一种干混悬剂的干法制粒法的制作方法

1.本发明涉及一种干混悬剂的干法制粒法，属于医药技术领域。


背景技术：

2.由于磷酸奥司他韦原料自身有粘度，且处方中使用的辅料黄原胶、山梨醇均为遇水后粘度较大，故使用湿法制粒时，加入水后易出现物料粘结等现象，不利于物料的均一以及颗粒成型等。且通过对原料进行影响因素考察可知，原料在湿、热等条件下稳定性差，故需要提供一种干法制粒工艺，避免制备过程中加入水和干燥等工序，并且使用干法制粒工艺易操作且生产时间短。


技术实现要素：

3.本发明的目的是提供一种磷酸奥司他韦干混悬剂的干法制粒法，本发明将糖精钠更换为安全性较好的阿斯巴甜，以及去掉了防腐剂，提高本品的安全性；
4.本发明采用干法制粒，提高了产品的稳定性，且减少生产时间，提高生产效率，便于大规模化的生产。
5.本发明所制备的磷酸奥司他韦干混悬剂，由下述组分组成：
6.磷酸奥司他韦、黄原胶、山梨醇、柠檬酸二氢钠、香精、二氧化钛和阿斯巴甜。
7.所述的磷酸奥司他韦干混悬剂中各组分的质量比如下：
8.磷酸奥司他韦1～5份、黄原胶1～3份、山梨醇70～90份、柠檬酸二氢钠3～8份、香精1～3份、二氧化钛1～3份、阿斯巴甜0.1～0.5份。
9.具体可为：磷酸奥司他韦4份、黄原胶1.5份、山梨醇85份、柠檬酸二氢钠6份、香精1.5份、二氧化钛1.5份、阿斯巴甜0.2份。
10.本发明提供的所述磷酸奥司他韦干混悬剂的制备方法，包括如下步骤：
11.1)烘干部分量的山梨醇和黄原胶；将所述山梨醇和柠檬酸二氢钠分别过40目筛网；将磷酸奥司他韦、所述黄原胶和所述柠檬酸二氢钠混合过40目筛网，然后与所述山梨醇混合得到混合物料；
12.2)将所述混合物料进行干法制粒，得到内加含药颗粒；
13.3)烘干剩余量的山梨醇，然后过40目筛网，将二氧化钛过60目筛网，然后混合所述山梨醇和所述二氧化钛，加入所述内加含药颗粒、香精和阿斯巴甜继续混合，即得所述磷酸奥司他韦干混悬剂。
14.上述的制备方法中，步骤1)中，所述山梨醇的量为总量的30％～60％。
15.上述的制备方法中，步骤1)中，所述烘干的温度为60～90℃，时间为1～4h；
16.对所述山梨醇和所述黄原胶进行干燥以减少辅料中的水分，有助于提高产品的稳定性。
17.上述的制备方法中，步骤1)中，在混合机中混合所述磷酸奥司他韦、所述黄原胶和所述柠檬酸二氢钠的混合物与所述山梨醇，混合的条件为：在5～10rpm的转速下混合5～
30min。
18.上述的制备方法中，步骤2)中，所述干法制粒的条件如下：
19.送料螺旋转速为10～30rpm，压辊转速为5～10rpm，压辊压力为10～50bar，整粒机转速为70～120rpm，整粒筛网孔径为1.0～2.0mm。
20.在上述条件下制备的颗粒均匀，流动性较好，以及使用该工序减少水的引入，能够有效的保证产品的稳定性。
21.上述的制备方法中，步骤3)中，所述烘干的温度为60～90℃，时间为1～6h；
22.在混合机中混合所述山梨醇和所述二氧化钛10～60min；
23.在混合机中混合所述山梨醇、所述二氧化钛、所述内加含药颗粒、所述香精和所述阿斯巴甜10～60min。
24.本发明单剂量包装处方中未加入防腐剂，同时采用阿斯巴甜代替糖精钠(具有致癌作用，主要引发膀胱癌，还可能引发子宫癌、卵巢癌和皮肤癌等)，更加健康和安全，适用于作为儿童用药。
25.本发明为将山梨醇分成两部分加入，减少干法制粒时间，而且有助于本品快速溶解。
26.本发明采用干法制粒工艺，避免了使用湿法制粒需要加入水和加热干燥对产品稳定性的影响，提高了产品的稳定性，且减少生产时间，提高生产效率，便于大规模化的生产。
具体实施方式
27.下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
28.下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
29.下述实施例中溶出曲线的测定方法如下：
30.按照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)，以0.1mol/l盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟25转，依法操作，在设定的时间点，取溶出液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取磷酸奥司他韦对照品适量，精密称定，加0.1mol/l盐酸溶液溶解并稀释制成每1ml中约含磷酸奥司他韦0.022mg的溶液，作为对照品溶液。按照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定。
31.下述实施例中有关物质的测定方法如下：
32.取本品适量(约相当于磷酸奥司他韦50mg)，精密称定，置50ml量瓶中，加稀释剂[磷酸溶液(取磷酸0.38g，用水稀释至1000ml)
‑
甲醇
‑
乙腈(620:245:135)，下同]超声使磷酸奥司他韦溶解并稀释至刻度，摇匀，离心，取上清液滤过，取续滤液作为供试品溶液；注入液相色谱仪，含杂质ⅰ不得过0.3％，杂质ⅲ+杂质
ⅵ
、杂质
ⅴ
分别不得过0.5％，杂质ⅱ、杂质ⅳ分别不得过0.2％，其他单个杂质不得过0.2％，未知杂质总量不得过0.5％，杂质总量不得过1.5％。
[0033]
下述实施例中采用的磷酸奥司他韦干混悬剂参比制剂为roche在美国上市的干混悬剂，商品名规格(以奥司他韦计)为6mg/ml，包装为多剂量包装。
[0034]
实施例1、干法制备磷酸奥司他韦干混悬剂
[0035]
本实施例提供了制备10000袋奥司他韦干混悬剂(规格15mg)的处方和制备方法，具体如下：
[0036]
处方组成如表1中所示：
[0037]
表1磷酸奥司他韦干混悬剂的组成
[0038][0039]
采用干法制粒工艺，如表2中所示：
[0040]
表2干法制粒工艺步骤
[0041][0042][0043]
表3干法制粒工艺条件
[0044]
送料螺旋转速20rpm压辊转速8rpm压辊压力15bar整粒机转速100rpm整粒筛网孔径1.5mm
[0045]
实施例2、干法制备磷酸奥司他韦干混悬剂
[0046]
本实施例提供了制备10000袋奥司他韦干混悬剂(规格15mg)的处方和制备方法，具体如下：
[0047]
处方组成如表4中所示：
[0048]
表4磷酸奥司他韦干混悬剂的组成
[0049][0050]
采用干法制粒工艺，如表5中所示：
[0051]
表5干法制粒工艺步骤
[0052][0053][0054]
将按照此工艺制备的样品，进行不同黄原胶用量的考察，进行溶出测定结果如表6所示：
[0055]
表6处方1
‑
3的磷酸奥司他韦干混悬剂的溶出结果
[0056]
溶出结果(％)5min10min15min20min30min处方19599999999处方29798999999处方39497999999参比制剂979999100100
[0057]
通过对溶出曲线的考察，可知，不同黄原胶用量对本品溶出影响较小，溶出曲线均与参比制剂相似。
[0058]
实施例3、干法制备磷酸奥司他韦干混悬剂
[0059]
本实施例提供了制备10000袋奥司他韦干混悬剂(规格15mg)的处方和制备方法，由于处方中的黄原胶量偏小，将处方中的黄原胶进行干燥至水分小于1％，具体如下：
[0060]
处方组成如表7中所示：
[0061]
表7磷酸奥司他韦干混悬剂的组成
[0062][0063]
采用干法制粒工艺，如表8中所示：
[0064]
表8干法制粒工艺步骤
[0065][0066][0067]
将制备的黄原胶不用干燥处理方式的样品进行溶出考察结果如下：
[0068]
表10处方4和处方5的磷酸奥司他韦干混悬剂的溶出结果
[0069]
溶出结果(％)5min10min15min20min30min处方4969999100101处方598989999100参比制剂979999100100
[0070]
通过对溶出曲线的考察，可知，黄原胶不同处理方式对本品溶出影响较小，溶出曲线均与参比制剂相似。但是为了确保产品水分偏低，故采用黄原胶继续干燥处理。
[0071]
实施例4、干法制备磷酸奥司他韦干混悬剂
[0072]
本实施例提供了考察不同口味的香精，制备10000袋奥司他韦干混悬剂(规格15mg)的处方和制备方法，具体如下：
[0073]
处方组成如表11中所示：
[0074]
表11磷酸奥司他韦干混悬剂的组成
[0075][0076]
最终使用确定的工艺制备的样品进行有关物质和溶出曲线检测，与参比制剂对比，结果汇总如下：
[0077]
有关物质检测结果如表12所示：
[0078]
表12磷酸奥司他韦干混悬剂的有关物质
[0079][0080]
溶出结果如表13所示：
[0081]
表13磷酸奥司他韦干混悬剂的溶出结果
[0082]
溶出结果(％)5min10min15min20min30min处方694979999100参比制剂979999100100
[0083]
通过对溶出曲线的考察，可知，采用本发明确定的工艺制备的样品溶出曲线与参比制剂相似。
[0084]
本发明为将山梨醇分成两部分加入，减少了干法制粒的物料量从而减少干法制粒时间，而且有助于本品快速溶解。