一种头孢地尼分散片的制作方法

1.本发明涉及一种口服制剂，尤其是涉及一种以头孢地尼为活性成分的口服制剂。


背景技术：

2.头孢地尼(cefdinir，cas：91832
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5)为口服第三代头孢菌素，具有抗菌谱广、毒性低等优点，其在水中不溶，在0.1mol/l盐酸和磷酸盐缓冲溶液中略溶。现有的头孢地尼口服制剂主要有胶囊剂和分散片两种，其中分散片剂型因其具有服用方便、崩解迅速、吸收快和生物利用度高，成为目前头孢地尼制剂研究的重点。头孢地尼属于β
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内酰胺类抗生素，为避免在湿热条件下分解产生杂质，影响产品有关物质含量，且为了满足分散片剂型需快速崩解的要求，一般采用粉末直接压片技术制备头孢地尼分散片。但在实际使用中，现有的采用粉末直接压片方式制作的头孢地尼分散片在湿热环境下从密封包装中取出后放置较短时间即会出现吸潮，当片体吸潮增重超过5％时出现片体明显胀大，且片体强度出现明显降低，甚至散开。，在湿热气象条件下，使用者取出药物后因某种原因暂时未服用，将因吸潮导致已取出药物的报废。传统的防潮解措施为加入环糊精等防止潮解的辅料，或再制粒后进行包衣，但这些措施本身会增加制剂的工艺复杂度，且都会对分散片的崩解速度和溶出度产生不良影响。因此提供一种改进的头孢地尼分散片，能够在高崩解和高溶出的速度的前提下，尽量避免片体在湿热环境下的潮解，成为现有技术中亟待解决的问题。


技术实现要素：

3.在研究我们意外发现，采用聚乙烯吡咯烷酮(pvp)和聚乙二醇乙醇溶液对作为崩解剂的交联聚乙烯吡咯烷酮(交联pvp)进行处理，可以显著提高制得头孢地尼分散片抗湿热环境下的能力。基于此，为解决前述技术问题，本发明采取的技术方案是：
4.提供了一种头孢地尼分散片，其特征是所述头孢地尼分散片的处方为：头孢地尼80～120重量份，矫味剂0.5～1重量份，作为崩解剂的预处理交联聚维酮50～80重量份，作为填充剂的微晶纤维素100～150重量份，润滑剂3～8重量份，助流剂3～8重量份；所述预处理交联聚维酮的制备方法为：将聚维酮k30和聚乙二醇4000溶于无水乙醇制成溶液，将溶液与交联聚维酮混合后再喷雾干燥得到预处理交联聚维酮。
5.所述一种头孢地尼分散片，进一步的，所述聚维酮k30与聚乙二醇4000的重量比为2～5：1，优选为3～4:1；所述聚维酮k30与交联聚维酮的重量比为1:12～20，优选为1:14～16。
6.所述一种头孢地尼分散片，进一步的，处方优选为：
7.头孢地尼98～102重量份，矫味剂0.3～0.8重量份，作为崩解剂的交联聚维酮55～65重量份，作为填充剂的微晶纤维素120～125重量份，润滑剂4～6重量份，助流剂4～6重量份。
8.所述一种头孢地尼分散片，进一步的，处方优选为：
9.头孢地尼100重量份，矫味剂0.3～0.8重量份，作为崩解剂的交联聚维酮60重量
份，作为填充剂的微晶纤维素120～125重量份，润滑剂4.5重量份，助流剂6重量份，所述聚维酮k30与聚乙二醇4000的重量比为3～4：1；所述聚维酮k30与交联聚维酮的重量比为1:15，。
10.所述头孢地尼分散片，进一步的，所述矫味剂为阿斯帕坦，所述润滑剂选自硬脂酸镁，所述助流剂选自微粉硅胶。
11.所述头孢地尼分散片，进一步的，所述分散片的制备方法为，将预处理交联聚维酮与其余原料分别过筛后混合，采用粉末直接压片法进行压片得到头孢地尼分散片。
12.本发明提供的头孢地尼分散片，通过优选处方和工艺，意外的发现当采用优选比例的的聚维酮k30和聚乙二醇的无水乙醇溶液处理作预处理液对为崩解剂的交联聚维酮后进行喷雾干燥预处理后，再进行粉末直接压片，可以显著的提高得到的分散片的耐湿热性能。与参比药物相比，本发明提供的头孢地尼分散片在从密封包装中取出并暴露在湿热环境中一段时间后，吸潮增重保持较低水平，依然保持较高的片体质量，并且能够维持较高的崩解速度和有效成分溶出速度，从而解决了现有技术提供的头孢地尼分散片防湿热性能差的问题。
具体实施方式
13.本发明提供的头孢地尼分散片的制备工艺包括以下步骤：
14.预处理交联聚维酮的制备：将聚维酮(pvp)k30和聚乙二醇(peg4000)按重量比a:1配比溶于无水乙醇，制成聚维酮重量百分比浓度为2％的溶液，按pvp与pvpp重量比1：b的比例将溶液与pvpp混合后再喷雾干燥得到预处理交联聚维酮(预处理pvpp)；
15.过筛：将原辅料过40目筛网备用，防止原料药和各辅料在放置过程出现结块现象
16.混合：将预处理交联聚维酮，以及处方量的头孢地尼、微粉硅胶、阿司帕坦、微晶纤维素、依次投入方锥混合机中，混合20分钟后再加入处方量的硬脂酸镁，继续混合15min。
17.压片：将混合后的物料在压片机进行压片。
18.制备完毕后测定样品在ph6.8磷酸盐缓冲液、水、盐酸溶液、ph4.0醋酸盐缓冲液中的溶出曲线。溶出曲线结果如下。
19.实施例及对比例处方见下表：(单位：重量份)
[0020][0021]
按照实施例及对比例的处方，分别制备100mg/片的头孢地尼分散片，并对各组片
剂进行溶出度和崩解检测，领取市售头孢地尼分散片(商品名：希福尼，天津中央药业有限公司生产，规格为100mg/片)作为参比药物
[0022]
药理实施例1、分散均匀性检验
[0023]
试验方法：取参比药物、实施例及对比例制备的头孢地尼分散片各6片，分别置于250ml烧杯中的100ml水中振摇，在约20℃的温度下，3分钟应全部崩解且达到均匀分散状态，通过2号筛，试验结果见下表。
[0024][0025]
实验结果表明，实施例、对比例和提供的参比药物均能在3min以内全部崩解，但对比例1/2的分散时间以显著高于其余实施例，表明单独采用pvp或peg预处理交联聚维酮加将会对头孢地尼分散片的崩解速度和分散均匀性产生不良影响。对比例3的交联聚维酮不进行预处理操作，其与参比药物的崩解速度相近。
[0026]
药理实施例2溶出度检测
[0027]
按照溶出度测定法(《中国药典》2015年版二部附录x c第二法)，分别以盐酸溶液(稀盐酸(参见《中国药典》2015年版二部附录xv b)24ml稀释至1000ml)900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经5分钟、10分钟、15分钟、和30分钟时，取溶液适量，补液；将取出的溶液滤过，精密量取续滤液适量，置棕色瓶中，用上述盐酸溶液稀释制成每1ml中含10μg的溶液，照分光光度法，在280nm的波长处测定吸收度；另精密称取头孢地尼对照品适量，置棕色量瓶中，加磷酸盐缓冲液(ph7.0)溶解并稀释制成每1ml中含250μg的溶液，滤过，精密量取续滤液适量，置棕色瓶中，用盐酸溶液适量稀释制成每1ml中含10μg的溶液，同法测定，计算每片的溶出度。溶出度检测结果见下表
[0028][0029]
实验结果表明，实施例2/3，对比例3及参比药物能在15min内完成溶出。
[0030]
药理实施例3，高温高湿环境实验
[0031]
取实施例及对比例制得的分散片样品，每组20片，置表面皿中经过在条件为高湿rh90％(40℃)条件下，分别于1h、2h、4h、8h,各取样5片计算样品平均吸湿增重率，因在先期实验中发现，当分散片吸潮至增重超过5％时，片体膨胀较为明显，强度明显降低，因此将增重率超过5％作为实验终止条件。实验结果如下表(单位％)：
[0032][0033]
实验结果表明，实施例1～5得到的分散片在8h时增重均低于5％。而对比例3得到的分散片和参比药物则分别在2h时增重超过5％。
[0034]
综合药理实施例1和药理实施例2的结果可以发现，当实施例1～实施例5得到的头孢地尼分散片，既能保持较快的分散速度和较高的溶出度，又能在湿热环境中保持较长时间，尤其是实施例3得到头孢地尼分散片，不但能够快速分散和高溶出度，而且表现出了很好的耐湿热环境能力。对比例3和参比药物虽然分散速度较快，但无法承受在湿热储存中较长时间的储存，无法实现很好的耐湿热效果。对比例1、2虽然耐湿热环境较强，但分散时间达到了60s。