些问题，难溶性原料药通常被配制为悬浮液。因此，水溶性不佳的原料药一般以悬浮液或以用于复溶的粉末形式出售，其往往由于需要护理人员或患者进行单独的分散步骤而不甚理想。即使是悬浮液也可能需要医护人员和护理人员的特殊处理。另外，需要施用大剂量的原料药以达到足够的暴露，产生所需的治疗效果。然而，较大剂量的施用
与非所期望的副作用的风险增加相关，包括可归因于药物的可变暴露以及配方中使用的高含量增溶剂或辅助溶剂的副作用，这可能会导致刺激、过敏反应、毒性或其它安全风险。
[0010]
因此，所属领域中需要开发包含cbd的新型药物组合物。本公开旨在满足这一需要和/或提供其它益处，或至少向公众提供适用的选择。本公开中所包括的某些实施方式为不含有机溶剂并且包括有限浓度的赋形剂的包含cbd的药物配制物。
[0011]
提供以下示范性实施方式。一个实施方式中为一种水性药物组合物，其包含大麻二酚(cbd)、第一表面活性剂和第二表面活性剂，其中所述第一表面活性剂和所述第二表面活性剂不同。在一些方面，组合物中cbd与第一表面活性剂的重量比为约1:5至约5:1。在一些方面，组合物中第一表面活性剂与第二表面活性剂的重量比为约5:1至约1:5。在一些方面，组合物有约0.01至约15％cbd w/v(g/ml)。在一些方面，组合物为cbd浓缩物，并且包含约4％至约12％cbd w/v(g/ml)。在一些方面，组合物为cbd稀释浓缩物，并且包含约0.01％至约0.5％cbd w/v(g/ml)。在一个实施方式中，组合物中水的重量百分比为约50％至约99.95％。在一个实施方式中，cbd浓缩物组合物中水的重量百分比在约80％至约95％范围内。在一个实施方式中，cbd稀释浓缩物组合物中水的重量百分比在约95％至99.95％范围内。在一些实施方式中，药物组合物不含有机溶剂。
[0012]
在另一实施方式中，本公开提供一种制造水性cbd药物组合物的方法，其包括：将cbd与第一表面活性剂、水和有机溶剂合并以形成第一溶液；从所述第一溶液去除所述有机溶剂以形成第二溶液；并且将第二表面活性剂添加到所述第二溶液中以获得cbd浓缩物。在一些方面，本公开提供一种制造cbd稀释浓缩物的方法，其包括用稀释剂稀释cbd浓缩物。在一些方面，制造方法包括过滤cbd浓缩物。
[0013]
在一个实施方式中，水性药物组合物、cbd浓缩物、cbd稀释浓缩物、第一溶液或第二溶液为溶液。在一些方面，水性药物组合物、cbd浓缩物、cbd稀释浓缩物、第一溶液或第二溶液为胶束溶液。在一些方面，水性药物组合物、cbd浓缩物、cbd稀释浓缩物、第一溶液或第二溶液为胶束悬浮液。
[0014]
在另一实施方式中，本公开提供一种治疗有需要的个体的病况、疾病或病症的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的如本文所述的包含cbd的水性药物组合物。在一些方面，所述方法包括稀释cbd浓缩物以形成cbd稀释浓缩物，并向所述个体施用治疗有效量的所述cbd稀释浓缩物。
[0015]
此外，具体地公开了以下实施方式。实施方式1为一种水性组合物，其包含大麻二酚(cbd)、第一表面活性剂和第二表面活性剂，其中所述第一表面活性剂和所述第二表面活性剂不同。
[0016]
实施方式2为实施方式1的组合物，其中所述组合物中cbd与所述第一表面活性剂的重量比为约1:5至约5:1。
[0017]
实施方式2a为实施方式1的组合物，其中所述组合物中cbd与所述第一表面活性剂的重量比为约1:5至约1:4。
[0018]
实施方式2b为实施方式1的组合物，其中所述组合物中cbd与所述第一表面活性剂的重量比为约1:4至约1:3。
[0019]
实施方式2c为实施方式1的组合物，其中所述组合物中cbd与所述第一表面活性剂的重量比为约1:3至约1:2。
[0020]
实施方式2d为实施方式1的组合物，其中所述组合物中cbd与所述第一表面活性剂的重量比为约1:2至约1:1。
[0021]
实施方式2e为实施方式1的组合物，其中所述组合物中cbd与所述第一表面活性剂的重量比为约1:1至约2:1。
[0022]
实施方式2f为实施方式1的组合物，其中所述组合物中cbd与所述第一表面活性剂的重量比为约2:1至约3:1。
[0023]
实施方式2g为实施方式1的组合物，其中所述组合物中cbd与所述第一表面活性剂的重量比为约3:1至约4:1。
[0024]
实施方式2h为实施方式1的组合物，其中所述组合物中cbd与所述第一表面活性剂的重量比为约4:1至约5:1。
[0025]
实施方式3为前述实施方式中任一个的组合物，其中所述组合物中所述第一表面活性剂与所述第二表面活性剂的重量比为约5:1至约1:5。
[0026]
实施方式3a为实施方式3的组合物，其中所述组合物中所述第一表面活性剂与所述第二表面活性剂的重量比为约1:5至约1:4。
[0027]
实施方式3b为实施方式3的组合物，其中所述组合物中所述第一表面活性剂与所述第二表面活性剂的重量比为约1:4至约1:3。
[0028]
实施方式3c为实施方式3的组合物，其中所述组合物中所述第一表面活性剂与所述第二表面活性剂的重量比为约1:3至约1:2。
[0029]
实施方式3d为实施方式3的组合物，其中所述组合物中所述第一表面活性剂与所述第二表面活性剂的重量比为约1:2至约1:1。
[0030]
实施方式3e为实施方式3的组合物，其中所述组合物中所述第一表面活性剂与所述第二表面活性剂的重量比为约1:1至约2:1。
[0031]
实施方式3f为实施方式3的组合物，其中所述组合物中所述第一表面活性剂与所述第二表面活性剂的重量比为约2:1至约3:1。
[0032]
实施方式3g为实施方式3的组合物，其中所述组合物中所述第一表面活性剂与所述第二表面活性剂的重量比为约3:1至约4:1。
[0033]
实施方式3h为实施方式3的组合物，其中所述组合物中所述第一表面活性剂与所述第二表面活性剂的重量比为约4:1至约5:1。
[0034]
实施方式4为前述实施方式中任一个的组合物，其中所述组合物中cbd与所述第二表面活性剂的重量比为约1:5至约5:1。
[0035]
实施方式4a为实施方式4的组合物，其中所述组合物中cbd与所述第一表面活性剂的重量比为约1:5至约1:4。
[0036]
实施方式4b为实施方式4的组合物，其中所述组合物中cbd与所述第一表面活性剂的重量比为约1:4至约1:3。
[0037]
实施方式4c为实施方式4的组合物，其中所述组合物中cbd与所述第一表面活性剂的重量比为约1:3至约1:2。
[0038]
实施方式4d为实施方式4的组合物，其中所述组合物中cbd与所述第一表面活性剂的重量比为约1:2至约1:1。
[0039]
实施方式4e为实施方式4的组合物，其中所述组合物中cbd与所述第一表面活性剂
的重量比为约1:1至约2:1。
[0040]
实施方式4f为实施方式4的组合物，其中所述组合物中cbd与所述第一表面活性剂的重量比为约2:1至约3:1。
[0041]
实施方式4g为实施方式4的组合物，其中所述组合物中cbd与所述第一表面活性剂的重量比为约3:1至约4:1。
[0042]
实施方式4h为实施方式4的组合物，其中所述组合物中cbd与所述第一表面活性剂的重量比为约4:1至约5:1。
[0043]
实施方式5为前述实施方式中任一个的组合物，其中所述组合物中cbd的浓度为约0.01％至约15％cbd w/v(g/ml)。
[0044]
实施方式5a为实施方式5的组合物，其中所述组合物中cbd的浓度为约0.01％至约0.1％cbd w/v(g/ml)。
[0045]
实施方式5b为实施方式5的组合物，其中所述组合物中cbd的浓度为约0.1％至约0.2％cbd w/v(g/ml)。
[0046]
实施方式5c为实施方式5的组合物，其中所述组合物中cbd的浓度为约0.2％至约0.5％cbd w/v(g/ml)。
[0047]
实施方式5d为实施方式5的组合物，其中所述组合物中cbd的浓度为约0.5％至约1％cbd w/v(g/ml)。
[0048]
实施方式5e为实施方式5的组合物，其中所述组合物中cbd的浓度为约1％至约2％cbd w/v(g/ml)。
[0049]
实施方式5f为实施方式5的组合物，其中所述组合物中cbd的浓度为约2％至约3％cbd w/v(g/ml)。
[0050]
实施方式5g为实施方式5的组合物，其中所述组合物中cbd的浓度为约3％至约4％cbd w/v(g/ml)。
[0051]
实施方式5h为实施方式5的组合物，其中所述组合物中cbd的浓度为约4％至约5％cbd w/v(g/ml)。
[0052]
实施方式5i为实施方式5的组合物，其中所述组合物中cbd的浓度为约4％至约5％cbd w/v(g/ml)。
[0053]
实施方式5j为实施方式5的组合物，其中所述组合物中cbd的浓度为约5％至约6％cbd w/v(g/ml)。
[0054]
实施方式5k为实施方式5的组合物，其中所述组合物中cbd的浓度为约6％至约7％cbd w/v(g/ml)。
[0055]
实施方式5l为实施方式5的组合物，其中所述组合物中cbd的浓度为约7％至约8％cbd w/v(g/ml)。
[0056]
实施方式5m为实施方式5的组合物，其中所述组合物中cbd的浓度为约8％至约9％cbd w/v(g/ml)。
[0057]
实施方式5n为实施方式5的组合物，其中所述组合物中cbd的浓度为约9％至约10％cbd w/v(g/ml)。
[0058]
实施方式5o为实施方式5的组合物，其中所述组合物中cbd的浓度为约10％至约11％cbd w/v(g/ml)。
[0059]
实施方式5p为实施方式5的组合物，其中所述组合物中cbd的浓度为约11％至约12％cbd w/v(g/ml)。
[0060]
实施方式5q为实施方式5的组合物，其中所述组合物中cbd的浓度为约12％至约13％cbd w/v(g/ml)。
[0061]
实施方式5r为实施方式5的组合物，其中所述组合物中cbd的浓度为约13％至约14％cbd w/v(g/ml)。
[0062]
实施方式5s为实施方式5的组合物，其中所述组合物中cbd的浓度为约14％至约15％cbd w/v(g/ml)。
[0063]
实施方式6为实施方式5的组合物，其中所述组合物中cbd的浓度为约0.01％至0.5％、0.5％至1.5％、1.5％至2.5％、2.5％至3.5％、3.5％至4.5％、4.5％至5.5％、5.5％至6.5％、6.5％至7.5％、7.5％至8.5％、8.5％至9.5％、9.5％至10.5％、10.5％至11.5％、11.5％至12.5％、12.5％至13.5％、13.5％至14.5％或14.5％至15％。
[0064]
实施方式7为前述实施方式中任一个的组合物，其中所述第一表面活性剂为亲水性非离子表面活性剂。
[0065]
实施方式8为实施方式7的组合物，其中所述第一表面活性剂为泊洛沙姆407或包含泊洛沙姆407的表面活性剂的组合，任选地其中所述组合进一步包含泊洛沙姆188。
[0066]
实施方式8a为实施方式7的组合物，其中所述第一表面活性剂由泊洛沙姆407组成。
[0067]
实施方式8b为实施方式7的组合物，其中所述第一表面活性剂为包含泊洛沙姆407的表面活性剂的组合。
[0068]
实施方式8c为实施方式7的组合物，其中所述第一表面活性剂为包含泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的表面活性剂的组合。
[0069]
实施方式9为实施方式7的组合物，其中所述第一表面活性剂为泊洛沙姆338或包含泊洛沙姆338。
[0070]
实施方式10为前述实施方式中任一个的组合物，其中所述第二表面活性剂为亲水性非离子表面活性剂。
[0071]
实施方式11为实施方式10的组合物，其中所述第二表面活性剂包含聚乙二醇化蓖麻油、聚乙二醇化氢化蓖麻油、羟基化长链饱和脂肪酸的聚氧乙烯酯或聚烃氧蓖麻油或其组合。
[0072]
实施方式11a为前述实施方式中任一个的组合物，其中所述第二表面活性剂包含聚乙二醇化蓖麻油。
[0073]
实施方式11b为实施方式11a的组合物，其中所述聚乙二醇化蓖麻油为peg 35蓖麻油。
[0074]
实施方式11c为前述实施方式中任一个的组合物，其中所述第二表面活性剂包含聚乙二醇化氢化蓖麻油。
[0075]
实施方式11d为实施方式11c的组合物，其中所述聚乙二醇化氢化蓖麻油为peg 40氢化蓖麻油。
[0076]
实施方式11e为前述实施方式中任一个的组合物，其中所述第二表面活性剂包含羟基化长链饱和脂肪酸的聚氧乙烯酯。
[0077]
实施方式11f为实施方式11e的组合物，其中所述羟基化长链饱和脂肪酸的聚氧乙烯酯为12
‑
羟基硬脂酸的聚氧乙烯酯。
[0078]
实施方式11g为前述实施方式中任一个的组合物，其中所述第二表面活性剂包含聚烃氧蓖麻油。
[0079]
实施方式11h为实施方式11g的组合物，其中所述聚烃氧蓖麻油为聚烃氧35蓖麻油。
[0080]
实施方式12为实施方式10或11的组合物，其中所述第二表面活性剂包含聚山梨醇酯，任选地其中所述聚山梨醇酯为聚山梨醇酯80。
[0081]
实施方式13为实施方式10
‑
12中任一个的组合物，其中所述第二表面活性剂包含peg35蓖麻油。
[0082]
实施方式14为实施方式10
‑
13中任一个的组合物，其中所述第二表面活性剂包含solutol hs
‑
15。
[0083]
实施方式15为实施方式10
‑
14中任一个的组合物，其中所述第二表面活性剂包含d
‑
α
‑
生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯。
[0084]
实施方式16为实施方式10
‑
15中任一个的组合物，其中所述第二表面活性剂包含peg40氢化蓖麻油。
[0085]
实施方式17为前述实施方式中任一个的组合物，其中所述组合物为水性胶束溶液。
[0086]
实施方式18为实施方式17的组合物，其中所述z平均粒度小于约50nm、小于约40nm、小于约30nm、小于约20nm或小于约10nm。
[0087]
实施方式19为前述实施方式中任一个的组合物，其不含有机溶剂，和/或其中所述组合物为药物组合物。
[0088]
实施方式20为前述实施方式中任一个的组合物，其中所述第一表面活性剂的浓度为2
‑
10wt％。
[0089]
实施方式21为前述实施方式中任一个的组合物，其中所述第二表面活性剂的浓度为5
‑
15wt％。
[0090]
实施方式22为前述实施方式中任一个的组合物，其中cbd与所述第一表面活性剂的重量比在1:2至3:1范围内。
[0091]
实施方式23为前述实施方式中任一个的组合物，其中cbd与所述第二表面活性剂的重量比在1:2至2:1范围内。
[0092]
实施方式24为前述实施方式中任一个的组合物，其进一步包含缓冲液。
[0093]
实施方式25为实施方式24的组合物，其中所述缓冲液为柠檬酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲液。
[0094]
实施方式26为前述实施方式中任一个的组合物，其具有在3
‑
7范围内的ph，任选地其中所述ph在3
‑
6、3
‑
5、3.5
‑
4.5或3.75
‑
4.25范围内，或其中所述ph为约4。
[0095]
实施方式27为一种制造实施方式1至25中任一个的水性组合物的方法，其包括：
[0096]
形成包含cbd、第一表面活性剂、水和有机溶剂的第一溶液；
[0097]
从所述第一溶液去除所述有机溶剂以形成第二溶液；并且
[0098]
将第二表面活性剂添加到所述第二溶液中以获得所述水性组合物。
[0099]
实施方式28为实施方式27的方法，其中去除所述有机溶剂包括蒸馏。
[0100]
实施方式29为实施方式27或28的方法，其中去除所述有机溶剂包括旋转蒸发。
[0101]
实施方式30为实施方式27
‑
29中任一个的方法，其中所述有机溶剂为乙醇或包含乙醇，任选地其中所述乙醇以15至60重量％的浓度存在于所述第一溶液中。
[0102]
实施方式31为实施方式30的方法，其中所述有机溶剂为醇、烷烃、醚、酯或酮中的一种或多种或包含醇、烷烃、醚、酯或酮中的一种或多种。
[0103]
实施方式32为实施方式30的方法，其中所述有机溶剂为乙醇、异丙醇、戊烷、乙醚、丙酮或乙酸乙酯中的一种或多种或包含乙醇、异丙醇、戊烷、乙醚、丙酮或乙酸乙酯中的一种或多种。
[0104]
实施方式33为一种制造实施方式1至32中任一个的水性组合物的方法，其包括：
[0105]
形成呈固体的包含cbd和第一表面活性剂的第一混合物；
[0106]
熔融所述cbd和所述第一表面活性剂；并且
[0107]
将所述第一混合物与包含第二表面活性剂的溶液合并以获得所述水性组合物。
[0108]
实施方式34为实施方式33的方法，其中熔融所述cbd和所述第一表面活性剂包括将所述cbd和所述第一表面活性剂加热到66℃或高于66℃的温度，任选地其中所述温度在66℃
‑
100℃、66℃
‑
90℃、66℃
‑
80℃、66℃
‑
75℃范围内，或所述温度为约70℃。
[0109]
实施方式35为实施方式33或34的方法，其进一步包括在熔融所述cbd和所述第一表面活性剂之后冷却所述第一混合物，例如，冷却到室温或18℃
‑
40℃范围内的温度。
[0110]
实施方式36为实施方式33或34的方法，其中当与包含所述第二表面活性剂的所述溶液合并时，所述第一混合物的温度处于或高于40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、66℃、68℃或70℃。
[0111]
实施方式37为实施方式36的方法，其中当与包含所述第二表面活性剂的所述溶液合并时，所述第一混合物的温度在66℃
‑
100℃、66℃
‑
90℃、66℃
‑
80℃、66℃
‑
75℃范围内，或所述温度为约70℃。
[0112]
实施方式38为实施方式33
‑
37中任一个的方法，其进一步包括在熔融之前向所述第一混合物中添加水。
[0113]
实施方式39为实施方式33
‑
37中任一个的方法，其中在熔融之前不向所述第一混合物中添加水。
[0114]
实施方式40为实施方式33
‑
39中任一个的方法，其中在熔融之前不向所述第一混合物中添加有机溶剂。
[0115]
实施方式41为实施方式27
‑
40中任一个的方法，其进一步包括过滤cbd浓缩物。
[0116]
实施方式42为实施方式27
‑
41中任一个的方法，其包括用稀释剂稀释所述cbd浓缩物以形成cbd稀释浓缩物。
[0117]
实施方式43为实施方式27
‑
42中任一个的方法，其中所述水性组合物、所述cbd稀释浓缩物、所述第一溶液或所述第二溶液中的至少一种为溶液。
[0118]
实施方式44为实施方式43的方法，其中所述cbd浓缩物、cbd稀释浓缩物、第一溶液或第二溶液中的至少一种为胶束溶液。
[0119]
实施方式44a为实施方式33
‑
44中任一个的方法，其中从所述第一溶液去除所述有机溶剂以形成第二溶液包含旋转蒸发。
[0120]
实施方式44b为实施方式33
‑
44a中任一个的方法，其中从所述第一溶液去除所述有机溶剂以形成第二溶液包括蒸馏。
[0121]
实施方式45为一种治疗有需要的个体的病况、疾病或病症的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的实施方式1至26中任一个的组合物。
[0122]
实施方式46为一种治疗有需要的个体的病况、疾病或病症的方法，其包括在药学上可接受的稀释剂中稀释实施方式1至26中任一个的组合物，由此形成经稀释的组合物，并向所述个体施用治疗有效量的所述经稀释的组合物。
[0123]
实施方式47为实施方式1至26中任一个的组合物，其用于治疗病况、疾病或病症。
[0124]
实施方式48为实施方式45或46的方法或实施方式46所用的组合物，其中所述疾病、病症或症状为疼痛(如神经病理性疼痛或癌症相关疼痛)、痉挛、焦虑症、认知障碍、运动障碍、癫痫(如儿童癫痫，如兰诺克斯综合征或dravet综合征)或痴呆(如阿尔茨海默病、血管性痴呆、路易体痴呆(dlb)、帕金森氏病、额颞叶型痴呆或亨廷顿氏病)。
[0125]
实施方式49为实施方式45
‑
48中任一个的方法或所用的组合物，其中所述组合物为cbd稀释浓缩物。
[0126]
实施方式50为一种组合物，其包含水、表面活性剂、有机溶剂和cbd，其中所述cbd溶解于所述组合物中。
[0127]
实施方式51为实施方式50的组合物，其中所述表面活性剂为亲水性非离子表面活性剂。
[0128]
实施方式52为实施方式50或51的组合物，其中所述表面活性剂包含泊洛沙姆407和泊洛沙姆188中的一种或多种。
[0129]
实施方式53为实施方式50
‑
52中任一个的组合物，其中所述表面活性剂包含泊洛沙姆407。
[0130]
实施方式54为实施方式50
‑
53中任一个的组合物，其中所述表面活性剂包含泊洛沙姆188。
[0131]
实施方式55为实施方式50
‑
54中任一个的组合物，其中所述有机溶剂为乙醇。
[0132]
实施方式56为实施方式50
‑
55中任一个的组合物，其中所述有机溶剂为丁烷。
[0133]
实施方式57为实施方式50
‑
56中任一个的组合物，其中所述有机溶剂包含醇、烷烃(如c3、c4、c5或c6烷烃，如丁烷或戊烷)、醚、酯、酮或其任何组合中的一种或多种，任选地其中所述有机溶剂包含乙醇、异丙醇、戊烷、乙醚、丙酮、乙酸乙酯或其任何组合。
[0134]
实施方式58为实施方式50
‑
57中任一个的组合物，其中所述有机溶剂以30
‑
40wt％、40
‑
50wt％、50
‑
60wt％或60
‑
70wt％的浓度存在。
[0135]
实施方式59为实施方式50
‑
58中任一个的组合物，其中所述组合物中cbd的浓度为5
‑
15wt％，如5
‑
6wt％、6
‑
7wt％、7
‑
8wt％、8
‑
9wt％、9
‑
10wt％、10
‑
11wt％、11
‑
12wt％、12
‑
13wt％、13
‑
14wt％或14
‑
15wt％。
[0136]
实施方式60为实施方式50
‑
59中任一个的组合物，其中所述组合物中的所述表面活性剂的浓度为4
‑
10wt％，如4
‑
5wt％、5
‑
6wt％、6
‑
7wt％、7
‑
8wt％、8
‑
9wt％或9
‑
10wt％。
[0137]
实施方式61为一种制备包含cbd的无溶剂组合物的方法，所述方法包括从实施方式50至60中任一个的组合物去除所述有机溶剂。
[0138]
实施方式62为实施方式61的方法，其中去除所述有机溶剂包括通过蒸馏去除。
[0139]
图式简单说明
[0140]
图1显示如实施例11中所述产生的组合物的照片。左侧为通过所公开的包括蒸馏的方法制得的组合物；右侧为通过简单混合而不使用乙醇或蒸馏制得的对照组合物。对照组合物中存在未溶解cbd的可见晶体。
[0141]
图2显示在指定温度下三个月后根据本公开的配制物中cbd的稳定性。
[0142]
图3a
‑
b显示使用根据本公开的配制物分别向大鼠静脉内或经口施用的cbd的药代动力学。
具体实施方式
[0143]
现在将详细地参考本发明的某些实施方式。尽管将结合所述实施方式描述本发明，但应理解，所述描述并不旨在将本发明限制于那些实施方式。相反，本发明旨在覆盖可包括在由所附权利要求书限定的本发明内的所有替代方案、修改和等效方案。
[0144]
在详细描述本教示之前，应理解，本公开不限于具体的组合物或工艺步骤，因为这些可以变化。应注意，除非上下文另外明确规定，否则如本说明书和所附权利要求书中所用，单数形式“一个(种)(a/an)”和“所述(the)”均包括复数个指代物。因此，举例来说，提及“表面活性剂(a surfactant)”包括多种表面活性剂等。
[0145]
数值范围包括界定所述范围的数字。考虑到有效数字和与测量相关的误差，已测量值和可测量值应被理解为近似值。此外，使用“包含(comprise/comprises/comprising)”、“含有(contain/contains/containing)”和“包括(include/includes/included)”并不旨在进行限制。应理解，前面的一般性描述和详细描述都仅为示例性和解释性的，并且并非对本教示的约束。
[0146]
除非在上述说明书中特别指出，否则在说明书中叙述“包含各种组分”的实施方式还涵盖为“由所述组分组成”或“主要由所述组分组成”；在说明书中叙述“由各种组分组成”的实施方式还涵盖为“包含所述组分”或“主要由所述组分组成“；并且在说明书中叙述“主要由各种组分组成”的实施方式还涵盖为“由所述组分组成”或“包含所述组分”(这一互换性不适用于权利要求中这些术语的使用)。
[0147]
本文所用的章节标题仅用于组织目的并且不应解释为以任何方式限制所需主题。在通过引用并入的任何文献与本说明书中所定义的任何术语相矛盾的情况下，以本说明书为准。尽管结合各种实施方式来描述本发明教示，但是并不意图将本发明教示限于此类实施方式。相反地，如所属领域的技术人员应了解，本发明教示涵盖各种替代方案、修改和等效方案。
[0148]
a.定义
[0149]
除非在本文中另外定义，否则本文中所用的科学和技术术语具有所属领域普通技术人员通常理解的含义。在存在任何潜在不明确性的情况下，本文所提供的定义优先于任何辞典或外部定义。除非上下文另有要求，否则单数术语应包括复数，并且复数术语应包括单数。
[0150]
如本文中所用的术语“或其组合(or a combination thereof/or combinations thereof)”是指在所述术语之前所列出的术语的任何和所有排列和组合。例如，“a、b、c或其组合”旨在包括以下中的至少一个：a、b、c、ab、ac、bc或abc，并且如果在特定上下文中顺序
是重要的，那么还有ba、ca、cb、acb、cba、bca、bac或cab。继续这个实例，明确地包括含有重复的一个或多个项目或术语的组合，如bb、aaa、aab、bbc、aaabcccc、cbbaaa、cababb等。技术人员应理解，除非另外从上下文显而易见，否则通常不存在对任何组合中的项目或术语的数目的限制。
[0151]
除非上下文另有要求，否则“或”以包括性意义使用，即等同于“和/或”。
[0152]
术语“定位”一般是指难溶性药物在脂质囊泡(例如胶束)中的分散。
[0153]
术语“胶束溶液”指胶束在水溶液中的透明分散液。
[0154]
术语“胶束悬浮液”和“微乳液”可互换地使用并且是指胶束在水中的悬浮液。可使用所属领域中已知的方法基于动态光散射(dls)分析来鉴别微乳液。
[0155]
术语“多分散性指数”或“pdi”意指由简单的2个参数拟合到相关数据(dls测量的强度自相关函数的累积量分析)而计算出的数字。多分散性指数为无量纲的，并且按比例调整，使得除具有高度单分散标准以外，很少看到小于0.05的值。值大于0.7指示样品具有非常广的粒度分布并且可能不适用于动态光散射(dls)技术。各种粒度分布算法对介于这两个极值之间的数据适用。这些参数的计算在iso标准文件13321:1996e和iso22412:2008中定义。在累积量分析中，假设有一个单一的粒度模式，并且对自相关函数应用一个单指数拟合，并且多分散性描述了假设的高斯分布的宽度。就蛋白质分析来说，小于20％的多分散性％表明样品为单分散的。
[0156]
术语“无溶剂(solvent
‑
free)”、“不含有机溶剂(free of organic solvents)”和“无有机溶剂(organic solvent
‑
free)”可互换地使用以指代不包括有机溶剂或包括小于痕量的有机溶剂(如0.5％、0.2％或0.1％)的组合物。在一些实施方式中，无溶剂组合物可含有仅痕量的乙醇，而完全没有其它有机溶剂存在。最初含有易于通过蒸馏去除的有机溶剂(例如，乙醇)的组合物可通过在足以去除有机溶剂的温度下进行蒸馏(例如，在真空下对乙醇来说，60℃)，从而使其无溶剂。通常，足以去除略微大于原先添加以产生无溶剂组合物的有机溶剂的质量的液体的质量。举例来说，如果最初存在15g乙醇，那么去除16g馏出物一般足以使如本文所定义的组合物无溶剂。
[0157]
术语“表面活性剂”意指降低两种液体之间或液体与固体之间的表面张力(或界面张力)的化合物。表面活性剂可充当清洁剂、湿润剂、乳化剂、发泡剂、增溶剂和/或分散剂。
[0158]
术语“悬浮液”是指可随时间推移沉降的混浊非均质混合物(例如，悬浮于水溶液中的胶束或其它固体的混合物)。
[0159]
术语“治疗有效量”意指足以实现临床上所需结果或治疗、缓解或改善患有病况、疾病或病症的个体的所述病况、疾病或病症的量。
[0160]
b.示例性水性组合物
[0161]
本文提供cbd的水性制剂和制备这些组合物的方法。
[0162]
本文提供包括cbd、水、第一表面活性剂和第二表面活性剂的水性cbd组合物，其中所述第一表面活性剂和所述第二表面活性剂不同。在一些方面，组合物中cbd与第一表面活性剂的重量比为约1:5至约5:1。在一些方面，cbd与第一表面活性剂的重量比为约3:1至约1:1。在一些方面，cbd与第一表面活性剂的重量比为约2:1至约1:1。在一些方面，cbd与第一表面活性剂的重量比为约1:1、或约1.1:1、或约1.2:1、或约1.3:1、或约1.33:1、或约1.375:1、或约1.5:1、或约1.57:1、或约1.6:1。在一些方面，cbd与第一表面活性剂的重量比为约1:
1至约1:5。在一些方面，cbd与第一表面活性剂的重量比为约1:1至约1:2。在一些方面，cbd与第一表面活性剂的重量比为约1:1.25。在一些实施方式中，cbd与第一表面活性剂的重量比在1:2至3:1范围内。在一些实施方式中，cbd与第一表面活性剂的重量比在1:2至1.5:2、1.5:2至1.75:2、1.75:2至2:2(或1:1)、2:2(或1:1)至2.25:2、2.25:2至2.5:2、2.5:2至2.75:2、2.75:2至3:2、3:2至3.25:2、3.25:2至3.5:2、3.5:2至3.75:2、3.75:2至4:2(或2:1)、4:2(或2:1)至4.25:2、4.25:2至4.5:2、4.5:2至4.75:2、4.75:2至5:2、5:2至5.25:2、5.25:2至5.5:2、5.5:2至5.75:2或5.75:2至6:2(或3:1)范围内。在一些实施方式中，cbd与第二表面活性剂的重量比在1:2至2:1范围内。在一些实施方式中，cbd与第二表面活性剂的重量比在1:2至1.5:2、1.5:2至1.75:2、1.75:2至2:2(或1:1)、2:2(或1:1)至2.25:2、2.25:2至2.5:2、2.5:2至2.75:2、2.75:2至3:2、3:2至3.25:2、3.25:2至3.5:2、3.5:2至3.75:2或3.75:2至4:2(或2:1)范围内。
[0163]
在一些方面，第一表面活性剂与第二表面活性剂的重量比为约1:1至约1:5。在一些方面，第一表面活性剂与第二表面活性剂的重量比为约1:1至约1:3。在一些方面，第一表面活性剂与第二表面活性剂的重量比为约1:1.5至约1:3。在一些方面，第一表面活性剂与第二表面活性剂的重量比为约1:1.5至约1:2。在一些方面，第一表面活性剂与第二表面活性剂的重量比为约1:1.8。在一些方面，第一表面活性剂与第二表面活性剂的重量比为约1:2至约1:3。在一些方面，第一表面活性剂与第二表面活性剂的重量比为约1:2、或约1:2.2、或约1:2.25、或约1:2.4、或约1:2.57、或约1:2.6。在一些方面，第一表面活性剂与第二表面活性剂的重量比为约5:1至约1:1。在一些方面，第一表面活性剂与第二表面活性剂的重量比为约2:1至约1:1。在一些方面，第一表面活性剂与第二表面活性剂的重量比为约1.5:1。
[0164]
在一个实施方式中，组合物中cbd的重量百分比(g/ml)在约0.01％至约15％范围内。在某些实施方式中，cbd的重量百分比在0.1％至1％、1％至10％或10％至15％范围内。在一些方面，组合物为cbd浓缩物，并且包含约4重量％至约12重量％cbd、或约4重量％至约10重量％、或约4重量％、或约5重量％、或约6重量％、或约7重量％、或约8重量％、或约9重量％、或约10重量％。在一些方面，cbd浓缩物包含5.0重量％、或5.7重量％、或5.8重量％、或6.0重量％、或6.1重量％、或6.2重量％、或6.3重量％、或6.4重量％、或6.6重量％cbd。在一些方面，cbd浓缩物包含10重量％cbd。在一些方面，组合物为cbd稀释浓缩物，并且包含约0.01重量％至约0.5重量％cbd。在一些方面，cbd稀释浓缩物包含约0.01重量％至约0.15重量％cbd。在一些方面，cbd稀释浓缩物包含0.015重量％cbd，或包含0.1重量％cbd。
[0165]
在一个实施方式中，组合物中cbd的重量百分比在0.1％至20％范围内。在某些实施方式中，cbd的重量百分比在0.1％至1％、1％至10％、10％至15％或15％至20％范围内。在一些实施方式中，cbd的重量百分比为约0.01％至0.5％、0.5％至1.5％、1.5％至2.5％、2.5％至3.5％、3.5％至4.5％、4.5％至5.5％、5.5％至6.5％、6.5％至7.5％、7.5％至8.5％、8.5％至9.5％、9.5％至10.5％、10.5％至11.5％、11.5％至12.5％、12.5％至13.5％、13.5％至14.5％或14.5％至15％。以重量/体积术语表述，水性组合物中cbd的浓度在0.05至300mg/ml范围内。对于cbd浓缩物，cbd浓度在10至100mg/ml、或25至75mg/ml、或40至75mg/ml范围内。对于稀释cbd浓缩物，cbd浓度在0.05至5mg/ml、或0.1至2mg/ml、或0.05至3mg/ml范围内。
[0166]
在一个实施方式中，组合物中水的重量百分比为约50％至约99.95％。在一个实施
方式中，cbd浓缩物组合物中水的重量百分比在约80％至约95％范围内。在某些实施方式中，水的重量百分比在50％至60％、60％至70％、70％至80％、80％至90％或90％至99.5％范围内。在一个实施方式中，cbd稀释浓缩物组合物中水的重量百分比在约95％至99.95％范围内。在一些方面，水的重量百分比为100％减去配制物中其它成分的重量百分比。
[0167]
在一个实施方式中，组合物为cbd浓缩物，并且组合物中第一表面活性剂的重量百分比(w/w)在0.02至30％范围内。在另一实施方式中，第一表面活性剂的重量百分比在0.25％至10％范围内。在一些方面，第一表面活性剂的重量百分比为约1％至约10％。在一些方面，第一表面活性剂的重量百分比为约4％至约10％。在一些方面，第一表面活性剂的重量百分比为约4％至约6％。在一些方面，第一表面活性剂的重量百分比为约4％、约5％、约6％、约7％、约8％或约9％。在一些方面，第一表面活性剂的重量百分比为约5％至约6％。在一些方面，第一表面活性剂的重量百分比为约3.9％、约4.5％、约5.0％、约5.5％、约5.6％或约9.0％。
[0168]
在一些方面，组合物为cbd稀释浓缩物，并且包含关于第一表面活性剂的以上重量百分比，以至多500的系数稀释。
[0169]
在一个实施方式中，第一表面活性剂为亲水性非离子表面活性剂。在一些实施方式中，第一表面活性剂为泊洛沙姆。亲水性表面活性剂的其它实例包括包含乙氧基化甘油酯官能团、聚乙二醇单元、聚丙二醇单元、烷基糖苷官能团等或其组合的表面活性剂。非离子表面活性剂包括缺乏胺、硫酸根、磷酸根、膦酸根和羧酸根官能团的表面活性剂，或更一般来说，在生理ph(如ph 7.4)下在水或磷酸盐缓冲盐水中基本上为阴离子或阳离子的官能团。亲水性表面活性剂可包含烃组分(例如任选地被取代的c1
‑
c18脂肪族链)，其条件是所述表面活性剂还包含足够的负电性或正电性部分(例如醇、酰胺、羧基和其它氢键供体/受体)以赋予在水中的实质溶解性。
[0170]
在一些方面，第一表面活性剂为乙氧基化甘油酯。在一些方面，第一表面活性剂为包含聚乙二醇单元的共聚物。在一些方面，第一表面活性剂为聚乙二醇与聚丙二醇的共聚物。在一些方面，第一表面活性剂为泊洛沙姆。泊洛沙姆为具有中心聚丙二醇部分和聚乙二醇末端的三嵌段共聚物的非离子表面活性剂。在一些方面，第一表面活性剂为泊洛沙姆407。在一些方面，第一表面活性剂为包含泊洛沙姆407和其它表面活性剂的表面活性剂的组合。在一些方面，第一表面活性剂为泊洛沙姆188。在一些方面，第一表面活性剂为包含泊洛沙姆188和其它表面活性剂的表面活性剂的组合。在一些方面，第一表面活性剂为泊洛沙姆407和泊洛沙姆188。在一些方面，第一表面活性剂为泊洛沙姆407。在一些方面，第一表面活性剂为包含泊洛沙姆407和其它表面活性剂的表面活性剂的组合。
[0171]
在一些实施方式中，第一表面活性剂的浓度为2
‑
10wt％。在一些实施方式中，第一表面活性剂的浓度为5
‑
15wt％。在一些实施方式中，第一表面活性剂的浓度为约2
‑
2.5wt％、2.5
‑
3wt％、3
‑
3.5wt％、3.5
‑
4wt％、4
‑
4.5wt％、4.5
‑
5wt％、5
‑
5.5wt％、5.5
‑
6wt％、6
‑
6.5wt％、6.5
‑
7wt％、7
‑
7.5wt％、7.5
‑
8wt％、8
‑
8.5wt％、8.5
‑
9wt％、9
‑
9.5wt％、9.5
‑
10wt％、10
‑
10.5wt％、10.5
‑
11wt％、11
‑
11.5wt％、11.5
‑
12wt％、12
‑
12.5wt％、12.5
‑
13wt％、13
‑
13.5wt％、13.5
‑
14wt％、14
‑
14.5wt％或14.5
‑
15wt％。
[0172]
在一个实施方式中，组合物为cbd浓缩物，并且组合物中第二表面活性剂的重量百分比(w/w)为约1％至约30％。在一些方面，第二表面活性剂的重量百分比为约5％至约
15％。在一些方面，第二表面活性剂的重量百分比为约10％至约15％。在一些方面，第二表面活性剂的重量百分比为约6％、或为约10％、或为约12.5％、或为约13％。在一些方面，第二表面活性剂的重量百分比为约10％。在一些方面，组合物为cbd稀释浓缩物，并且包含第二表面活性剂的以上重量百分比，以至多500的系数稀释。
[0173]
在一个实施方式中，第二表面活性剂为亲水性非离子表面活性剂。在一些方面，第二表面活性剂为聚乙二醇化蓖麻油、聚乙二醇化氢化蓖麻油、羟基化长链饱和脂肪酸的聚氧乙烯酯或聚烃氧蓖麻油或其组合。在一些方面，第二表面活性剂为以下中的一种或多种或包含以下中的一种或多种：peg 40氢化蓖麻油、peg 30氢化蓖麻油、聚乙二醇(15)
‑
羟基硬脂酸酯(solutol hs
‑
15)、peg 35蓖麻油、peg 30蓖麻油、peg 33蓖麻油、peg 36蓖麻油、peg 40蓖麻油、聚烃氧35蓖麻油、聚烃氧30蓖麻油、聚烃氧40蓖麻油、聚烃氧40氢化蓖麻油、聚烃氧60氢化蓖麻油、聚山梨醇酯(如聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80)、d
‑
α
‑
生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯(tpgs)、peg 300辛酸/癸酸甘油酯(softigen 767)、peg 400辛酸/癸酸甘油酯(labrasol)、peg 300油酸甘油酯(labrafil m
‑
1944cs)、peg 300亚油酸甘油酯(labrafil m
‑
2125cs)、聚烃氧8硬脂酸酯(peg 400单硬脂酸酯)或聚烃氧40硬脂酸酯(peg 1750单硬脂酸酯)。在一些实施方式中，第二表面活性剂为peg 40氢化蓖麻油、聚乙二醇(15)
‑
羟基硬脂酸酯、peg 35蓖麻油或聚烃氧35蓖麻油或其组合。在一些方面，第二表面活性剂为peg 40氢化蓖麻油。在一些方面，第二表面活性剂为聚乙二醇(15)
‑
羟基硬脂酸酯。在一些方面，第二表面活性剂为peg 35蓖麻油。在一些方面，第二表面活性剂为peg 40氢化蓖麻油和聚烃氧35蓖麻油。在一些方面，第二表面活性剂为聚乙二醇(15)
‑
羟基硬脂酸酯和聚烃氧35蓖麻油。在一些方面，第二表面活性剂为聚山梨醇酯。在一些方面，第二表面活性剂为聚山梨醇酯80。在一些方面，第二表面活性剂为solutol hs
‑
15。在一些方面，第二表面活性剂为d
‑
α
‑
生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯(tpgs)。
[0174]
在一个实施方式中，第一表面活性剂与第二表面活性剂的重量比在约0.1至50范围内。在另一实施方式中，第一表面活性剂与第二表面活性剂的重量比在约0.01至约20范围内。在另一实施方式中，第一表面活性剂与第二表面活性剂的重量比为约1:5至约5:1。在另一实施方式中，第一表面活性剂与第二表面活性剂的重量比在约3:1至1:1范围内。在一些方面，第一表面活性剂与第二表面活性剂的重量比为约1.5:1。在其它方面，第一表面活性剂与第二表面活性剂的重量比为约1:1至约1:3。在一些方面，所述比率为约1:2至约1:3。在一些方面，所述比率为约1:1.8、或约1:2、或约1:2.2、或约1:2.4。
[0175]
在一些实施方式中，代表性cbd水性配制物包含：cbd(约0.01重量％至约15重量％(w/v))、第一表面活性剂(约1重量％至约10重量％(w/w))、第二表面活性剂(约1重量％至约30重量％(w/w))和水。在一些实施方式中，cbd水性配制物包含：cbd(约4重量％至约12重量％(w/v))、第一表面活性剂(约4重量％至约10重量％(w/w))、第二表面活性剂(约5重量％至约15重量％(w/w))和水。在一些实施方式中，cbd水性组合物包含cbd(至多10重量％(w/v))、为一种或多种泊洛沙姆的第一表面活性剂(0.1至5重量％(w/w))和为以下的第二表面活性剂：乙氧基化甘油酯、peg 40氢化蓖麻油、peg 35蓖麻油或12
‑
羟基硬脂酸的聚氧乙烯酯或其组合(1至30重量％(w/w))。
[0176]
在一个实施方式中，组合物在0℃至30℃范围内的温度下为均质的。在某些实施方式中，组合物在0℃至10℃、或10℃至20℃、或20℃至30℃范围内的温度下为均质的。在一个
特定实施方式中，组合物在25℃下为均质的。
[0177]
在一个实施方式中，组合物在0℃至30℃范围内的温度下为胶束组合物。在某些实施方式中，组合物在0℃至10℃、或10℃至20℃、或20℃至30℃范围内的温度下为胶束组合物。在一个特定实施方式中，组合物在25℃下为胶束组合物。
[0178]
在一个实施方式中，组合物为水性胶束溶液，其中cbd定位于胶束中。在一个实施方式中，组合物为水性胶束溶液，其中cbd在0℃至30℃范围内的温度下定位于胶束中。在某些实施方式中，组合物为水性胶束溶液，其中cbd在0℃至10℃、或10℃至20℃、或20℃至30℃范围内的温度下定位于胶束中。在一个特定实施方式中，组合物为水性胶束溶液，其中cbd在25℃下定位于胶束中。
[0179]
在一个实施方式中，胶束的z平均度(d.nm)为约5至500nm、10至200nm、5至200nm、10至200nm、5至100nm、5至50nm、约5至40nm、约5至30nm、约5至20nm、10至100nm、10至50nm、约10至40nm、约10至30nm或约10至20nm。在一个实施方式中，胶束的z平均度(d.nm)为约15至500nm、15至200nm、15至100nm、15至50nm、about 15至40nm或约15至30nm。在一个实施方式中，胶束的z平均度(d.nm)为约20至500nm、20至200nm、20至100nm、20至50nm、about 20至40nm或约20至30nm。在一些实施方式中，溶液中的胶束的z平均粒度小于约50nm、小于约40nm、小于约30nm、小于约20nm或小于约10nm。z平均度为通过动态光散射(dls)测量的粒子集合的强度加权平均流体动力学尺寸。z平均度由所测量的相关性曲线的累积量分析导出，其中假设有一个单一的粒度，并且对自相关函数应用一个单指数拟合。在一个实施方式中，相关温度(即，胶束溶液的温度)在0℃至30℃范围内。在某些实施方式中，相关温度在0℃至10℃、或10℃至20℃、或20℃至30℃范围内。在一个特定实施方式中，相关温度为25℃。
[0180]
在一个实施方式中，本文所述的组合物进一步包含一种或多种赋形剂。赋形剂的非限制性实例包括丙二醇、丙三醇、乙醇、聚乙二醇(300和400)、山梨糖醇和二甲基乙酰胺。添加剂和赋形剂的非限制性实例包括二甲亚砜(dmso)、生育酚和其衍生物、生育三烯酚和其衍生物、聚山梨醇酯、玻尿酸和其衍生物、环糊精、甘露糖醇、山梨糖醇、氯化钠、edta、磷酸二氢钠单水合物、磷酸氢二钠七水合物、右旋糖和蔗糖。示例性赋形剂还包括稀释剂，例如用于将cbd浓缩物稀释成cbd稀释浓缩物。适合的稀释剂包括水、缓冲盐水(例如杜氏磷酸盐缓冲盐水(dulbecco
′
s phosphate buffered saline；dpbs))、碳酸饮料(如碳酸水或碳酸汽水)、茶饮料或果汁。碳酸饮料或茶饮料可包括天然和/或人造甜味剂和调味剂。
[0181]
水性组合物可具有适合于向个体施用的任何ph。在一些实施方式中，水性cbd组合物的ph在4至9，如5至9、4至8、5至8、5至7或6至8范围内。在一些实施方式中，水性cbd组合物的ph在6至7.6范围内。在一些实施方式中，ph在6至6.4、6.3至6.7、6.4至6.8、6.8至7.2、7至7.4或7.2至7.6范围内。在一些实施方式中，ph为6.5至7.2。在一些实施方式中，ph在3
‑
7范围内。在一些实施方式中，ph在3
‑
6、3
‑
5、3.5
‑
4.5或3.75
‑
4.25范围内。在一些实施方式中，ph为约4。水性组合物可包含缓冲液，例如磷酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液。缓冲液可为药学上可接受的。在一些实施方式中，缓冲液以5
‑
100mm，如10
‑
50mm、15
‑
30mm或约20mm范围内的浓度存在。
[0182]
在一些实施方式中，组合物稳定至少25天、30天、6个月、1年或2年。在一些实施方式中，药物组合物在室温下稳定至少25天、30天、6个月、1年或2年。在一些实施方式中，药物组合物在2
‑
8℃下稳定至少25天、30天、6个月、1年或2年。在一些实施方式中，药物组合物在
37
‑
42℃下稳定至少25天、30天、6个月、1年或2年。
[0183]
在一些实施方式中，水性组合物为药物组合物(例如无菌的，和/或包含注射用水或另一种药学上可接受的载剂)。在一些实施方式中，水性cbd组合物可配制成适合单位剂型以用于向个体施用。以所述形式，将制剂细分成含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可为封装制剂，所述封装含有离散量的配制物。举例来说，水性组合物可装载到胶囊、注射器、安瓿、储槽式装置、气雾剂递送装置或其它药物递送装置中。
[0184]
关于配制和施用技术的其它细节可见于gennaro,a.(编),《雷明顿氏药物科学(remington
′
s pharmaceutical sciences)》,第18版(1990)(马克出版公司(mack publishing co.),宾夕法尼亚州伊斯顿(easton,pa.))中。
[0185]
示例性实施方式
[0186]
在本文所述的组合物的一个特定实施方式中，第一表面活性剂为泊洛沙姆407并且第二表面活性剂为peg 40氢化蓖麻油。参见例如，实施例1和3。在一些实施方式中，泊洛沙姆407以实施例1或实施例3中所述的浓度，或以约实施例1或实施例3中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。在一些实施方式中，peg 40氢化蓖麻油以实施例1或实施例3中所述的浓度，或以约实施例1或实施例3中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。在一些实施方式中，泊洛沙姆407和peg 40氢化蓖麻油以实施例1或实施例3中分别针对泊洛沙姆407和peg 40氢化蓖麻油所述的浓度，或以约实施例1或实施例3中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。
[0187]
在一具体实施方式中，第一表面活性剂为泊洛沙姆407并且第二表面活性剂为solutol hs
‑
15。参见例如，实施例2、9和10。在一些实施方式中，泊洛沙姆407以实施例2、9或10中所述的浓度，或以约实施例2、9或10中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。在一些实施方式中，solutol hs
‑
15以实施例2、9或10中所述的浓度，或以约实施例2、9或10中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。在一些实施方式中，泊洛沙姆407和solutol hs
‑
15以实施例2、9或10中分别针对泊洛沙姆407和solutol hs
‑
15所述的浓度，或以约实施例2、9或10中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。
[0188]
在一具体实施方式中，第一表面活性剂为泊洛沙姆407并且第二表面活性剂为peg 35蓖麻油。参见例如，实施例4。在一些实施方式中，泊洛沙姆407以实施例4中所述的浓度，或以约实施例4中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。在一些实施方式中，peg 35蓖麻油以实施例4中所述的浓度，或以约实施例4中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。在一些实施方式中，泊洛沙姆407和peg 35蓖麻油以实施例4中分别针对泊洛沙姆407和peg 35蓖麻油所述的浓度，或以约实施例4中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。
[0189]
在一具体实施方式中，第一表面活性剂为泊洛沙姆407并且第二表面活性剂为聚烃氧35蓖麻油和peg 40氢化蓖麻油。参见例如，实施例5。在一些实施方式中，泊洛沙姆407以实施例5中所述的浓度，或以约实施例5中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。在一些实施方式中，聚烃氧35蓖麻油以实施例5中所述的浓度，或以约实施例5中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。在一些实施方式中，peg 40氢化蓖麻油以实施例5中所述的浓度，或以约实施例5中所述的浓度存在。在一些实施方式中，泊洛沙姆407、聚烃氧35蓖麻油和peg 40氢化蓖麻油以实施例5中分别针对泊洛沙姆407、聚烃氧35蓖麻油或peg 40
氢化蓖麻油所述的浓度，或以约实施例5中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。
[0190]
在一具体实施方式中，第一表面活性剂为泊洛沙姆407并且第二表面活性剂为聚烃氧35蓖麻油和solutol hs
‑
15。参见例如，实施例6和7。在一些实施方式中，泊洛沙姆407以实施例6或实施例7中所述的浓度，或以约实施例6或实施例7中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。在一些实施方式中，聚烃氧35蓖麻油以实施例6或实施例7中所述的浓度，或以约实施例6或实施例7中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。在一些实施方式中，solutol hs
‑
15以实施例6或实施例7中所述的浓度存在，或以约实施例6或实施例7中所述的浓度存在。在一些实施方式中，泊洛沙姆407、聚烃氧35蓖麻油和solutol hs
‑
15以实施例6或实施例7中分别针对泊洛沙姆407、聚烃氧35蓖麻油和solutol hs
‑
15所述的浓度，或以约实施例6或实施例7中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。
[0191]
在一具体实施方式中，第一表面活性剂为泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，并且第二表面活性剂为聚烃氧35蓖麻油和solutol hs
‑
15。参见例如，实施例8。在一些实施方式中，泊洛沙姆407以实施例8中所述的浓度，或以约实施例8中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。在一些实施方式中，泊洛沙姆188以实施例8中所述的浓度，或以约实施例8中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。在一些实施方式中，聚烃氧35蓖麻油以实施例8中所述的浓度，或以约实施例8中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。在一些实施方式中，solutol hs
‑
15以实施例8中所述的浓度，或以约实施例8中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。在一些实施方式中，泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、聚烃氧35蓖麻油和solutol hs
‑
15以实施例8中分别针对泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、聚烃氧35蓖麻油和solutol hs
‑
15所述的浓度，或以约实施例8中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。
[0192]
在一具体实施方式中，第一表面活性剂为泊洛沙姆407，并且第二表面活性剂为聚山梨醇酯80。参见例如，实施例11、16、17、18、19、20、21、23、24、25、26、32、40和41。在一些实施方式中，第一表面活性剂以实施例11、16、17、18、19、20、21、23、24、25、26、32、40或41中所述的浓度，或以约实施例11、16、17、18、19、20、21、23、24、25、26、32、40或41中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。在一些实施方式中，第二表面活性剂以实施例11、16、17、18、19、20、21、23、24、25、26、32、40或41中所述的浓度，或以约实施例11、16、17、18、19、20、21、23、24、25、26、32、40或41中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。在一些实施方式中，第一表面活性剂和第二表面活性剂以实施例11、16、17、18、19、20、21、23、24、25、26、32、40或41中所述的浓度，或以约实施例11、16、17、18、19、20、21、23、24、25、26、32、40或41中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。在任何此类实施方式中，第一表面活性剂和/或第二表面活性剂可以是实施例11、16、17、18、19、20、21、23、24、25、26、32、40或41中所述的那些表面活性剂。
[0193]
在一具体实施方式中，第一表面活性剂为泊洛沙姆407，并且第二表面活性剂为维生素e tpgs。参见例如，实施例12和33。在一些实施方式中，第一表面活性剂以实施例12或33中所述的浓度，或以约实施例12或33中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。在一些实施方式中，第二表面活性剂以实施例12或33中所述的浓度，或以约实施例12或33中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。在一些实施方式中，第一表面活性剂和第二表面活性剂以实施例12或33中所述的浓度，或以约实施例12或33中所述的浓度存在于本文
所述的任何组合物中。在任何此类实施方式中，第一表面活性剂和/或第二表面活性剂可以是实施例12或33中所述的那些表面活性剂。
[0194]
在一具体实施方式中，第一表面活性剂为泊洛沙姆407，并且第二表面活性剂为聚山梨醇酯80和维生素e tpgs。参见例如，实施例13。在一些实施方式中，第一表面活性剂以实施例13中所述的浓度，或以约实施例13中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。在一些实施方式中，第二表面活性剂以实施例13中所述的浓度，或以约实施例13中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。在一些实施方式中，第一表面活性剂和第二表面活性剂以实施例13中所述的浓度，或以约实施例13中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。在任何此类实施方式中，第一表面活性剂和/或第二表面活性剂可以是实施例13中所述的那些表面活性剂。
[0195]
在一具体实施方式中，第一表面活性剂为泊洛沙姆407，并且第二表面活性剂为聚山梨醇酯80和solutol hs
‑
15。参见例如，实施例14和27。在一些实施方式中，第一表面活性剂以实施例14或27中所述的浓度，或以约实施例14或27中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。在一些实施方式中，第二表面活性剂以实施例14或27中所述的浓度，或以约实施例14或27中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。在一些实施方式中，第一表面活性剂和第二表面活性剂以实施例14或27中所述的浓度，或以约实施例14或27中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。在任何此类实施方式中，第一表面活性剂和/或第二表面活性剂可以是实施例14或27中所述的那些表面活性剂。
[0196]
在一具体实施方式中，第一表面活性剂为泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，并且第二表面活性剂为聚烃氧35蓖麻油和solutol hs
‑
15。参见例如，实施例15和37。在一些实施方式中，第一表面活性剂以实施例15或37中所述的浓度，或以约实施例15或37中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。在一些实施方式中，第二表面活性剂以实施例15或37中所述的浓度，或以约实施例15或37中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。在一些实施方式中，第一表面活性剂和第二表面活性剂以实施例15或37中所述的浓度，或以约实施例15或37中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。在任何此类实施方式中，第一表面活性剂和/或第二表面活性剂可以是实施例15或37中所述的那些表面活性剂。
[0197]
在一具体实施方式中，第一表面活性剂为泊洛沙姆407，并且第二表面活性剂为peg 40氢化蓖麻油。参见例如，实施例22和28。在一些实施方式中，第一表面活性剂以实施例22或28中所述的浓度，或以约实施例22或28中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。在一些实施方式中，第二表面活性剂以实施例22或28中所述的浓度，或以约实施例22或28中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。在一些实施方式中，第一表面活性剂和第二表面活性剂以实施例22或28中所述的浓度，或以约实施例22或28中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。在任何此类实施方式中，第一表面活性剂和/或第二表面活性剂可以是实施例22或28中所述的那些表面活性剂。
[0198]
在一具体实施方式中，第一表面活性剂为泊洛沙姆407，并且第二表面活性剂为peg 35蓖麻油。参见例如，实施例29。在一些实施方式中，第一表面活性剂以实施例29中所述的浓度，或以约实施例29中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。在一些实施方式中，第二表面活性剂以实施例29中所述的浓度，或以约实施例29中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。在一些实施方式中，第一表面活性剂和第二表面活性剂以实施例
29中所述的浓度，或以约实施例29中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。在任何此类实施方式中，第一表面活性剂和/或第二表面活性剂可以是实施例29中所述的那些表面活性剂。
[0199]
在一具体实施方式中，第一表面活性剂为泊洛沙姆407，并且第二表面活性剂为聚烃氧35蓖麻油和peg 40氢化蓖麻油。参见例如，实施例30。在一些实施方式中，第一表面活性剂以实施例30中所述的浓度，或以约实施例30中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。在一些实施方式中，第二表面活性剂以实施例30中所述的浓度，或以约实施例30中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。在一些实施方式中，第一表面活性剂和第二表面活性剂以实施例30中所述的浓度，或以约实施例30中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。在任何此类实施方式中，第一表面活性剂和/或第二表面活性剂可以是实施例30中所述的那些表面活性剂。
[0200]
在一具体实施方式中，第一表面活性剂为泊洛沙姆407，并且第二表面活性剂为聚烃氧35蓖麻油和solutol hs
‑
15。参见例如，实施例31、34、35和36。在一些实施方式中，第一表面活性剂以实施例31、34、35或36中所述的浓度，或以约实施例31、34、35或36中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。在一些实施方式中，第二表面活性剂以实施例31、34、35或36中所述的浓度，或以约实施例31、34、35或36中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。在一些实施方式中，第一表面活性剂和第二表面活性剂以实施例31、34、35或36中所述的浓度，或以约实施例31、34、35或36中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。在任何此类实施方式中，第一表面活性剂和/或第二表面活性剂可以是实施例31、34、35或36中所述的那些表面活性剂。
[0201]
在一具体实施方式中，第一表面活性剂为泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，并且第二表面活性剂为聚山梨醇酯80。参见例如，实施例38。在一些实施方式中，第一表面活性剂以实施例38中所述的浓度，或以约实施例38中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。在一些实施方式中，第二表面活性剂以实施例38中所述的浓度，或以约实施例38中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。在一些实施方式中，第一表面活性剂和第二表面活性剂以实施例38中所述的浓度，或以约实施例38中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。在任何此类实施方式中，第一表面活性剂和/或第二表面活性剂可以是实施例38中所述的那些表面活性剂。
[0202]
在一具体实施方式中，第一表面活性剂为泊洛沙姆338，并且第二表面活性剂为聚山梨醇酯80。参见例如，实施例41。在一些实施方式中，第一表面活性剂以实施例41中所述的浓度，或以约实施例41中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。在一些实施方式中，第二表面活性剂以实施例41中所述的浓度，或以约实施例41中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。在一些实施方式中，第一表面活性剂和第二表面活性剂以实施例41中所述的浓度，或以约实施例41中所述的浓度存在于本文所述的任何组合物中。在任何此类实施方式中，第一表面活性剂和/或第二表面活性剂可以是实施例41中所述的那些表面活性剂。
[0203]
c.制造方法
[0204]
在另一方面，本文提供一种制造包含cbd的本文所述的水性组合物的方法。所述方法包括：将cbd与第一表面活性剂、水和有机溶剂合并以形成第一组合物；从所述第一溶液
去除所述有机溶剂以形成第二组合物；并将第二表面活性剂添加到所述第二溶液中以获得所述水性组合物。
[0205]
本文所述的方法引起呈在含表面活性剂的水中的浓缩溶液形式的cbd发生溶解。值得注意的是，仅在水中合并cbd、第一表面活性剂和第二表面活性剂一般不会引起cbd溶解，尤其在本文所述的某些浓度(参见例如上文针对示例性浓度所述的实施例和/或实施方式)下不会引起cbd溶解。不希望受任何特定理论所束缚，在含第一表面活性剂的水性有机溶剂混合物中的初始溶解，之后添加第二表面活性剂可有益地调节聚集体的大小以减少相对较大聚集体的量或防止相对较大聚集体的形成，和/或提供透明和/或稳定溶液。相比于常规制剂，组合物可包括低浓度表面活性剂。与常规方法相比，还可在水溶液中获得更大的单位体积的药物量。这一方法还提供无有机溶剂的药物组合物。
[0206]
在一些方面，将cbd与第一表面活性剂、水和有机溶剂合并是在室温下或在约5℃至10℃、10℃至20℃、20℃至30℃、30℃至40℃或40℃至50℃的温度下进行。在一个特定实施方式中，温度维持在25℃下。在一些方面，合并任选地在搅动下进行。在一个实施方式中，搅动包括搅拌、震荡、声波处理、旋转、倒置或其组合。在一个实施方式中，搅动cbd、第一表面活性剂、水和有机溶剂的组合持续至少5秒、至少30秒(例如，30至60秒)、至少1分钟(例如，1至5分钟)、至少5分钟(例如，5至10分钟)、至少10分钟(例如，10至20分钟)、至少20分钟(例如，20至30分钟)或至少30分钟。
[0207]
在一些方面，有机溶剂为烷醇，如乙醇，或烷烃，如c3、c4、c5或c6烷烃，如丁烷。在一些实施方式中，有机溶剂为醇、烷烃(如c3、c4、c5或c6烷烃，如丁烷或戊烷)、醚、酯、酮或其任何组合。在一些实施方式中，有机溶剂为乙醇、异丙醇、戊烷、乙醚、丙酮、乙酸乙酯或其任何组合。在一些方面，合并在有机溶剂和水中以3:1至1:3的体积比或1:2、1.4:1至1.8:1的体积比或1.5:1或1.6:1的体积比进行。在一些方面，cbd在水和有机溶剂的总体积中的浓度为约1g/5ml至1g/15ml。在一些实施方式中，有机溶剂为乙醇或包含乙醇，和/或有机溶剂(例如，乙醇或本文所述的任何其它溶剂)以15重量％至60重量％的浓度存在。在一些实施方式中，有机溶剂(例如，乙醇或本文所述的任何其它溶剂)的浓度为15
‑
20重量％、20
‑
25重量％、25
‑
30重量％、30
‑
35重量％、35
‑
40重量％、40
‑
45重量％、45
‑
50重量％、50
‑
55重量％或55
‑
60重量％。
[0208]
在一些方面，有机溶剂的去除通过蒸馏来实现。蒸馏的实施例包括旋转蒸发、减压蒸馏和常压蒸馏，任选地同时将溶液升温到约75℃，例如约60℃的温度。
[0209]
在一些方面，本文提供一种制造包含cbd的本文所述的水性组合物的方法。所述方法包括：形成呈固体的包含cbd和第一表面活性剂的第一混合物；熔融所述cbd和所述第一表面活性剂；并且将所述第一混合物与包含第二表面活性剂的溶液合并以获得所述水性组合物。在一些实施方式中，熔融cbd和第一表面活性剂包括将cbd和第一表面活性剂加热到cbd的熔点(如66℃)或高于cbd的熔点的温度。在一些实施方式中，温度在66
‑
100℃、66
‑
90℃、66
‑
80℃、66
‑
75℃范围内。在一些实施方式中，温度为约70℃。可在添加包含第二表面活性剂的溶液之前冷却第一混合物，或可在添加包含第二表面活性剂的溶液之后冷却水性组合物(或这两者)。冷却可为被动冷却。冷却可冷却至室温或18℃
‑
40℃范围内的温度。在一些实施方式中，当与包含第二表面活性剂的溶液合并时，第一混合物的温度处于或高于40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、66℃、68℃或70℃。举例来说，当与包含第二表面活性剂的溶液
合并时，第一混合物的温度可在66℃
‑
100℃、66℃
‑
90℃、66℃
‑
80℃、66℃
‑
75℃范围内。在一些实施方式中，温度为约70℃。在一些实施方式中，在熔融之前向所述第一混合物中添加水。在其它实施方式中，在熔融之前不向第一混合物中添加水。在这些实施方式中的任一个中，所述方法可在熔融之前不向第一混合物中添加有机溶剂的情况下进行。在一些实施方式中，所述方法中不使用有机溶剂。
[0210]
在一些方面，第二表面活性剂以水溶液形式添加。在一些方面，第二表面活性剂以10、15或20wt％水溶液形式添加。在一些方面，添加第二表面活性剂提供具有胶束聚集体的透明水性胶束溶液，所述胶束聚集体的z平均(d.nm)粒度小于约200nm，例如5到200nm、小于约100nm、5到100nm、5到50nm、9到35nm、10到15nm、15到20nm或小于约50nm。
[0211]
在一些方面，制造方法包含过滤水性组合物或cbd浓缩物。过滤可为无菌过滤。在一个实施方式中，可例如使用0.2μm过滤器过滤溶液。
[0212]
在一些方面，本公开提供一种制造cbd稀释浓缩物的方法，其包括用稀释剂稀释cbd浓缩物。
[0213]
d.示例性方法和用途
[0214]
本文提供治疗方法，其包含向需要此类治疗的个体施用治疗有效量的本文所述的药物组合物。
[0215]
1.个体
[0216]
本文所述的组合物和方法供用于其中cbd为有效的并且需要治疗疼痛(如神经病理性疼痛或癌症相关疼痛)、痉挛、焦虑症、认知障碍、运动障碍、癫痫(包括儿童癫痫，如兰诺克斯综合征或dravet综合征)或痴呆(包括阿尔茨海默病、血管性痴呆、路易体痴呆(dlb)、帕金森氏病、额颞叶型痴呆或亨廷顿氏病)的任何个体。在一些实施方式中，所述个体为哺乳动物。在一些实施方式中，哺乳动物为人类。在一些实施方式中，哺乳动物为猫。在一些实施方式中，哺乳动物为犬。在一些实施方式中，哺乳动物为反刍动物。在一些实施方式中，哺乳动物为马、牛、猪、绵羊或山羊。
[0217]
2.施药部位
[0218]
本文所述的药物组合物可通过任何施用模式施用。示例性施药模式包括经口、肠胃外、静脉内、皮下、鞘内或吸入，或通过吸收，例如通过皮肤或颊面施用。
[0219]
在一些实施方式中，药物组合物通过注射施用。可例如使用1cc注射器或更一般来说，大小适合于剂量体积的注射器来进行注射。
[0220]
在一个实施方式中，本文所述的药物组合物被配制成用于肠胃外施用，例如静脉内或肌内施用。
[0221]
3.剂量
[0222]
在一些实施方式中，以单次或分次剂量，以200mg至3g的日剂量施用包含cbd的药物组合物。在一些实施方式中，cbd的剂量在250mg至1.5g范围内。举例来说，例如在人类中，cbd的总剂量为每日300mg至1.5g、或每日300mg至1.2g、或每一单独剂量200mg至600mg，每日施用一次或两次或更多次。
[0223]
实施例
[0224]
1.泊洛沙姆407和peg 40氢化蓖麻油
[0225]
第一表面活性剂：泊洛沙姆407
[0226]
第二表面活性剂：peg 40氢化蓖麻油(10wt％水溶液)
[0227]
程序：将cbd粉末(3.0g)和泊洛沙姆407(3.75g)在15ml乙醇与10ml水的混合物中合并，并搅拌所得混合物以形成透明无色或粉色溶液。将溶液在旋转式蒸发器上浓缩以去除乙醇。添加peg 40氢化蓖麻油(25g 10wt％水溶液)，并以700rpm搅拌所得混合物以产生无色或淡粉色透明溶液。用0.2μm过滤器在无菌条件下过滤溶液。产物为5.7重量％cbd溶液。本实施例和后续实施例中所述的cbd浓度通常精确到所陈述的值的10％以内。
[0228]
2.泊洛沙姆407和solutol hs
‑
15
[0229]
第一表面活性剂：泊洛沙姆407
[0230]
第二表面活性剂：solutol hs
‑
15(20wt％水溶液)
[0231]
程序：将cbd粉末(2.5g)和泊洛沙姆407(2.5g)在17ml乙醇与10ml水的混合物中合并，并搅拌所得混合物以形成透明无色或粉色溶液。在60℃下真空蒸馏溶液以去除乙醇。添加solutol hs
‑
15(30g 20wt％水溶液)，并以700rpm搅拌所得混合物以产生无色或淡粉色透明溶液。用0.2μm过滤器在无菌条件下过滤溶液。产物为5.0重量％cbd溶液。
[0232]
3.泊洛沙姆407和peg 40氢化蓖麻油
[0233]
第一表面活性剂：泊洛沙姆407
[0234]
第二表面活性剂：peg 40氢化蓖麻油(20wt％水溶液)
[0235]
程序：将cbd粉末(2.75g)和泊洛沙姆407(2.25g)在15ml乙醇与10ml水的混合物中合并，并搅拌所得混合物以形成透明无色或粉色溶液。在60℃下真空蒸馏溶液以去除乙醇。添加peg 40氢化蓖麻油(25g 20wt％水溶液)，并以700rpm搅拌所得混合物以产生无色或淡粉色透明溶液。用0.2μm过滤器在无菌条件下过滤溶液。产物为6.6重量％cbd溶液。
[0236]
4.泊洛沙姆407和peg 35蓖麻油
[0237]
第一表面活性剂：泊洛沙姆407
[0238]
第二表面活性剂：peg 35蓖麻油(15wt％水溶液)
[0239]
程序：将cbd粉末(2.75g)和泊洛沙姆407(2.25g)在15ml乙醇与10ml水的混合物中合并，并搅拌所得混合物以形成透明无色或粉色溶液。在60℃下真空蒸馏溶液以去除乙醇。添加peg 35蓖麻油(30g 15wt％水溶液)，并以700rpm搅拌所得混合物以产生无色或淡粉色透明溶液。用0.2μm过滤器在无菌条件下过滤溶液。产物为5.8重量％cbd溶液。
[0240]
5.泊洛沙姆407和聚烃氧35蓖麻油/peg 40氢化蓖麻油
[0241]
第一表面活性剂：泊洛沙姆407
[0242]
第二表面活性剂：聚烃氧35蓖麻油(15wt％水溶液)和peg 40氢化蓖麻油(15wt％水溶液)
[0243]
程序：将cbd粉末(2.75g)和泊洛沙姆407(2.50g)在15ml乙醇与10ml水的混合物中合并，并搅拌所得混合物以形成透明无色或粉色溶液。在60℃下真空蒸馏溶液以去除乙醇。添加聚烃氧35蓖麻油(15g)和peg 40氢化蓖麻油(15g)，并以700rpm搅拌所得混合物以产生无色或淡粉色透明溶液。用0.2μm过滤器在无菌条件下过滤溶液。产物为6.2重量％cbd溶液。
[0244]
6.泊洛沙姆407和聚烃氧35蓖麻油/solutol hs
‑
15
[0245]
第一表面活性剂：泊洛沙姆407
[0246]
第二表面活性剂：聚烃氧35蓖麻油(15wt％水溶液)和solutol hs
‑
15(15wt％水溶
液)
[0247]
程序：将cbd粉末(2.75g)和泊洛沙姆407(2.50g)在15ml乙醇与10ml水的混合物中合并，并搅拌所得混合物以形成透明无色或粉色溶液。在60℃下真空蒸馏溶液以去除乙醇。添加聚烃氧35蓖麻油和solutol hs
‑
15(按下表合并总共30g 15wt％水溶液)，并以700rpm搅拌每种所得混合物以产生无色或淡粉色透明溶液。用0.2μm过滤器在无菌条件下过滤溶液。
[0248][0249]
7.泊洛沙姆407和聚烃氧35蓖麻油/solutol hs
‑
15
[0250]
第一表面活性剂：泊洛沙姆407
[0251]
第二表面活性剂：聚烃氧35蓖麻油(15wt％水溶液)和solutol hs
‑
15(15wt％水溶液)
[0252]
程序：将cbd粉末(2.75g)和泊洛沙姆407(质量按下表)在15ml乙醇与10ml水的混合物中合并，并搅拌每种所得混合物以形成透明无色或粉色溶液。在60℃下真空蒸馏溶液以去除乙醇。将聚烃氧35蓖麻油(15g 15wt％水溶液)和solutol hs
‑
15(15g 15wt％水溶液)添加到每个样品中，并以700rpm搅拌所得混合物以产生无色或淡粉色透明溶液。
[0253]
用0.2μm过滤器在无菌条件下过滤溶液。
[0254]
ex.泊洛沙姆407(g)cbd wt％(最终)7a2.256.07b2.06.17c1.756.0
[0255]
8.泊洛沙姆407/泊洛沙姆188和聚烃氧35蓖麻油/solutol hs
‑
15
[0256]
第一表面活性剂：泊洛沙姆407和泊洛沙姆188
[0257]
第二表面活性剂：聚烃氧35蓖麻油(15wt％水溶液)和solutol hs
‑
15(15wt％水溶液)
[0258]
程序：将cbd粉末(2.75g)、泊洛沙姆407(1.75g)和泊洛沙姆188(0.5g)在16ml乙醇与10ml水的混合物中合并，并搅拌所得混合物以形成无色或淡粉色透明溶液。在60℃下真空蒸馏溶液以去除乙醇。添加聚烃氧35蓖麻油(15g 15wt％水溶液)和solutol hs
‑
15(15g 15wt％水溶液)，并以700rpm搅拌所得混合物以产生无色或淡粉色透明溶液。用0.2μm过滤器在无菌条件下过滤溶液。产物为6.0重量％cbd溶液。
[0259]
9.实施例9：cbd浓缩物在dpbs中的稀释
[0260]
将如本文所述制备的包含5.0％cbd(50mg/ml)的水性组合物用杜氏磷酸盐缓冲盐水(dpbs)1:50稀释以产生cbd稀释浓缩物(0.1％cbd，1.0mg/ml)。经稀释的组合物具有透明外观和35nm的z平均粒度。
[0261]
10.实施例10：cbd浓缩物在柠檬
‑
青柠碳酸汽水中的稀释
[0262]
将如本文所述制备的包含5.0％cbd(50mg/ml)的水性组合物用sprite
tm
柠檬
‑
青柠
碳酸汽水饮料0.003:1稀释以得到0.015％cbd溶液(150mg/l)。经稀释的组合物具有透明外观。
[0263]
11.泊洛沙姆407和聚山梨醇酯80；与不含有机溶剂的工艺比较
[0264]
第一表面活性剂：泊洛沙姆407
[0265]
第二表面活性剂：聚山梨醇酯80(20wt％水溶液)
[0266]
程序：将cbd粉末(2.75g)和泊洛沙姆407(2.25g)在15ml乙醇与10ml水中合并，并搅拌所得混合物以形成透明无色或粉色溶液。在60℃下真空蒸馏溶液以去除乙醇。添加聚山梨醇酯80(30g 20wt％水溶液)，并以700rpm搅拌所得混合物以产生透明或淡粉色溶液。用0.2μm过滤器在无菌条件下过滤溶液。产物为6.0重量％cbd溶液。这一过程的持续时间为约4小时。
[0267]
通过将cbd粉末(2.75g)和泊洛沙姆407(2.25g)混合于10ml水中制备比较组合物，并添加聚山梨醇酯80(30g 20wt％水溶液)。以1000rpm搅拌所得混合物16小时。许多可见的未溶解的cbd晶体保留在组合物中。参见图1。
[0268]
12.泊洛沙姆407和维生素e tpgs
[0269]
第一表面活性剂：泊洛沙姆407
[0270]
第二表面活性剂：维生素e tpgs(20wt％水溶液)
[0271]
程序：将cbd粉末(2.75g)和泊洛沙姆407(2.25g)在15ml乙醇与10ml水中合并，并搅拌所得混合物以形成透明无色或粉色溶液。在60℃下真空蒸馏溶液以去除乙醇。添加维生素e tpgs(30g 20wt％水溶液)，并以700rpm搅拌所得混合物以产生透明或淡粉色溶液。用0.2μm过滤器在无菌条件下过滤溶液。产物为6.0重量％cbd溶液。
[0272]
13.泊洛沙姆407和聚山梨醇酯80/维生素e tpgs
[0273]
第一表面活性剂：泊洛沙姆407
[0274]
第二表面活性剂：聚山梨醇酯80(10wt％水溶液)和维生素e tpgs(20wt％水溶液)
[0275]
程序：将cbd粉末(2.75g)和泊洛沙姆407(2.25g)在15ml乙醇与10ml水中合并，并搅拌所得混合物以形成透明无色或粉色溶液。在60℃下真空蒸馏溶液以去除乙醇。添加聚山梨酸酯80(15g 10wt％水溶液)和维生素e tpgs(15g 20wt％水溶液)，并以700rpm搅拌所得混合物以产生透明或淡粉色溶液。用0.2μm过滤器在无菌条件下过滤溶液。产物为6.2重量％cbd溶液。
[0276]
14.泊洛沙姆407和聚山梨醇酯80/solutol hs
‑
15
[0277]
第一表面活性剂：泊洛沙姆407
[0278]
第二表面活性剂：聚山梨醇酯80(15wt％水溶液)和solutol hs
‑
15(15wt％水溶液)
[0279]
程序：将cbd粉末(2.75g)和泊洛沙姆407(2.50g)在15ml乙醇与10ml水中合并，并搅拌所得混合物以形成透明无色或粉色溶液。在60℃下真空蒸馏溶液以去除乙醇。添加聚山梨醇酯80(15g 15wt％水溶液)和solutol hs
‑
15(15g 15wt％水溶液)，并以700rpm搅拌所得混合物以产生透明或淡粉色溶液。用0.2μm过滤器在无菌条件下过滤溶液。产物为6.2重量％cbd溶液。
[0280]
15.泊洛沙姆407/泊洛沙姆188和聚烃氧35蓖麻油/solutol hs
‑
15
[0281]
第一表面活性剂：泊洛沙姆407和泊洛沙姆188
[0282]
第二表面活性剂：聚烃氧35蓖麻油(20wt％水溶液)和solutol hs
‑
15(20wt％水溶液)
[0283]
程序：将cbd粉末(4.0g)、泊洛沙姆407(1.50g)和泊洛沙姆188(0.75g)在19ml乙醇和10ml水中合并。，并搅拌所得混合物以形成透明无色或粉色溶液。在60℃下真空蒸馏溶液以去除乙醇。添加聚烃氧35蓖麻油(15g 20wt％水溶液)和solutol hs
‑
15(15g20wt％水溶液)，并以700rpm搅拌所得混合物以产生无色或淡粉色溶液。用0.2μm过滤器在无菌条件下过滤溶液。产物为10重量％cbd溶液。
[0284]
16.使用泊洛沙姆407和ps80的另一实施例，伴随通过蒸馏去除乙醇
[0285]
第一表面活性剂：泊洛沙姆407
[0286]
第二表面活性剂：聚山梨醇酯80(15wt％水溶液)
[0287]
程序：将cbd粉末(3.0g)和泊洛沙姆407(1.75g)在6.44ml乙醇和7.63ml水中合并，并且所得混合物形成灰白色或粉色浆液。在60℃下真空蒸馏混合物以去除乙醇，得到灰白色浆液。添加聚山梨醇酯80(ps80)(37.4g 15wt％水溶液)，并以500rpm搅拌所得混合物以产生透明无色或淡粉色溶液。如果需要，添加适量水到50ml总体积，并且产物为6.0重量％cbd溶液。
[0288]
17.泊洛沙姆407和ps80，伴随通过蒸馏去除戊烷
[0289]
第一表面活性剂：泊洛沙姆407
[0290]
第二表面活性剂：聚山梨醇酯80(15wt％水溶液)
[0291]
程序：将cbd粉末(3.0g)和泊洛沙姆407(1.75g)在9ml戊烷和7.63ml水中合并，并且所得混合物形成灰白色或粉色浆液。在40℃下真空蒸馏混合物以去除戊烷，得到糊样灰白色溶液。添加聚山梨醇酯80(ps80)(37.4g 15wt％水溶液)，并以500rpm搅拌所得混合物以产生透明无色或淡粉色溶液。如果需要，添加适量水到50ml总体积，并且产物为6.0重量％cbd溶液。
[0292]
18.泊洛沙姆407和ps80，伴随通过蒸馏去除乙醚
[0293]
第一表面活性剂：泊洛沙姆407
[0294]
第二表面活性剂：聚山梨醇酯80(15wt％水溶液)
[0295]
程序：将cbd粉末(3.0g)和泊洛沙姆407(1.75g)在9ml乙醚和7.63ml水中合并，并且所得混合物形成灰白色或粉色浆液。在40℃下真空蒸馏混合物以去除乙醚，得到糊样灰白色浆液。添加聚山梨醇酯80(ps80)(37.4g 15wt％水溶液)，并以500rpm搅拌所得混合物以产生透明无色或淡粉色溶液。添加适量水到50ml总体积，并且产物为6.0重量％cbd溶液。
[0296]
19.泊洛沙姆407和ps80，伴随通过蒸馏去除丙酮
[0297]
第一表面活性剂：泊洛沙姆407
[0298]
第二表面活性剂：聚山梨醇酯80(15wt％水溶液)
[0299]
程序：将cbd粉末(3.0g)和泊洛沙姆407(1.75g)在9ml丙酮和7.63ml水中合并，并且所得混合物形成灰白色或粉色浆液。在60℃下真空蒸馏混合物以去除丙酮，得到糊样灰白色浆液。添加聚山梨醇酯80(ps80)(37.4g 15wt％水溶液)，并以500rpm搅拌所得混合物以产生透明到半透明无色或淡粉色溶液。如果需要，添加适量水到50ml总体积，并且产物为6.0重量％cbd溶液。
[0300]
20.泊洛沙姆407和ps80，伴随通过蒸馏去除异丙醇
[0301]
第一表面活性剂：泊洛沙姆407
[0302]
第二表面活性剂：聚山梨醇酯80(15wt％水溶液)
[0303]
程序：将cbd粉末(3.0g)和泊洛沙姆407(1.75g)在9ml异丙醇和7.63ml水中合并，并且所得混合物形成灰白色或粉色浆液。在65℃下真空蒸馏混合物以去除异丙醇，得到糊样灰白色浆液。添加聚山梨醇酯80(ps80)(37.4g 15wt％水溶液)，并以500rpm搅拌所得混合物以产生透明无色或淡粉色溶液。如果需要，添加适量水到50ml总体积，并且产物为6.0重量％cbd溶液。
[0304]
21.泊洛沙姆407和ps80，伴随通过蒸馏去除乙酸乙酯
[0305]
第一表面活性剂：泊洛沙姆407
[0306]
第二表面活性剂：聚山梨醇酯80(15wt％水溶液)
[0307]
程序：将cbd粉末(3.0g)和泊洛沙姆407(1.75g)在9ml乙酸乙酯和7.63ml水中合并，并且所得混合物形成灰白色或粉色浆液。在60℃下蒸馏混合物以去除异丙醇，得到糊样灰白色浆液。添加聚山梨醇酯80(ps80)(37.4g 15wt％水溶液)，并以500rpm搅拌所得混合物以产生半透明无色或淡粉色溶液。如果需要，添加适量水到50ml总体积，并且产物为6.0重量％cbd溶液。
[0308]
22.泊洛沙姆407和peg 40氢化蓖麻油，伴随通过旋转蒸发去除乙醇
[0309]
第一表面活性剂：泊洛沙姆407
[0310]
第二表面活性剂：peg 40氢化蓖麻油(10wt％水溶液)
[0311]
程序：将cbd粉末(3.0g)和泊洛沙姆407(3.75g)在5ml乙醇和10ml水中合并，并且所得混合物形成透明无色或粉色溶液。通过旋转蒸发去除乙醇。添加peg 40氢化蓖麻油(25g 10wt％水溶液)，并以700rpm搅拌所得混合物以产生无色或淡粉色透明溶液。通过0.2μm过滤器无菌过滤溶液。如果需要，添加适量水到50ml总体积，并且产物为6.0重量％cbd溶液。
[0312]
23.泊洛沙姆407和ps80，伴随水和在添加ps80之前进行70℃加热和冷却
[0313]
第一表面活性剂：泊洛沙姆407
[0314]
第二表面活性剂：聚山梨醇酯80(15wt％水溶液)
[0315]
程序：将cbd粉末(3.0g)和泊洛沙姆407(1.75g)在8.25ml水中合并，并在搅拌下加热直到所有固体熔融。在搅拌(300rpm)下将混合物被动地冷却到室温。添加ps80(37g 15wt％水溶液)，并以500rpm搅拌所得混合物以产生无色或淡粉色透明溶液。产物为6.0重量％cbd溶液。
[0316]
替代性程序：在搅拌下将cbd粉末(3.0g)和泊洛沙姆407(1.75g)加热到70℃直到所有固体熔融。在搅拌(300rpm)下将混合物被动地冷却到室温。添加ps80(37g 15wt％水溶液)，并添加水(8.25g)，并以500rpm搅拌所得混合物以产生透明无色或淡粉色透明溶液。如果需要，添加适量水到50ml总体积，并且产物为6.0重量％cbd溶液。
[0317]
24.泊洛沙姆407和ps80，伴随水和在添加ps80之后进行70℃加热和冷却
[0318]
第一表面活性剂：泊洛沙姆407
[0319]
第二表面活性剂：聚山梨醇酯80(15wt％水溶液)
[0320]
程序：将cbd粉末(3.0g)和泊洛沙姆407(1.75g)在8.25ml水中合并，并在搅拌(300rpm)下加热直到所有固体熔融。添加ps80(37g 15wt％水溶液)，并在以500rpm搅拌下
将所得混合物被动地冷却到室温以产生无色或淡粉色透明溶液。产物为6.0重量％cbd溶液。
[0321]
替代性程序：在搅拌(300rpm)下将cbd粉末(3.0g)和泊洛沙姆407(1.75g)加热到70℃直到所有固体熔融。在继续搅拌(300rpm)下添加ps80(37g 15wt％水溶液)和水(8.25g)，并在以500rpm搅拌下将所得混合物被动地冷却到室温以产生无色或淡粉色透明溶液。如果需要，添加适量水到50ml总体积，并且产物为6.0重量％cbd溶液。
[0322]
25.泊洛沙姆407和ps80，伴随在70℃加热和冷却之前添加水
[0323]
第一表面活性剂：泊洛沙姆407
[0324]
第二表面活性剂：聚山梨醇酯80(15wt％)
[0325]
程序：将cbd粉末(3.0g)和泊洛沙姆407(1.75g)与8.25ml水和ps80(37g 15wt％水溶液)合并，并在搅拌(300rpm)下加热到70℃直到所有固体熔融。在以500rpm搅拌下将所得混合物被动地冷却到室温，产生乳白色或淡粉色透明溶液。如果需要，添加适量水到50ml总体积，并且产物为6.0重量％cbd溶液。
[0326]
26.泊洛沙姆407和ps80，伴随水并在室温下搅拌
[0327]
第一表面活性剂：泊洛沙姆407
[0328]
第二表面活性剂：聚山梨醇酯80(15wt％)
[0329]
程序：将cbd粉末(3.0g)与泊洛沙姆407(8.81g 20wt％水溶液)、ps80(37g 15wt％水溶液)和水(1g)合并，并在室温下以500rpm搅拌6天，得到含有较大未溶解粒子的淡半透明到乳白色6.0重量％溶液。通过用0.2μm针筒过滤器过滤来去除较大未溶解粒子。
[0330]
27.泊洛沙姆407和solutol hs
‑
15，伴随乙醇/水混合物和蒸馏
[0331]
第一表面活性剂：泊洛沙姆407
[0332]
第二表面活性剂：solutol hs
‑
15(20wt％水溶液)
[0333]
程序：将cbd粉末(2.5g)和泊洛沙姆407(2.5g)在27ml 1.7:1(按体积计)乙醇:水混合物中合并，得到透明无色或粉色溶液。在60℃下通过蒸馏去除乙醇。添加solutol hs
‑
15(30g 20wt％水溶液)，并以700rpm搅拌所得混合物。溶液保持无色或淡粉色并且为透明的。如果需要，添加水并且产物为6.0重量％cbd溶液。通过0.2μm过滤器无菌过滤溶液。
[0334]
28.泊洛沙姆407和peg 40氢化蓖麻油，伴随通过蒸馏去除乙醇
[0335]
第一表面活性剂：泊洛沙姆407
[0336]
第二表面活性剂：peg 40氢化蓖麻油(20wt％水溶液)
[0337]
程序：将cbd粉末(2.75g)和泊洛沙姆407(2.25g)在25ml乙醇/水混合物(1.5:1，按体积计)中合并，并且所得混合物形成透明无色或粉色溶液。在60℃下通过蒸馏去除乙醇。添加peg 40氢化蓖麻油(25g 20wt％水溶液)，并以700rpm搅拌所得混合物以产生无色或淡粉色透明溶液。通过0.2μm过滤器无菌过滤溶液。如果需要，添加水并且产物为7.0重量％cbd溶液。
[0338]
29.泊洛沙姆407和peg 35蓖麻油，伴随通过蒸馏去除乙醇
[0339]
第一表面活性剂：泊洛沙姆407
[0340]
第二表面活性剂：peg 35蓖麻油(15wt％水溶液)
[0341]
程序：将cbd粉末(2.75g)和泊洛沙姆407(2.25g)在25ml乙醇/水混合物(1.5:1，按体积计)中合并，并且所得混合物形成透明无色或粉色溶液。在60℃下通过蒸馏去除乙醇。
添加peg 35蓖麻油(30g 15wt％水溶液)，并以700rpm搅拌所得混合物以产生无色或淡粉色透明溶液。通过0.2μm过滤器无菌过滤溶液。如果需要，添加水并且产物为6.0重量％cbd溶液。
[0342]
30.泊洛沙姆407、聚烃氧35蓖麻油和peg 40氢化蓖麻油，伴随通过蒸馏去除乙醇
[0343]
第一表面活性剂：泊洛沙姆407
[0344]
第二表面活性剂：聚烃氧35蓖麻油(15wt％水溶液)和peg 40氢化蓖麻油(15wt％水溶液)
[0345]
程序：将cbd粉末(2.75g)和泊洛沙姆407(2.50g)在25ml乙醇/水混合物(1.5:1，按体积计)中合并，并且所得混合物形成透明无色或粉色溶液。在60℃下通过蒸馏去除乙醇。添加聚烃氧35蓖麻油(15g 15wt％水溶液)和peg 40氢化蓖麻油(15g 15wt％水溶液)，并以700rpm搅拌所得混合物以产生无色或淡粉色透明溶液。通过0.2μm过滤器无菌过滤溶液。如果需要，添加水并且产物为6.0重量％cbd溶液。
[0346]
31.泊洛沙姆407、聚烃氧35蓖麻油和solutol hs
‑
15，伴随通过蒸馏去除乙醇
[0347]
第一表面活性剂：泊洛沙姆407
[0348]
第二表面活性剂：聚烃氧35蓖麻油(15wt％水溶液)和solutol hs
‑
15(15wt％水溶液)
[0349]
程序：将cbd粉末(2.75g)和泊洛沙姆407(2.50g)在25ml乙醇/水混合物(1.5:1，按体积计)中合并，并且所得混合物形成透明无色或粉色溶液。通过在60℃下真空蒸馏去除乙醇。添加聚烃氧35蓖麻油(15g 15wt％水溶液)和solutol hs
‑
15(15g 15wt％水溶液)，并以700rpm搅拌所得混合物以产生无色或淡粉色透明溶液。通过0.2μm过滤器无菌过滤溶液。如果需要，添加水并且产物为6.0重量％cbd溶液。
[0350]
32.泊洛沙姆407和聚山梨酸酯80，伴随通过蒸馏去除乙醇
[0351]
第一表面活性剂：泊洛沙姆407
[0352]
第二表面活性剂：聚山梨醇酯80(20wt％水溶液)
[0353]
程序：将cbd粉末(2.75g)和泊洛沙姆407(2.25g)在25ml乙醇/水混合物(1.5:1，按体积计)中合并，并且所得混合物形成透明无色或粉色溶液。通过在60℃下真空蒸馏去除乙醇。添加聚山梨酸酯80(30g 20wt％水溶液)，并以700rpm搅拌所得混合物以产生无色或淡粉色透明溶液。通过0.2μm过滤器无菌过滤溶液。如果需要，添加水并且产物为6.0重量％cbd溶液。
[0354]
33.泊洛沙姆407和维生素e tpgs，伴随通过蒸馏去除乙醇
[0355]
第一表面活性剂：泊洛沙姆407
[0356]
第二表面活性剂：维生素e tpgs(20wt％水溶液)
[0357]
程序：将cbd粉末(2.75g)和泊洛沙姆407(2.25g)在25ml乙醇/水混合物(1.5:1，按体积计)中合并，并且所得混合物形成透明无色或粉色溶液。在60℃下通过蒸馏去除乙醇。添加维生素e tpgs(30g 20wt％水溶液)，并以700rpm搅拌所得混合物以产生无色或淡粉色透明溶液。通过0.2μm过滤器无菌过滤溶液。如果需要，添加水并且产物为6.0重量％cbd溶液。
[0358]
34.泊洛沙姆407、聚烃氧35蓖麻油和solutol hs
‑
15，伴随通过蒸馏去除乙醇
[0359]
第一表面活性剂：泊洛沙姆407
[0360]
第二表面活性剂：聚烃氧35蓖麻油(15wt％水溶液)和solutol hs
‑
15(15wt％水溶液)
[0361]
程序：将cbd粉末(2.75g)和泊洛沙姆407(1.75g)在25ml乙醇/水混合物(1.5:1，按体积计)中合并，并且所得混合物形成透明无色或粉色溶液。在60℃下通过蒸馏去除乙醇。添加聚烃氧35蓖麻油(15g 15wt％水溶液)和solutol hs
‑
15(15g 15wt％水溶液)，并以700rpm搅拌所得混合物以产生无色或淡粉色透明溶液。通过0.2μm过滤器无菌过滤溶液。如果需要，添加水并且产物为6.0重量％cbd溶液。
[0362]
35.泊洛沙姆407、聚烃氧35蓖麻油和solutol hs
‑
15，伴随通过蒸馏去除乙醇
[0363]
第一表面活性剂：泊洛沙姆407
[0364]
第二表面活性剂：聚烃氧35蓖麻油(15wt％水溶液)和solutol hs
‑
15(15wt％水溶液)
[0365]
程序：将cbd粉末(2.75g)和泊洛沙姆407(2.0g)在25ml乙醇/水混合物(1.5:1，按体积计)中合并，并且所得混合物形成透明无色或粉色溶液。在60℃下通过蒸馏去除乙醇。添加聚烃氧35蓖麻油(15g 15wt％水溶液)和solutol hs
‑
15(15g 15wt％水溶液)，并以700rpm搅拌所得混合物以产生无色或淡粉色透明溶液。通过0.2μm过滤器无菌过滤溶液。如果需要，添加水并且产物为6.1重量％cbd溶液。
[0366]
36.泊洛沙姆407、聚烃氧35蓖麻油和solutol hs
‑
15，伴随通过蒸馏去除乙醇
[0367]
第一表面活性剂：泊洛沙姆407
[0368]
第二表面活性剂：聚烃氧35蓖麻油(15wt％水溶液)和solutol hs
‑
15(15wt％水溶液)
[0369]
程序：将cbd粉末(2.75g)和泊洛沙姆407(2.25g)在25ml乙醇/水混合物(1.5:1，按体积计)中合并，并且所得混合物形成透明无色或粉色溶液。在60℃下通过蒸馏去除乙醇。添加聚烃氧35蓖麻油(15g 15wt％水溶液)和solutol hs
‑
15(15g 15wt％水溶液)，并以700rpm搅拌所得混合物以产生无色或淡粉色透明溶液。通过0.2μm过滤器无菌过滤溶液。如果需要，添加水并且产物为6.0重量％cbd溶液。
[0370]
37.泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、聚烃氧35蓖麻油和solutol hs
‑
15，伴随通过蒸馏去除乙醇
[0371]
第一表面活性剂：泊洛沙姆407和泊洛沙姆188
[0372]
第二表面活性剂：聚烃氧35蓖麻油(15wt％水溶液)和solutol hs
‑
15(15wt％水溶液)
[0373]
程序：将cbd粉末(2.75g)、泊洛沙姆407(1.75g)和泊洛沙姆188(0.5g)在26ml乙醇/水混合物(1.6:1，按体积计)中合并，并且所得混合物形成透明无色或粉色溶液。在60℃下通过蒸馏去除乙醇。添加聚烃氧35蓖麻油(15g 15wt％水溶液)和solutol hs
‑
15(15g 15wt％水溶液)，并以700rpm搅拌所得混合物以产生无色或淡粉色透明溶液。通过0.2μm过滤器无菌过滤溶液。如果需要，添加水并且产物为6.0重量％cbd溶液。
[0374]
38.泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和ps80，伴随通过蒸馏去除乙醇
[0375]
第一表面活性剂：泊洛沙姆407和泊洛沙姆188
[0376]
第二表面活性剂：聚山梨醇酯80(15wt％水溶液)
[0377]
程序：将cbd粉末(2.75g)、泊洛沙姆407(1.75g)和泊洛沙姆188(0.5g)在26ml乙
醇/水混合物(1.6:1，按体积计)中合并，并且所得混合物形成透明无色或粉色溶液。在60℃下通过蒸馏去除乙醇。添加聚山梨酸酯80(30g 15wt％水溶液)，并以700rpm搅拌所得混合物以产生无色或淡粉色透明溶液。通过0.2μm过滤器无菌过滤溶液。如果需要，添加水并且产物为6.0重量％cbd溶液。
[0378]
39.泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、聚烃氧35蓖麻油和solutol hs
‑
15，伴随通过蒸馏去除乙醇
[0379]
第一表面活性剂：泊洛沙姆407和泊洛沙姆188
[0380]
第二表面活性剂：聚烃氧35蓖麻油(20wt％水溶液)和solutol hs
‑
15(20wt％水溶液)
[0381]
程序：将cbd粉末(4.0g)和泊洛沙姆407(1.50g)在29ml乙醇/水混合物(1.9:1，按体积计)中合并，并且所得混合物形成透明无色或粉色溶液。在60℃下通过蒸馏去除乙醇。添加聚烃氧35蓖麻油(15g 20wt％水溶液)和solutol hs
‑
15(15g 20wt％水溶液)，并以700rpm搅拌所得混合物以产生无色或淡粉色透明溶液。通过0.2μm过滤器无菌过滤溶液。如果需要，添加水并且产物为10.0重量％cbd溶液。
[0382]
40.泊洛沙姆407和聚山梨酸酯80，伴随柠檬酸盐缓冲液并通过蒸馏去除乙醇
[0383]
第一表面活性剂：泊洛沙姆407
[0384]
第二表面活性剂：聚山梨醇酯80(15wt％的20mm柠檬酸盐缓冲液，ph 4.0)
[0385]
程序：将cbd粉末(3.0g)和泊洛沙姆407(1.75g)与乙醇/柠檬酸盐缓冲液混合物(9ml乙醇和7.63ml 20mm柠檬酸盐缓冲液，ph 4.0)合并，并且所得混合物形成灰白色或粉色浆液。通过在60℃下真空蒸馏去除乙醇并且所得混合物形成灰白色溶液。添加聚山梨醇酯80(37.4g 15wt％于20mm柠檬酸盐缓冲液(ph 4.0)中的溶液)，并以500rpm搅拌所得混合物以产生无色或淡粉色透明溶液。如果需要，添加水并且产物为6.0重量％cbd溶液。
[0386]
41.泊洛沙姆407和聚山梨酸酯80，伴随磷酸盐缓冲液并通过蒸馏去除乙醇
[0387]
第一表面活性剂：泊洛沙姆407
[0388]
第二表面活性剂：聚山梨醇酯80(15wt％的20mm柠檬酸盐缓冲液，ph 4.0)
[0389]
程序：将cbd粉末(3.0g)和泊洛沙姆407(1.75g)与乙醇/柠檬酸盐缓冲液混合物(9ml 100％乙醇和7.63ml 20mm磷酸盐缓冲液，ph 4.0)合并，并且所得混合物形成灰白色或粉色浆液。通过在60℃下真空蒸馏去除乙醇并且所得混合物形成灰白色溶液。添加聚山梨醇酯80(37.4g 15wt％于20mm磷酸盐缓冲液(ph 4.0)中的溶液)，并以500rpm搅拌所得混合物以产生无色或淡粉色透明到半透明溶液。如果需要，添加水并且产物为6.0重量％cbd溶液。
[0390]
42.泊洛沙姆338和聚山梨酸酯80，伴随磷酸盐缓冲液并通过蒸馏去除乙醇
[0391]
第一表面活性剂：泊洛沙姆338
[0392]
第二表面活性剂：聚山梨醇酯80(15wt％水溶液)
[0393]
程序：将cbd粉末(2.75g)和泊洛沙姆338(1.85g)与乙醇/水混合物(20ml 1:1混合物，按体积计)合并，并且所得混合物形成无色或粉色溶液。通过在60℃下真空蒸馏去除乙醇。添加聚山梨酸酯80(30g 15wt％水溶液)，并以700rpm搅拌所得混合物以产生无色或淡粉色透明溶液。用0.2μm过滤器无菌过滤溶液。如果需要，添加水并且产物为6.0重量％cbd溶液。
[0394]
43.使用柠檬酸缓冲液的cbd配制物的稳定性研究
[0395]
按照由国际人用药品技术要求协调理事会(international council for harmonisation of technical requirements for pharmaceuticals for human use(ich))提出的q1a(r2)文件(关于新型原料药和产品的稳定性测试)所提供的指导，研究了在三个月时间段内cbd在柠檬酸缓冲液中的稳定性。
[0396]
程序：将如以上实施例40中所述制备的柠檬酸缓冲液配制物中的三种cbd样品在三种不同条件下单独地培育：(1)2℃至8℃，(2)25℃和60％相对湿度，以及(3)40℃和75％相对湿度。在三个月之后，针对样品中的每一个测量cbd浓度：(1)在2℃至8℃下储存的样品具有其初始浓度的99.51％；(2)在25℃和60％相对湿度下储存的样品具有其初始浓度的99.35％；以及(3)在40℃和75％相对湿度至8℃下储存的样品具有其初始浓度的99.35％(图2)。
[0397]
44.静脉内施药之后的药代动力学
[0398]
将在实施例16中制备的配制物在10mm磷酸盐缓冲盐水中稀释到10mg/ml，用0.45μm针筒过滤器过滤，并且以5mg/kg向大鼠(n＝3)静脉内施用。在如图3a中所示的一系列时间点测量cbd浓度(mg/ml)。
[0399]
45.经口施药之后的药代动力学
[0400]
将在实施例16中制备的配制物在10mm磷酸盐缓冲盐水中稀释到10mg/ml，用0.45μm针筒过滤器过滤，并且以10mg/kg向大鼠(n＝3)经口施用。在如图3b中所示的一系列时间点测量cbd浓度(mg/ml)。所计算的cmax为184ng/ml并且所计算的auc为447ng
·
hr/ml。
[0401]
以引用的方式并入
[0402]
可在本技术中引用的所有引用的参考文献(包括文献参考、专利、专利申请和网站)的内容特此出于任何目的以引用的方式明确地并入本文中。在以引用的方式并入的任何材料与本公开的明确内容冲突的情况下，则以明确内容为准。
[0403]
等效方案
[0404]
在不脱离本公开的本质或基本特征的情况下，本公开可以其它特定形式来体现。因此，前述实施方式在所有方面都应被认为是说明性的，而不是对本公开的限制。因此，本公开的范围由所附权利要求书而非前述描述指示，并且因此在权利要求书的等同含义和范围内的所有变化均旨在涵盖于本文中。