1.本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗帕金森的缓释胶囊及其制备 方法。
背景技术：
2.帕金森病是一种慢性的中枢神经系统退化性失调，它会损害患者的动作技 能、语言能力以及其他功能。它的病因目前仍不明，推测和大脑底部基底核以 及黑质脑细胞快速退化，无法制造足够的神经引导物质多巴胺和胆碱作用增强 有关。脑内需要多巴胺来指挥肌肉的活动；缺乏足够的多巴胺就产生各种活动 障碍。
3.左旋多巴化学名为3-(3,4-二羟苯)-l-丙氨酸，具体化学结构如下。服用左旋 多巴是一种替代多巴胺的手段，但左旋多巴在脑内和脑外可迅速脱羧而变成多 巴胺，这导致多巴胺的浪费及副作用频繁发生。因此，抑制左旋多巴在脑外脱 羧作用特别重要。
[0004][0005]
卡比多巴化学名为(s)-α-甲基-α-肼基-3,4-二羟基苯丙酸一水合物，具体化 学结构如下。卡比多巴为外周脱羧酶抑制剂，不易进入中枢，故仅抑制外周的 左旋多巴转化为多巴胺，使循环中左旋多巴含量增高5～10倍，因而它进入中 枢的量也增多。与左旋多巴合用时既可降低左旋多巴的外周性心血管系统的不 良反应，又可减少左旋多巴的用量。
[0006][0007]
市场上的左旋多巴和卡比多巴剂型有普通片、缓释片和缓释胶囊。普通片 不能保持持久的药效，目前市场上的缓释片主要以凝胶骨架片为主，与缓释片 比较，缓释胶囊主要是由多个能控制药物缓慢释放的微丸填入胶囊壳中组成。 缓释胶囊的原研药是美国impax laboratories inc开发的上市的药物， 商品名为rytary。其中最大规格含左旋多巴245mg，含卡比多巴61.25mg。 目前，中国市场无批准的左旋多巴和卡比多巴复方缓释胶囊，对于中国患者来 说，购买美国上市的产品不易得到。另外，原研药价格比较昂贵，这对于需要 长期服治疗帕金森药物的患者来讲，是一种沉重的负担。
[0008]
因此，帕金森患者对于治疗效果与原研药相当，但是成本比原研药显著降 低的左旋多巴和卡比多巴缓释胶囊制剂仍存在需求。
技术实现要素：
[0009]
针对上述现有技术的不足，本发明给帕金森患者提供了一种成本较低、治 疗效果
较好的治疗帕金森的药物。即，本发明提供一种含左旋多巴和卡比多巴 的能控制药物缓慢释放的缓释胶囊。
[0010]
由此，本发明的一个目的是提供一种含左旋多巴和卡比多巴的治疗帕金森 的缓释胶囊。相比于左旋多巴和卡比多巴缓释胶囊原研药，本发明的胶囊剂成 本较低、治疗效果好，可以显著减轻患者的用药负担。
[0011]
本发明的另一目的是提供上述含有左旋多巴和卡比多巴的治疗帕金森的 胶囊的制备方法。
[0012]
一种治疗帕金森的缓释胶囊，其包括：
[0013]
(1)速释小丸，其至少含有两种活性成分；
[0014]
(2)缓释小丸，其由内向外依次包括：速释小丸和缓释层；以及
[0015]
(3)空白小丸。
[0016]
优选地，
[0017]
所述速释小丸包含：卡比多巴、左旋多巴、稀释剂微晶纤维素和稀释剂乳 糖；
[0018]
所述缓释小丸的缓释层包含：肠溶材料、增塑剂和抗粘剂；所述肠溶材料 选自尤特奇l100、尤特奇s100和尤特奇l30d，所述增塑剂选自柠檬酸三乙 酯、聚乙二醇4000和十六醇，所述抗粘剂为滑石粉；
[0019]
所述空白小丸包含：稀释剂酒石酸和稀释剂微晶纤维素。
[0020]
更优选地，
[0021]
所述缓释小丸的缓释层中，所述肠溶材料为尤特奇l100和尤特奇s100， 所述增塑剂为柠檬酸三乙酯。
[0022]
优选地，
[0023]
所述速释小丸中，活性成分重量之和与微晶纤维素和乳糖重量之和的比例 为1.1～2:1，优选为1.3～1.7:1；微晶纤维素和乳糖的重量比为2～3:1，优选为 2～2.5:1；
[0024]
所述缓释小丸的缓释层中，增塑剂与肠溶材料的重量比为1:8～10，优选为 1:9；抗粘剂与肠溶材料的重量比为1:8～10；
[0025]
所述空白小丸中，酒石酸和微晶纤维素的重量比为4.5～5:1。
[0026]
优选地，
[0027]
所述速释小丸和缓释小丸的重量比为1:4～6；
[0028]
所述缓释小丸与空白小丸的重量比为2～3:1；
[0029]
所述缓释小丸中，所述缓释层的重量为速释小丸重量的8～12％；
[0030]
所述速释小丸的粒径为0.4mm～1.0mm。
[0031]
所述胶囊是将上述三个部分混合然后进一步加工而成。
[0032]
本发明的治疗帕金森的缓释胶囊中，至少含有两种活性成分，如卡比多巴 和左旋多巴。所述缓释胶囊含有三种小丸，1)能提供稳定缓慢释放的含活性 成分的缓释小丸；2)快速释放的含活性成分的速释小丸；3)能保证活性成分 卡比多巴和左旋多巴稳定性的空白小丸。
[0033]
本发明的缓释胶囊，其组分和含量之间相辅相成、协同作用，可以得到与 原研药相似的释药曲线，使得活性成分稳定释放，解决了现有技术中的缓释胶 囊只有缓释成分从而造成药物释放滞后性的问题。
[0034]
若缓释小丸与速释小丸的重量比例小于4:1，本发明胶囊剂的药物释放会 比原研药的药物释放快，两者的释药曲线差异较大；若缓释小丸与含药小丸与 的重量比例大于6:1，本发明胶囊剂的药物释放会比原研药的药物释放慢，两 者的释药曲线差异较大。
[0035]
优选地，所述缓释小丸与速释小丸的重量比为4～6:1。此时，本发明的含 有卡比多巴和左旋多巴的胶囊剂所包含的上述特征相辅相成、协同作用，可以 得到与原研药更加相似的释药曲线。
[0036]
当滑石粉与肠溶材料的重量比小于1:8～10时，包缓释层时容易小丸粘连； 当滑石粉与肠溶材料的重量比大于1:8～10时，包缓释层时有严重的掉粉现象。
[0037]
当酒石酸和微晶纤维素的重量比大于4.5～5:1时，得到的20～45目的有用 小丸收率较低，但当酒石酸和微晶纤维素的重量比小于4.5～5:1，卡比多巴和 左旋多巴不稳定。空白小丸在产品中的主要作用是保证卡比多巴和左旋多巴的 稳定性。
[0038]
本发明胶囊剂中使用的各种辅料，在市场上可以非常容易的购得，且价格 便宜，因此本发明的胶囊剂成本很低，可以显著减轻患者的用药负担。
[0039]
本发明提供的上述治疗帕金森的缓释胶囊的制备方法，其包括以下步骤：
[0040]
制备速释小丸：将卡比多巴、左旋多巴、稀释剂微晶纤维素和稀释剂乳糖 混合后加入溶剂纯化水制备软材，将软材通过挤出、滚圆、干燥得速释小丸；
[0041]
制备缓释小丸：将肠溶材料溶解至95％乙醇中，然后加入增塑剂和抗粘剂 得到包衣溶液；将部分速释小丸使用流化床通过喷雾包衣，得到缓释小丸；
[0042]
制备空白小丸：将稀释剂酒石酸和稀释剂微晶纤维素混合后加入溶剂纯化 水制备软材，将软材通过挤出、滚圆、干燥得空白小丸；
[0043]
然后将速释小丸、缓释小丸和空白小丸装胶囊即得。
[0044]
本发明所述含卡比多巴和左旋多巴的缓释胶囊，所述缓释小丸外面的剩余 部分速释小丸为速释成分，在体内能迅速释放，达到治疗效果；所述缓释小丸 内部含有的部分活性成分为缓释成分，能维持稳定持久的治疗效果。空白小丸 能维持产品的稳定性。本发明使用的各种辅料，在市场上可以非常容易的购得， 且价格便宜。相比于原研药，本发明的胶囊剂成本较低、治疗效果好，可以显 著减轻患者的用药负担。
附图说明
[0045]
图1为本发明实施例1制备的缓释胶囊和原研药的卡比多巴溶出度曲线 图；其中折线a为本发明缓释胶囊的卡比多巴溶出度曲线，折线b为原研药 的卡比多巴溶出度曲线。
[0046]
图2为本发明实施例1制备的缓释胶囊和原研药的左旋多巴溶出度曲线 图；其中折线a为本发明缓释胶囊的左旋多巴溶出度曲线，折线b为原研药 的左旋多巴溶出度曲线。
[0047]
图3为本发明实施例2制备的缓释胶囊和原研药的卡比多巴溶出度曲线 图；其中折线a为本发明缓释胶囊的卡比多巴溶出度曲线，折线b为原研药 的卡比多巴溶出度曲线。
[0048]
图4为本发明实施例2制备的缓释胶囊和原研药的左旋多巴溶出度曲线 图；其中折线a为本发明缓释胶囊的左旋多巴溶出度曲线，折线b为原研药 的左旋多巴溶出度曲线。
[0049]
图5为本发明实施例3制备的缓释胶囊和原研药的卡比多巴溶出度曲线 图；其中折线a为本发明缓释胶囊的卡比多巴溶出度曲线，折线b为原研药 的卡比多巴溶出度曲线。
[0050]
图6为本发明实施例3制备的缓释胶囊和原研药的左旋多巴溶出度曲线 图；其中
折线a为本发明缓释胶囊的左旋多巴溶出度曲线，折线b为原研药 的左旋多巴溶出度曲线。
具体实施方式
[0051]
下面结合实施例对本发明的治疗帕金森病的缓释胶囊及其制备方法作进 一步说明。但本发明并不因此而受到实施例的限制。
[0052]
实施例1
[0053]
(1)处方(5000粒)。见表1。
[0054]
表1含卡比多巴和左旋多巴的缓释胶囊处方
[0055][0056][0057]
(2)制备方法
[0058]
制备速释小丸：加入卡比多巴、左旋多巴、微晶纤维素和一水乳糖，置于 湿法制粒机中，设置搅拌桨速度150～200转/分，切割刀速度1500～2000转/分， 干混后缓慢加入润湿剂纯化水制成软材。将制得的软材转移至挤出机中挤出成 直径1.0毫米的条状物，挤出机螺杆转速40～50转/分。将挤出的条状物转移至 滚圆机中滚圆，设置滚圆速率为1500转/分，滚圆50秒。将滚圆的速释小丸 转移至烘箱中干燥，温度设置为60℃。干燥后的含药小丸筛分去除细粉和大 颗粒。
[0059]
制备缓释小丸：将尤特奇l100(丙烯酸树脂l100)、尤特奇s100(丙烯酸 树脂s100)搅拌下缓缓加入到95％乙醇中，搅拌至溶液完全澄清后，缓慢加入 柠檬酸三乙酯和滑石粉，搅拌直至滑石粉完全分散。将部分速释小丸置于流化 床中，启动流化床；设定流化床后开始喷液包衣。各实验参数分别为：喷嘴直 径为0.5mm，进风温度40～50℃，物料温度30～40℃，雾化压力0.15～0.20mpa。
[0060]
制备空白小丸：将酒石酸和微晶纤维素置于湿法制粒机中，设置搅拌桨速 度150～200转/分转/分，切割刀速度1500～2000转/分，干混后缓慢加入润湿剂纯 化水制成软材。将制得的软材转移至挤出机中挤出成直径1.0毫米的条状物， 挤出机螺杆转速40～50转/分。将挤出的条状物转移至滚圆机中滚圆，设置滚圆 速率为1500转/分，滚圆50秒。将滚圆的空白小丸转移至烘箱中干燥，温度设 置为60℃。干燥后的空白小丸筛分去除细粉和大颗粒。
[0061]
装胶囊：将速释小丸、缓释小丸、空白小丸装填充在0号胶囊中。
[0062]
(3)溶出度检测：
[0063]
方法：中国药典二部，溶出一法(篮法)，100rpm。
[0064]
溶出介质：0.1n盐酸溶液和ph6.8磷酸盐缓冲液，900ml。
[0065]
检测样品：实施例1制备的本发明缓释胶囊剂和原研药(生产厂家为borapharmaceutical laboratories inc，批号10010465)。
[0066]
检测结果见图1和图2。图1为本发明实施例1制备的缓释胶囊和原研药 的卡比多巴溶出度曲线图；其中折线a为本发明缓释胶囊的卡比多巴溶出度 曲线，折线b为原研药的卡比多巴溶出度曲线。图2为本发明实施例1制备 的缓释胶囊和原研药的左旋多巴溶出度曲线图；其中折线a为本发明缓释胶 囊的左旋多巴溶出度曲线，折线b为原研药的左旋多巴溶出度曲线。
[0067]
由图1和图2可知，本发明缓释胶囊剂的溶出度曲线和原研药的溶出度曲线 趋势相同，f2值分别为81和77，说明本发明缓释胶囊剂的溶出度与原研药非常 相似，因此两者可以达到非常相似的治疗效果。但是本发明缓释胶囊剂的辅料 易得、价格便宜，制备方法简单、易实现，因此成本明显降低。
[0068]
实施例2
[0069]
1)处方(5000粒)。见表2。
[0070]
表2含卡比多巴和左旋多巴的缓释胶囊处方
[0071][0072]
(2)制备方法
[0073]
采用与实施例1相同的方法制备。
[0074]
(3)溶出度检测：
[0075]
方法：中国药典二部，溶出一法(篮法)，100rpm。
[0076]
溶出介质：0.1n hcl溶液和ph6.8磷酸盐缓冲液，900ml。
[0077]
检测样品：实施例2制备的本发明缓释胶囊剂和原研药(生产厂家为borapharmaceutical laboratories inc，批号10010465)。
[0078]
检测结果见图3和图4。图3为本发明实施例2制备的缓释胶囊和原研药 的卡比多巴溶出度曲线图；其中折线a为本发明缓释胶囊的卡比多巴溶出度 曲线，折线b为原研药的卡比多巴溶出度曲线。图4为本发明实施例2制备 的缓释胶囊和原研药的左旋多巴溶出度曲线图；其中折线a为本发明缓释胶 囊的左旋多巴溶出度曲线，折线b为原研药的左旋多巴溶出度曲线。
[0079]
由图3和图4可知，本发明缓释胶囊溶出度曲线和原研药的溶出度曲线趋势 相同，f2值为87和74，说明本发明缓释胶囊剂的溶出度与原研药非常相似，因 此两者可以达到非常相似的治疗效果。但是本发明缓释胶囊剂的辅料易得、价 格便宜，制备方法简单、易实现，因此成本明显降低。
[0080]
实施例3
[0081]
1)处方(5000粒)。见表3。
[0082]
表3含卡比多巴和左旋多巴的缓释胶囊处方
[0083][0084][0085]
(2)制备方法
[0086]
采用与实施例1相同的方法制备。
[0087]
(3)溶出度检测：
[0088]
方法：中国药典二部，溶出一法(篮法)，100rpm。
[0089]
溶出介质：0.1n hcl溶液和ph6.8磷酸盐缓冲液，900ml。
[0090]
检测样品：实施例3制备的本发明缓释胶囊和原研药(生产厂家为borapharmaceutical laboratories inc，批号10010465)。
[0091]
检测结果见图5和图6。图5为本发明实施例3制备的缓释胶囊和原研药 的卡比多巴溶出度曲线图；其中折线a为本发明缓释胶囊的卡比多巴溶出度 曲线，折线b为原研药的卡比多巴溶出度曲线。图6为本发明实施例3制备 的缓释胶囊和原研药的左旋多巴溶出度曲线图；其中折线a为本发明缓释胶 囊的左旋多巴溶出度曲线，折线b为原研药的左旋多巴溶出度曲线。
[0092]
由图5和图6可知，本发明含有卡比多巴和左旋多巴的缓释胶囊溶出度曲 线和原研药的溶出度曲线趋势相同，f2值为71和72，说明本发明含有卡比多 巴和左旋多巴的胶囊剂的溶出度与原研药非常相似，因此两者可以达到非常相 似的治疗效果。但是本发明含有卡比多巴和左旋多巴的胶囊剂的辅料易得、价 格便宜，制备方法简单、易实现，因此成本明显降低。