用于治疗近视和眼科病症的移植补片的制作方法

用于治疗近视和眼科病症的移植补片
1.发明背景
2.近视发病率在世界范围内呈上升趋势。近视是一种眼睛屈光病。据估计，世界上超过2.85亿人有视力障碍，并且其中42％是由于未矫正的屈光不正造成的。根据2010年的流行病学研究进行的估计表明，全世界有18.9亿人受近视影响，并且如果目前的患病率不变，预测显示，到2020年将有25.6亿人受近视影响。
3.这种病在世界范围内具有重大的公共医疗保健影响，并对全球医疗保健系统造成重大的社会和经济负担。继发性和威胁视力的眼病的相关增加将对患者、眼科医生、验光师、眼镜商和医疗保健系统构成重大挑战。
4.近视的病因是异质性的，其中具有明显遗传起源的低度近视在没有暴露于危险因素的情况下出现。大量的证据支持大多数形式的近视具有遗传性，尤其是对于高等近视，通常称为高度近视，其特征是球面屈光不正为5d-6d或更高。最近的大规模全基因组关联研究(gwas)已经确定了20多个与近视相关的基因座。然而，目前高度近视患病率的上升存在一种不同寻常的发展模式，患病率的增加首次出现在大约11岁。这一模式表明，高度近视患病率的增加是由于儿童在大约6岁或7岁时近视而近视进一步发展造成的，并且东亚典型的年龄别发展率将使这些儿童在5-6年内达到高度近视的阈值。这种高度近视看起来似乎是后天获得的，而前几代人的高度近视往往是遗传造成的。
5.在orinda近视纵向研究中发现在美国儿童中近距离工作与近视有关，以及在悉尼近视研究中发现在澳大利亚儿童中近距离工作与近视有关，但在新加坡儿童中近距离工作与近视的发生没有显著关联。即使是最近的研究结果也是模棱两可的，一些研究显示出积极的发现，而其他研究则报告说没有关系。最近的汇总分析发现，花在近距离工作活动上的时间越多则与更高的近视风险相关联[比值比(or)为1.14，95％置信区间(ci)为1.08-1.20]，并且每周近距离工作每增加1屈光度小时，近视风险就增加2％(or为1.02，95％的ci为1.01-1.03)。越来越多的证据表明，近距离工作的强度，即以更近的距离在不怎么休息的情况下(小于30厘米)持续阅读可能比近距离工作的总小时数更重要。
[0006]
由于近视开始于儿童和青少年时期，发展只能在人生的这个阶段进行干预。光学和药物治疗选项显示出发展减少量为高达50％的平均效应值，这些选项具有相对良好的副作用特征。在所有试图减缓近视发展的研究方法中，局部药剂、角膜矫正术隐形眼镜和软双焦隐形眼镜被发现是最有效的、商业上可用的方式。然而，它们中没有一个被美国食品和药物管理局(fda)批准用于减缓近视发展。
[0007]
旨在终止近视发展的更侵入性的方法已经在动物身上进行了试验，并且主要包括通过外部交联技术加强巩膜的不同方法。用于近视并发症的手术矫正包括：(i)针对近视性黄斑裂孔、孔源性视网膜脱离的巩膜扣压术和扁平部玻璃体切除技术，(ii)针对脉络膜新生血管的阿瓦斯丁和其他抗vegf玻璃体内注射，(iii)与青光眼相关的手术和药物治疗。旨在停止近视发展的外科治疗目前在临床医生的资料库和专业文献中都是缺失的。
[0008]
发明概述
[0009]
本发明提供了使用指定的独特设计的补片来加强巩膜的巩膜加固，从而停止受近
距离工作或遗传影响的近视发展。这种加固可以以简单的补片的形式来加固特定的巩膜区域；黄斑区域，以避免近视性葡萄肿的形成，或以特别设计形成的支架的形式，用于在有变薄风险继而导致眼睛伸长进而导致近视的区域的成纤维细胞生长和胶原嵌入。
[0010]
为了这个目的，巩膜组织的加固/强化需要在睫状体插入巩膜处的外部并在眼睛的纵轴上进行，从而防止眼球纵向伸长而导致近视的发展。
[0011]
除近视发展外，近视患者可能遭受后极/黄斑巩膜变薄。这种变薄会引起诸如脉络膜新生血管、黄斑裂孔、黄斑葡萄肿、近视性黄斑脱离等并发症。所描述的发明可以在视网膜中央外部的区域(黄斑)处包括在后巩膜处的一部分巩膜加强补片。
[0012]
因此，本发明提供一种合成眼科装置，包括多孔聚合物结构；其中所述结构是截头半球形状，具有第一顶部圆形开口和半球底部开口以及半球高度，第一顶部圆形开口具有第一半径，半球底部开口具有第二半径，半球高度在所述第一开口和第二开口的中心之间限定；并且其中所述多孔聚合物具有小于5微米的孔隙。
[0013]
在一些实施例中，本发明的具有多孔聚合物结构的所述合成眼科装置具有5微米至20微米之间的孔隙。
[0014]
在一些另外的实施例中，本发明的合成眼科装置是生物相容性补片。在一些实施例中，本发明的合成眼科装置是不可降解的生物相容性补片(即，所述装置在用在受试者的体内时基本上不降解)。在另一个实施例中，本发明的合成眼科装置是可生物降解的生物相容性补片(即，所述装置在用在受试者的体内时，在预定时间段后发生降解、破裂或解体)。
[0015]
在一些实施例中，本发明的合成眼科装置具有50微米至250微米之间的厚度。在一些其他实施例中，所述厚度在250微米至500微米之间。
[0016]
在一些实施例中，本发明的合成眼科装置还包括至少一个后锚固带。在一些实施例中，本发明的合成眼科装置还包括至少一个后锚固带和至少一个连接到后锚固带上的后表面。所述后锚固带在截头半球结构的任何至少一个点处连接到所述合成眼科装置。在一些实施例中，所述后锚固带在截头半球结构的任何至少两个点处连接到所述合成眼科装置，每个连接点位于与所述第一开口和第二开口的中心相同的距离处。在一些实施例中，所述后锚固带由与本发明的所述合成眼科装置相同的多孔聚合物制成。在其他实施例中，所述后锚固带由与本发明的所述合成眼科装置不同的多孔聚合物制成。在其他实施例中，所述后锚固带由与本发明的所述合成眼科装置不同的聚合物制成。在其他实施例中，所述后锚固带由与本发明的所述合成眼科装置不同的材料制成。
[0017]
在其他实施例中，本发明的合成眼科装置还包括在所述截头体的倾斜表面区域上的至少一个开口。
[0018]
在一些实施例中，所述多孔聚合物结构包括至少一种聚合物。
[0019]
在其他实施例中，所述多孔聚合物结构包括纳米纤维。
[0020]
在另外的实施例中，所述多孔聚合物结构包括至少一种多孔电纺聚合物。
[0021]
在其他的实施例中，所述多孔聚合物结构包含选自以下的至少一种聚合物：聚(dte碳酸酯)、聚己内酯(pcl)、聚乳酸(pla)、聚-l-乳酸(plla)、聚(dl-丙交酯-共-己内酯)、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)乙酸乙烯酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(碳酸亚丙酯)、聚(偏二氟乙烯)、聚丙烯腈、聚己内酯、聚羧甲基硅烷、聚乳酸、聚苯乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(pva)、聚环氧乙烷(peo)、聚氨酯、芳族聚氨酯、聚碳酸酯、聚氯乙烯(pvc)、透明质酸
(ha)、壳聚糖、藻酸盐、聚羟基丁酸酯及其共聚物、尼龙11、醋酸纤维素、羟基磷灰石、聚(3-羟基丁酸-共-3-羟基戊酸)、聚(dl-丙交酯)、聚己内酯、和聚(l-丙交酯)或其任意组合。
[0022]
在一些实施例中，本发明的合成眼科装置还包括至少一种活性剂。在一些实施例中，所述至少一种活性剂选自蛋白质、i型胶原、纤连蛋白、或tgf-beta 2、肝素、生长因子、抗体、抗代谢物、化疗剂、抗炎剂、抗生素及其任意组合。
[0023]
在一些实施例中，所述第一半径至少为5毫米。在其他实施例中，第一半径在约5毫米至15毫米之间的范围内。在其他实施例中，第一半径约为5.0毫米、5.5毫米、6.0毫米、6.5毫米、7.0毫米、7.5毫米、8.0毫米、8.5毫米、9.0毫米、9.5毫米、10.0毫米、10.5毫米、11.0毫米、11.5毫米、12.0毫米、12.5毫米、13.0毫米、13.5毫米、14.0毫米、14.5毫米、15.0毫米。
[0024]
在进一步的实施例中，所述第二半径至少为10毫米。在其他实施例中，所述第二半径在约10毫米至15毫米之间的范围内。在其他实施例中，第二半径约为10.0毫米、10.5毫米、11.0毫米、11.5毫米、12.0毫米、12.5毫米、13.0毫米、13.5毫米、14.0毫米、14.5毫米、15.0毫米。
[0025]
在一些实施例中，所述第一半径和第二半径之间的高度至少为1毫米。在进一步的实施例中，所述第一半径和第二半径之间的所述高度在约1毫米至10毫米之间的范围内。
[0026]
在另一个方面，本发明提供了一种用于治疗近视的合成眼科装置，如本文上面和下面所公开的。
[0027]
本发明还提供了一种用于减缓近视发展的合成眼科装置，如本文上面和下面所公开的。
[0028]
当提到“近视”时，应该理解为包括由近视眼所定义的情况，近视眼是一种视力病症，在该视力病症中，受试者只能清楚地看到离受试者眼睛近的物体，而更远的物体看起来很模糊。当受试者的眼睛形状导致光线不正确地弯曲(折射)，将图像聚焦在受试者的视网膜前面而不是视网膜上时，就会发生该病症。
[0029]
术语“近视”还包括被称为“高度近视”的病症，这是一种严重的病症形式，在这种病症下，受试者的眼球生长超过了预期，并且前后变得很长。除了很难看到远处的东西外，它还会增加患上其他病症的几率，如视网膜脱落、白内障和青光眼。
[0030]
此外，这个术语还包括所谓的“退行性近视”(也称为“病理性或恶性近视”)的病症，这是一种罕见的遗传性近视。患有退行性近视的受试者的眼球会很快变长，并导致严重的近视，通常是在青少年时期或成年早期。这种类型的近视会在成年后变得更糟。除了很难看到远处的东西之外，受试者可能有更高的几率患上视网膜脱落、眼睛血管异常生长(脉络膜新生血管)和青光眼。
[0031]
本发明还提供了一种合成眼科装置，如本文上面和下面所公开的，用于治疗选自以下中的至少一种疾病、病症和症状：terrien边缘变性、角膜脆弱综合征、ehlers-danlos综合征、成骨不全综合征、弹性假黄瘤、先天性角膜扁平、穿孔性巩膜软化、近视、类风湿性关节炎(包括未成年人ra和成人ra)、马凡综合征及其任何组合。
[0032]
本发明进一步提供了用于治疗患有选自以下中的至少一种疾病、病症和症状的受试者的方法：terrien边缘变性、角膜脆弱综合征、ehlers-danlos综合征、成骨不全综合征、弹性假黄瘤、先天性角膜扁平、穿孔性巩膜软化、近视、类风湿性关节炎、马凡综合征及其任何组合；所述方法包括在受试者的眼睛中植入如本文上面和下面所公开的合成眼科装置。
[0033]
在一些实施例中，本发明的所述合成眼科装置用于治疗terrien边缘变性。在一些实施例中，本发明的所述合成眼科装置用于治疗角膜脆弱综合征。在一些实施例中，本发明的所述合成眼科装置用于治疗ehlers-danlos综合征。在一些实施例中，本发明的所述合成眼科装置用于治疗成骨不全综合征。在一些实施例中，本发明的所述合成眼科装置用于治疗弹性假黄瘤。在一些实施例中，本发明的所述合成眼科装置用于治疗先天性角膜扁平。在一些实施例中，本发明的所述合成眼科装置用于治疗穿孔性巩膜软化。在一些实施例中，本发明的所述合成眼科装置用于治疗类风湿性关节炎(包括未成年人ra和成人ra)。在一些实施例中，本发明的所述合成眼科装置用于治疗马凡综合征。
[0034]
术语“terrien边缘变性”是指周边角膜的慢性发展性变薄，与血管化和脂质沉积相关。随着疾病的发展，常常发展成明显的散光和严重的周边角膜变薄。由于发展缓慢且无痛，等到患者来医院就诊时往往已到达晚期，在这种情况下，出现自发性或外伤性角膜破裂的风险较高。在15％的报道病例中，穿孔会自发地发生或在轻微创伤后发生。有些严重病例甚至出现角膜积液或上皮囊肿。不管是眼镜还是隐形眼镜都不能矫正极度散光。严重的terrien边缘变性需要进行重建性角膜移植术。
[0035]“角膜脆弱综合征”(bcs)是一种遗传性疾病，涉及眼睛、耳朵、关节和皮肤的结缔组织。bcs的症状通常包括眼睛(角膜)的保护性外层变薄，这在角膜轻微损伤后可能导致撕裂或破裂。
[0036]
术语“ehlers-danlos综合征”是一组影响支撑皮肤、骨骼、血管和许多其他器官和组织的结缔组织的病。结缔组织的缺陷会导致这些病症的症状和体征，这些病症的范围从轻微的关节松动到危及生命的并发症。患有这种综合征的受试者还表现出眼壁逐渐变薄到需要手术强化的程度的症状。
[0037]
术语“成骨不全综合征”(oi)是一组主要影响骨骼的遗传病。患有这种综合征的受试者还表现出由于胶原蛋白受损而导致眼球结构减弱。
[0038]
术语“弹性假黄瘤”(pxe)是一种渐进性病，其特征是在弹性纤维中积累钙和其他矿物质(矿化)。弹性纤维是结缔组织的组成部分，它为全身结构提供强度和灵活性。患有这种病的受试者眼部会表现出包括视网膜损伤、血管样条纹和蓝色巩膜。强化将对眼壁是有益的，因为大多数发现的情况都与巩膜变薄有关。
[0039]
术语“先天性角膜扁平”(cna2)是一种极为罕见的先天性遗传性眼表畸形，导致角膜曲率严重下降。有证据表明，角膜扁平2(cna2)是由编码角膜蛋白的kera基因突变引起的。
[0040]
术语“穿孔性巩膜软化”是类风湿性关节炎的一种罕见的眼部表现，可能潜在地导致失明，且是疾病过程中的晚期后果。
[0041]
术语“马凡综合征”是指一种影响结缔组织的遗传病。患有这种病症的人往往又高又瘦，胳膊、腿、手指和脚趾都很长。患有这种病症的受试者典型地也有过度灵活的关节和脊柱侧凸。大多数患有马凡综合征的人都患有近视眼或近视、以及眼睛曲率异常、或散光。由于结缔组织缺损会影响角膜、晶状体和眼睛的生长，因此这些病变的发生率可能非常高。
[0042]
类风湿关节炎是一种自身免疫性病症，免疫系统错误地瞄准关节。类风湿性关节炎会引起炎症，且是一种全身性疾病，这意味着它会影响整个身体。由于它与眼睛有关，类风湿性关节炎可能导致诸如干眼症、巩膜炎或葡萄膜炎等病症。干眼症是一种常见的病症，
在这种病症中，眼睛不能产生足够的眼泪，导致红肿和刺激。巩膜炎影响巩膜，或眼睛的白色部分，导致疼痛和炎症。葡萄膜炎是一种影响葡萄膜或眼睛内部的炎症病症。研究发现，在有炎症性疾病的患者中近视发生率较无炎症性疾病的患者高，例如1型糖尿病(7.9％)、葡萄膜炎(3.7％)或系统性红斑狼疮(3.5％)。
[0043]
本文使用的术语“治疗”指的是使用本发明的合成眼科装置(该装置有效地改善所列出的病症，疾病或综合征)来在这些所列的病症、疾病或综合征发生之前防止其出现，减缓所列病症、疾病或综合征的发展，减缓所列病症、疾病或综合征的恶化，减缓在所列病症、疾病或综合征的发展过程中造成的不可逆转的损害，延迟所列病症、疾病或综合征的所述发展阶段的开始，减轻所列病症、疾病或综合征的严重性或治愈所列病症、疾病或综合征，或防止所列病症、疾病或综合征的发生或上述任何一种的组合。
[0044]
如本文使用的，术语“受试者”或“患者”或“个体”，如本文列出的需要治疗的受试者，可以是任何年龄组的人，包括例如：新生儿(包括早产儿在内的0-6个月的受试者)、婴儿(0-1岁的受试者)、幼童(1-10岁的受试者)、青少年(10-18岁的受试者)、成年人(18-65岁的受试者)、老年人(65岁以上的受试者)。
[0045]
附图简述
[0046]
关于本发明的主题在说明书的结束部分被特别指出并被清楚地要求保护。然而，在与附图一起阅读时，通过参考以下详细描述可以最好地理解本发明关于操作的组织和方法两者以及其目的、特征和优点，在附图中：
[0047]
图1示出根据本发明的装置的实施例。
[0048]
应理解的是，为了说明的简单和清楚，图中所示的元件不一定按比例绘制。例如，为了清楚起见，一些元件的尺寸可能相对于其他元件被放大。此外，在认为适当的情况下，参考数字可以在图中重复以指示对应的或类似的元件。
[0049]
本发明的详细描述
[0050]
在以下详细描述中，阐述了许多具体细节以便提供对本发明的透彻理解。然而，本领域技术人员应理解，可以在没有这些具体细节的情况下实践本发明。在其他情况下，没有详细描述公知的方法、手术程序和部件，以免模糊本发明。
[0051]
图1示出了本发明的合成眼科装置(100)的实施例。所述装置包括呈截头半球形状的多孔聚合物结构(101)，该多孔聚合物结构具有：具有第一半径(103)的第一顶部圆形开口(102)；和具有第二半径(未示出)的半球底部开口(104)；以及在所述第一开口和第二开口的中心之间限定的半球高度(未示出)；并且其中所述多孔聚合物具有小于5微米的孔隙。所述装置还包括在所述截头半球的倾斜表面区域(106)上的两个开口(105)。另外，图1所示的装置还包括具有后锚固表面(108)的后锚固带(107)。
[0052]
一个实施例可以是覆盖前巩膜的截头半球，上覆于睫状体的插入。将进行兔子测试，并与非手术眼睛进行比较。我们希望看到接受植入的眼睛的伸长较小，从而证明作用机理。迄今为止进行的兔子测试证明了基于生物相容性和安全性的无缝融合。
[0053]
虽然本文已经图示和描述了本发明的某些特征，但是本领域普通技术人员现在应能想到许多修改、替换、改变和等同物。因此，应当理解，所附权利要求旨在覆盖落入本发明的真实精神内的所有这样的修改和改变。