包含抗精神病药物和VMAT2抑制剂的药物组合物及其用途的制作方法

包含抗精神病药物和vmat2抑制剂的药物组合物及其用途
1.发明背景
技术领域
2.本文提供了通过向有需要的对象施用包含抗精神病化合物和vmat2抑制剂的药物组合物来治疗精神分裂症、分裂情感性障碍、双相疾病、重度抑郁症和通常用抗精神病药物治疗的其它病况的方法。
3.相关技术描述
4.精神分裂症影响大约1％的成年群体，并且通过病症对自我护理和身体健康的影响以及通过自杀，降低了平均20年至25年的预期寿命。目前，对精神分裂症的病因机制知之甚少。精神分裂症基于以下进行临床诊断：精神病的特征性症状、混乱和所谓的“阴性”症状(表现为情绪表达的范围降低、言语的产生减少以及意志力/积极性缺乏)；疾病的持续时间；受损的功能；以及诸如孤独症和双相障碍的其它病症的排除。对于临床医生，鉴定哪些精神病患者患有精神分裂症需要临床敏锐性和熟悉dsm
‑
iv或者icd
‑
10诊断手册(参见，例如，corvin,bmc biol.2011；9:77)。
5.抗精神病药物治疗是精神分裂症的治疗中的核心。这些抗精神病药物(也被称为神经松弛剂)通常引起精神分裂症的
‘
阳性’症状的减少，所述精神分裂症的
‘
阳性’症状即精神病、思维障碍和紊乱的行为。抗精神病药通常对认知和疾病的
‘
阴性’症状具有较少的影响，所述疾病的
‘
阴性’症状包括积极性和情绪的缺乏、社会退缩、对日常活动缺乏兴趣以及计划或者执行活动的能力降低。
6.第一代或者“典型的”抗精神病药已经在精神分裂症和其它精神病病症的治疗中使用超过50年。首先市售的抗精神病药为氯丙嗪；其它的典型抗精神病药包括氟非那嗪(fluphenazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、洛沙平(loxapine)、吗啉吲酮、奋乃静(perphenazine)、哌咪清(pimozide)、舒必利(sulpiride)、硫利达嗪(thioridazine)和三氟拉嗪(trifluoperazine)。这些典型的抗精神病药通过d2多巴胺受体拮抗作用都获得了它们的主要功效，但是倾向于引起运动病症，所述运动病症包括帕金森症(震颤、僵硬、运动迟缓和步态不稳)以及肌张力障碍、运动障碍(例如，迟发性运动障碍)和静坐不能。开发了第二代或者“非典型的”抗精神病药，并且这些药物在长期施用的情况下具有引起td以及相关运动病症的较低的风险。这些药物包括阿立哌唑(aripiprazole)、阿塞那平(asenapine)、氯氮平(clozapine)、伊潘立酮(iloperidone)、奥氮平(olanzapine)、帕利哌酮(paliperidone)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)和齐拉西酮(ziprasidone)。这些非典型抗精神病药全部都通过d2多巴胺受体拮抗作用以及对其它神经递质的受体的其它作用发挥它们的主要功效。这些非典型抗精神病药与足以影响预期寿命的代谢副作用有关。这些副作用包括倾向于诱导体重增加以及相关的代谢紊乱(例如高甘油三酯血症和高血糖症)。氯氮平治疗重度精神疾病时似乎是最有效的，但是其具有其它严重的药物副作用，包括粒细胞缺乏症的显著发病率，这需要频繁监测患者的白细胞数作为使用所述药物的要求。
7.除了治疗精神分裂症和分裂情感性障碍以外，某些抗精神病药物已经批准作为对双相障碍、重度抑郁症(mdd)和孤独症谱系障碍的治疗。药品核准标示外使用是普遍的，特别是被用于治疗各种病况的非典型药物，所述病况包括焦虑、注意力缺陷多动症(adhd)、痴呆、抑郁症、失眠症、强迫症(ocd)、创伤后压力症、药物滥用和图雷特氏综合征(tourette’s syndrome)。
8.因为与施用抗精神病药物有关的副作用可以显著影响患者的健康和幸福，所以需要对目前治疗方法的替代选择。
9.发明概述
10.简而言之，本公开内容涉及以下发现：抗精神病药和vmat2抑制剂的组合在治疗神经精神病症，例如精神分裂症、分裂情感性障碍、双相疾病、重度抑郁症和常用抗精神病药物治疗的其它病况中显示出治疗协同作用并且改善了抗精神病药的治疗指数。本文提供了治疗目前接受抗精神病药的患者中的疾病的新方法，以及用于治疗诸如精神分裂症的神经精神病症的药物组合物。更具体地，本文所述的方法涉及组合施用抗精神病药和vmat2抑制剂。本公开内容提供了以下实施方案。
11.在一个实施方案中，提供了治疗对象中的神经精神病症的方法，其包括向对象施用(a)抗精神病药物和(b)vmat2抑制剂，其中施用于对象的抗精神病药物的治疗有效量低于不存在vmat2抑制剂时施用的抗精神病药物的治疗有效量。在某些实施方案中，神经精神病症为精神分裂症、分裂情感性障碍、双相障碍、重度抑郁症(mdd)或者孤独症。在特定实施方案中，将抗精神病药物和vmat2抑制剂同时施用。在其它某些实施方案中，抗精神病药物和vmat2抑制剂被配制在同一药物组合物中。在另一具体实施方案中，抗精神病药物被配制在第一药物组合物中并且vmat2抑制剂被配制在第二药物组合物中。在某些实施方案中，抗精神病药物为典型抗精神病药物。在更具体的实施方案中，典型抗精神病药物为氟非那嗪、氟哌啶醇、洛沙平、吗啉吲酮、奋乃静、哌咪清、舒必利、硫利达嗪或者三氟拉嗪。在另一实施方案中，抗精神病药物为非典型抗精神病药物。在具体实施方案中，非典型抗精神病药物为阿立哌唑、阿塞那平、氯氮平、伊潘立酮、奥氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮或者齐拉西酮。在特定实施方案中，抗精神病药物的治疗有效量比不存在vmat2抑制剂时施用的抗精神病药物的治疗有效量低10％至90％。在实施方案中，抗精神病药物的治疗有效量比不存在vmat2抑制剂时施用的抗精神病药物的治疗有效量低至少25％。在实施方案中，抗精神病药物的治疗有效量比不存在vmat2抑制剂时施用的抗精神病药物的治疗有效量低至少50％。在特定实施方案中，vmat2抑制剂为丁苯那嗪(3
‑
异丁基
‑
9,10
‑
二甲氧基
‑
1,3,4,6,7,11b
‑
六氢
‑
2h
‑
吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
酮)。在另一具体实施方案中，vmat2抑制剂为(2r,3r,11br)
‑3‑
异丁基
‑
9,10
‑
二甲氧基
‑
1,3,4,6,7,11b
‑
六氢
‑
2h
‑
吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
醇(r,r,r dhtbz)及其前体。在另一具体实施方案中，vmat2抑制剂为(s)
‑2‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
丁酸(2r,3r,11br)
‑3‑
异丁基
‑
9,10
‑
二甲氧基
‑
1,3,4,6,7,11b
‑
六氢
‑
2h
‑
吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
基酯。在另一实施方案中，vmat2抑制剂为氘化丁苯那嗪，特别地为3
‑
异丁基
‑
9,10
‑
d6‑
二甲氧基
‑
1,3,4,6,7,11b
‑
六氢
‑
2h
‑
吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
酮(d6‑
tbz)。在另一实施方案中，vmat2抑制剂为[(2r,3s,11br)
‑
9,10
‑
二甲氧基
‑3‑
(2
‑
甲基丙基)
‑
1h,2h,3h,4h,6h,7h,11bh
‑
吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
基]甲醇或其前体。
[0012]
在一个实施方案中，提供用于治疗神经精神病症的药物制剂，制剂包含抗精神病
药物和vmat2抑制剂，其中所述制剂包含一定量的抗精神病药物，所述一定量如果在不存在vmat2抑制剂下使用时为亚治疗量。在特定实施方案中，神经精神病症为精神分裂症、分裂情感性障碍、双相障碍、重度抑郁症(mdd)或者孤独症。在某些实施方案中，抗精神病药物为典型抗精神病药物。在某些特定实施方案中，典型抗精神病药物为氟非那嗪、氟哌啶醇、洛沙平、吗啉吲酮、奋乃静、哌咪清、舒必利、硫利达嗪或者三氟拉嗪。在另一特定实施方案中，抗精神病药物为非典型抗精神病药物。在更具体的实施方案中，非典型抗精神病药物为阿立哌唑、阿塞那平、氯氮平、伊潘立酮、奥氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮或者齐拉西酮。在另一实施方案中，抗精神病药物被配制在第一药物组合物中并且vmat2抑制剂被配制在第二药物组合物中。在特定实施方案中，抗精神病药物的治疗有效量比不存在vmat2抑制剂时施用的抗精神病药物的治疗有效量低10％至90％。在另一具体实施方案中，抗精神病药物的治疗有效量比不存在vmat2抑制剂时施用的抗精神病药物的治疗有效量低至少25％。在另一具体实施方案中，抗精神病药物的治疗有效量比不存在vmat2抑制剂时施用的抗精神病药物的治疗有效量低至少50％。在一个特定实施方案中，vmat2抑制剂为丁苯那嗪(3
‑
异丁基
‑
9,10
‑
二甲氧基
‑
1,3,4,6,7,11b
‑
六氢
‑
2h
‑
吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
酮)。在另一特定实施方案中，vmat2抑制剂为(2r,3r,11br)
‑3‑
异丁基
‑
9,10
‑
二甲氧基
‑
1,3,4,6,7,11b
‑
六氢
‑
2h
‑
吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
醇(r,r,r dhtbz)或其前体。在另一实施方案中，vmat2抑制剂为(s)
‑2‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
丁酸(2r,3r,11br)
‑3‑
异丁基
‑
9,10
‑
二甲氧基
‑
1,3,4,6,7,11b
‑
六氢
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2h
‑
吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
基酯。在另一实施方案中，vmat2抑制剂为氘化丁苯那嗪，特别地为3
‑
异丁基
‑
9,10
‑
d6‑
二甲氧基
‑
1,3,4,6,7,11b
‑
六氢
‑
2h
‑
吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
酮(d6‑
tbz)。在另一实施方案中，vmat2抑制剂为[(2r,3s,11br)
‑
9,10
‑
二甲氧基
‑3‑
(2
‑
甲基丙基)
‑
1h,2h,3h,4h,6h,7h,11bh
‑
吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
基]甲醇或其前体。
[0013]
在另一实施方案中，本文还提供了增强抗精神病药物的功效的方法，其包括向对象施用(a)抗精神病药物和(b)vmat2抑制剂的组合。在一个实施方案中，增强抗精神病药物的功效包括降低治疗有效的抗精神病药物的量。在特定实施方案中，抗精神病药物的治疗有效量比不存在vmat2抑制剂时施用的抗精神病药物的治疗有效量低10％至90％。在具体实施方案中，抗精神病药物的治疗有效量比在不存在vmat2抑制剂施用抗精神病药物时抗精神病药物的治疗有效量低至少25％。在另一具体实施方案中，抗精神病药物的治疗有效量比在不存在vmat2抑制剂施用抗精神病药物时抗精神病药物的治疗有效量低至少50％。在一个实施方案中，抗精神病药物为典型抗精神病药物。在具体实施方案中，典型抗精神病药物为氟非那嗪、氟哌啶醇、洛沙平、吗啉吲酮、奋乃静、哌咪清、舒必利、硫利达嗪或者三氟拉嗪。在另一实施方案中，抗精神病药物为非典型抗精神病药物。在更具体的实施方案中，非典型抗精神病药物为阿立哌唑、阿塞那平、氯氮平、伊潘立酮、奥氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮或者齐拉西酮。在另一特定实施方案中，vmat2抑制剂为丁苯那嗪(3
‑
异丁基
‑
9,10
‑
二甲氧基
‑
1,3,4,6,7,11b
‑
六氢
‑
2h
‑
吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
酮)。在另一具体实施方案中，vmat2抑制剂为(2r,3r,11br)
‑3‑
异丁基
‑
9,10
‑
二甲氧基
‑
1,3,4,6,7,11b
‑
六氢
‑
2h
‑
吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
醇(r,r,r dhtbz)或其前体。在另一特定实施方案中，vmat2抑制剂为(s)
‑2‑
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‑3‑
甲基
‑
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‑3‑
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‑
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‑
二甲氧基
‑
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‑
六氢
‑
2h
‑
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‑
a]异喹啉
‑2‑
基酯。在另一实施方案中，vmat2抑制剂为氘化丁苯那嗪，特别地为3
‑
异丁基
‑
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‑
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二甲氧基
‑
1,3,4,6,7,11b
‑
六氢
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a]异喹啉
‑
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tbz)。在另一实施方案中，vmat2抑制剂为[(2r,3s,11br)
‑
9,10
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二甲氧基
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(2
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甲基丙基)
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1h,2h,3h,4h,6h,7h,11bh
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吡啶并[2,1
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a]异喹啉
‑2‑
基]甲醇或其前体。
[0014]
在另一实施方案中，提供了包含抗精神病药物和vmat2抑制剂的药物制剂，其中所述制剂对治疗神经精神病症是有效的，并且其中与不存在vmat2抑制剂单独用于治疗神经精神病症时的抗精神病药物的治疗量相比，抗精神病药物的量是亚治疗的。在另一实施方案中，提供了包含协同有效量的抗精神病药物和vmat2抑制剂的药物制剂。在制剂的特定实施方案中，抗精神病药物为典型抗精神病药物。在具体实施方案中，典型抗精神病药物为氟非那嗪、氟哌啶醇、洛沙平、吗啉吲酮、奋乃静、哌咪清、舒必利、硫利达嗪或者三氟拉嗪。在其它特定实施方案中，抗精神病药物为非典型抗精神病药物。在更具体的实施方案中，非典型抗精神病药物为阿立哌唑、阿塞那平、氯氮平、伊潘立酮、奥氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮或者齐拉西酮。在更具体的实施方案中，vmat2抑制剂为丁苯那嗪(3
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异丁基
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9,10
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二甲氧基
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1,3,4,6,7,11b
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六氢
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吡啶并[2,1
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a]异喹啉
‑2‑
酮)。在另一特定实施方案中，vmat2抑制剂为(2r,3r,11br)
‑3‑
异丁基
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9,10
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二甲氧基
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1,3,4,6,7,11b
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六氢
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2h
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吡啶并[2,1
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a]异喹啉
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醇(r,r,r dhtbz)或其前体。在其它特定实施方案中，vmat2抑制剂为(s)
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氨基
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甲基
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丁酸(2r,3r,11br)
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9,10
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二甲氧基
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1,3,4,6,7,11b
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六氢
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2h
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吡啶并[2,1
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a]异喹啉
‑2‑
基酯。在另一实施方案中，vmat2抑制剂为氘化丁苯那嗪，特别地为3
‑
异丁基
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二甲氧基
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1,3,4,6,7,11b
‑
六氢
‑
2h
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吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
酮(d6‑
tbz)。在另一实施方案中，vmat2抑制剂为[(2r,3s,11br)
‑
9,10
‑
二甲氧基
‑3‑
(2
‑
甲基丙基)
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1h,2h,3h,4h,6h,7h,11bh
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吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
基]甲醇或其前体。在制剂的其它某些实施方案中，抗精神病药物和vmat2抑制剂被配制在具有至少一种药物可接受的赋形剂的同一药物组合物中。在其它特定实施方案中，抗精神病药物被配制在具有至少一种药物可接受的赋形剂的第一药物组合物中并且vmat2抑制剂被配制在具有至少一种药物可接受的赋形剂的第二药物组合物中。在某些实施方案中，神经精神病症为精神分裂症、分裂情感性障碍、双相障碍、重度抑郁症(mdd)或者孤独症。
[0015]
参照以下详细说明，本发明的这些以及其它方面是显而易见的。为此，本文列出了各种参考文献，其更详细地描述了某些背景信息、程序、化合物和/或组合物，并且将每一篇在此通过引用整体并入。
[0016]
本文未明确定义的术语应具有由本领域技术人员根据本公开内容和上下文所给出的含义。然而，除非作出相反说明，如说明书中所用，术语具有所指定的含义。
[0017]
在整个说明书中提及的“一个实施方案”或者“实施方案”，意指结合该实施方案描述的具体特征、结构或者特点包括在至少一个实施方案中。因此，在整个说明书的不同地方出现的短语“在一个实施方案中”或者“在实施方案中”不必全部指同一实施方案。而且，具体的特征、结构或者特点可以以任何适合的方式组合在一个或者多个实施方案中。
[0018]
此外，如在本说明书和所附权利要求中所用，单数形式“一个/一种(a)”、“一个/一种(a)”和“所述”包括复数指示物，除非上下文另外明确规定。因此，例如，关于“非人动物”可以指一种或者多种非人动物或者多个此类动物，并且关于“细胞”或者“所述细胞”包括提及的一个或者多个细胞以及本领域技术人员已知的其等同物(例如，多个细胞)等。当描述或者要求保护方法的步骤，并且所述步骤被描述为以特定顺序发生时，第一步骤“优先于”(即，先于)第二步骤发生(或者进行)的描述如果被改写为第二步骤“随后于”第一步骤发生
(或者进行)的陈述，那么它们具有相同的含义。当提及数字或者数值范围时，术语“约”意指提及的数字或者数值范围为实验变异内的近似值(或者在统计实验误差内)，因此，数字或者数值范围可以在所述数字或者数值范围的1％至15％变化。还应当注意的是，术语“或者”通常采用包括“和/或”的含义，除非上下文另外明确规定。例如，当提及至少一种化合物或者至少一种组合物时，术语“至少一种”具有与术语“一种或者多种”相同的含义和理解。
[0019]
附图简述
[0020]
图1示出了作为抗精神病活性的指标的条件性回避反应(car)模型中的逃避次数。单独施用媒介物、利培酮(0.1mg/kg)、r,r,r dhtbz(0.15mg/kg)以及施用利培酮(0.1mg/kg)和r,r,r dhtbz(0.15mg/kg)的组合，并且测量逃避次数。
[0021]
图2示出了抗精神病的利培酮与vmat2抑制剂r,r,r dhtbz(0.15mg/kg)在大鼠模型中组合施用时的ed
50
(逃避反应)的下降。
[0022]
图3示出了作为抗精神病活性的指标的条件性回避反应(car)模型中的回避反应。单独施用媒介物、奥氮平(0.6mg/kg)、r,r,r dhtbz以及施用奥氮平(0.6mg/kg)和r,r,r dhtbz(0.15mg/kg)的组合，并且测量逃避次数。
[0023]
图4示出了抗精神病的奥氮平与vmat2抑制剂r,r,r dhtbz(0.15mg/kg)在大鼠模型中组合施用时的ed
50
(逃避反应)的下降。
[0024]
图5示出了作为抗精神病活性的指标的条件性回避反应(car)模型中的逃避次数。单独施用媒介物、利培酮(0.1mg/kg)、化合物5
‑
1(0.3mg/kg)以及施用利培酮(0.1mg/kg)和化合物5
‑
1(0.3mg/kg)的组合，并且测量逃避次数。
[0025]
图6示出了抗精神病的利培酮与vmat2化合物5
‑
1(0.3mg/kg)在大鼠模型中组合施用时的ed
50
(逃避反应)的下降。
[0026]
图7示出了作为抗精神病活性的指标的条件性回避反应(car)模型中的回避反应。单独施用媒介物、奥氮平(0.6mg/kg)、化合物5
‑
1(0.3mg/kg)(cmpd 5
‑
1)以及施用奥氮平(0.6mg/kg)和化合物5
‑
1(0.3mg/kg)的组合，并且测量逃避次数。
[0027]
图8示例了抗精神病的奥氮平与vmat2抑制剂化合物5
‑
1(0.3mg/kg)在大鼠模型中组合施用时的ed
50
(逃避反应)的下降。
[0028]
发明详述
[0029]
治疗精神分裂症和通常用抗精神病药(也称为神精抑制药)治疗的其它病况的主要缺点为由施用抗精神病药治疗引起的迟发性运动障碍(td)的发病率。典型抗精神病药物(也称为第一代抗精神病药)具有高的锥体外系副作用(包括迟发性运动障碍(td))的发病率。第二代抗精神病药物(也称为非典型抗精神病药)减少了引起td的可能性，但是具有其它不良作用，例如体重增加和代谢紊乱。将典型抗精神病药相对非典型抗精神病药的效果进行比较的最近研究显示有效治疗精神病的差别很小，虽然第二代非典型抗精神病药的使用极大地超过目前典型抗精神病药的使用。
[0030]
如本文所公开，出乎意料地，当vmat2抑制剂与抗精神病药物一起施用时，由于抗精神病药和vmat2抑制剂的协同组合，所施用的抗精神病药的量可以从通常施用于对象的抗精神病药的量减低。该组合的施用导致比以相同剂量单独施用抗精神病药物时所观察到的抗精神病活性更有效。这种剂量的下降可以降低发生与抗精神病药物有关的迟发性运动障碍症的风险，尤其是在施用典型抗精神病药的情况下。通过将非典型试剂与vmat2抑制剂
组合来降低非典型抗精神病试剂的施用剂量可以减少或者降低常见于这些试剂的代谢副作用(例如，体重增加)的发生的可能性、发作时间和/或严重度。因此，在已经患有td的患者中，降低剂量的抗精神病药物以及存在有效的vmat2抑制剂可以用于治疗td，并同时维持与单独施用高剂量抗精神病药时所观察到的抗精神病功效相当的抗精神病功效。
[0031]
本文所述的方法、用途和组合物可以在大范围的治疗应用内具有效用，并且可以用于治疗对象(即，患者、个体)中的各种神经精神病况。例如，此类病况包括神经精神病况(例如，精神分裂症、分裂感情性障碍、双相疾病、重度抑郁症(mdd)、躁狂抑郁症、具有精神病特征的抑郁、妄想症和其它精神病病况、幻觉和妄想的症状)和迟发性运动障碍。在特定实施方案中，本文提供了用于治疗神经精神病况(例如，精神分裂症或者分裂情感性障碍)的方法。本文还提供了可用于治疗上述神经精神病况的药物组合物，所述神经精神病况包括精神分裂症或者分裂情感性障碍。在其它某些实施方案中，药物组合物可用于治疗神经精神病况和迟发性运动障碍。
[0032]
抗精神病药物和vmat2抑制剂
[0033]
首先市售的抗精神病药是1952年的氯丙嗪。紧随该典型抗精神病药的是其它典型抗精神病药的使用，包括氟非那嗪、氟哌啶醇、洛沙平、吗啉吲酮、奋乃静、哌咪清、舒必利、硫利达嗪和三氟拉嗪。这些典型的抗精神病药都通过d2多巴胺受体拮抗作用获得它们的主要功效，但是倾向于引起运动病症，所述运动病症包括帕金森症(震颤、僵硬、运动迟缓和步态不稳)以及肌张力障碍、运动障碍和静坐不能。
[0034]
在大规模群组研究中，迟发性运动障碍(td)已经显示出影响至少五分之一以及可能多达三分之一的用第一代抗精神病药进行长期治疗的患者。td的新发作(发病率)约为每年治疗量的3％至5％，并且这些比率在老年患者中增加了多达五倍(参见，例如，lencz等人，dialogues clin neurosci.2009年12月；11(4):405)。
[0035]
迟发性运动障碍是神经系统的慢性病症，其特征在于最常见涉及口、舌、面部肌肉以及较小程度的躯干和四肢的不自主运动。大多数的td病例都是由长期使用抗精神病药物引起的。病况可以持续数月、数年或者甚至永久。除了身体不适和社会耻辱以外，td的存在已经与生活质量的降低、精神病理学的增加以及死亡率的增加相关。td的病因是未知的，但是猜测抗精神病药物通过它们的多巴胺拮抗作用引起td。
[0036]
开发了第二代或者“非典型的”抗精神病药，并且认为这些药物在长期施用时具有引起td和相关运动病症的较低的风险。由这些药物引起的td发病率比由典型神经松弛剂引起的td发病率低几乎80％。然而，非典型抗精神病药引起包括体重增加和诸如高甘油三酯血症和高血糖症的相关代谢紊乱的副作用。非典型抗精神病药物的实例包括阿立哌唑、阿塞那平、氯氮平、伊潘立酮、奥氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮和齐拉西酮。这些非典型抗精神病药全部都通过d2多巴胺受体拮抗作用以及对其它神经递质的受体的其它作用发挥它们的主要功效。
[0037]
表1列出了典型抗精神病药的实例以及对患有精神分裂症的中度症状的成年男性的参考例所推荐的起始日剂量、目标日剂量和最大日剂量的范围。表2列出了非典型抗精神病药的实例以及对患有精神分裂症的中度症状的成年男性的参考例所推荐的起始日剂量、目标日剂量和最大日剂量的范围(参见，例如，gardner等人，am.j.psychiatry2010:167:686
‑
693)。
[0038]
表1：典型抗精神病药的推荐口服给药(mg)
[0039]
典型抗精神病药起始日剂量目标日剂量最大日剂量氟非那嗪35
‑
1520氟哌啶醇35
‑
1020洛沙平17.520
‑
100200吗啉吲酮22.550
‑
188225奋乃静812
‑
2442哌咪清24
‑
610舒必利100300
‑
6001000硫利达嗪88200
‑
500800三氟拉嗪510
‑
2035
[0040]
表2：非典型抗精神病药的推荐口服给药(mg)
[0041]
非典型抗精神病药起始日剂量目标日剂量最大日剂量阿立哌唑1015
‑
3030阿塞那平*1010
‑
2020氯氮平25200
‑
500800伊潘立酮*212
‑
2424奥氮平510
‑
2030帕利哌酮36
‑
912喹硫平100400
‑
8001000利培酮24
‑
68.5齐拉西酮40120
‑
160200
[0042]
*如在药方包装说明书中所给出的进行给药
[0043]
为了用于本文所述的方法和组合物中，抗精神病药物(或其生理上可接受的盐)可以是典型抗精神病药物(即，第一代抗精神病药物)。典型抗精神病药物可以是以下中的任何一种：氟非那嗪、氟哌啶醇、洛沙平、吗啉吲酮、奋乃静、哌咪清、舒必利、硫利达嗪或者三氟拉嗪。在其它实施方案中，抗精神病药物(或其生理上可接受的盐)可以是非典型抗精神病药物(即，第二代抗精神病药物)。非典型抗精神病药物可以是以下中的任何一种：阿立哌唑、阿塞那平、氯氮平、伊潘立酮、奥氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮或者齐拉西酮。
[0044]
预防td的唯一选择是避免使用抗精神病药物。当必须使用抗精神病药物时，如精神分裂症的治疗，在可能最短的时间段内使用最小可能剂量的抗精神病药是理想的选择。然而，两种选择目前都不可用于患有td并且必须持续接受抗精神病治疗的许多精神分裂症患者。这些td患者的治疗涉及改变或者限制目前的抗精神病治疗。例如，可以用具有较低的引起td风险的第二代药物代替第一代药物。切换至较低剂量的引起td的试剂也可以有助于减轻症状。然而，在对象的潜在精神分裂症不恶化的情况下，必须改变药物或者降低第一代抗精神病药的剂量。
[0045]
如本文所述，抗精神病药物与vmat2抑制剂的组合施用具有协同效应，使得需要施用比单独施用药物时更少的抗精神病药物以观察相同或者类似的功效。vmat2抑制剂(及其生理上可接受的盐)可以通过抑制囊泡单胺转运体亚型2(vmat2)来减少中枢神经系统中的
单胺的供给。可以用于本文所述的方法中的vmat2抑制剂和单胺耗竭剂的实例包括，例如，丁苯那嗪(3
‑
异丁基
‑
9,10
‑
二甲氧基
‑
1,3,4,6,7,11b
‑
六氢
‑
2h
‑
吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
酮，tbz)。tbz被批准用于治疗与亨廷顿氏病有关的舞蹈病。也已经描述了将丁苯那嗪用于治疗td和各种运动机能亢进性运动病症的用途。在施用时，丁苯那嗪易于代谢成二氢丁苯那嗪(3
‑
异丁基
‑
9,10
‑
二甲氧基
‑
1,3,4,6,7,11b
‑
六氢
‑
2h
‑
吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
醇，dhtbz)，其中dhtbz的r,r,r立体异构体被认为是最具活性代谢物。在某些实施方案中，用于治疗神经精神病症的本文所述的方法包括施用抗精神病药物和(2r,3r,11br)
‑3‑
异丁基
‑
9,10
‑
二甲氧基
‑
1,3,4,6,7,11b
‑
六氢
‑
2h
‑
吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
醇(在本文中也称为r,r,r
‑
dhtbz)或其前体。可以用于本文所述的方法和组合物中的其它vmat2抑制剂包括tbz类似物和代谢物、利血平(reserpine)、洛贝林(lobeline)和类似物以及在美国专利号8,039,627、8,357,697和8,524,733中所述的化合物。在一个实施方案中，vmat2抑制剂为(s)
‑2‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
丁酸(2r,3r,11br)
‑3‑
异丁基
‑
9,10
‑
二甲氧基
‑
1,3,4,6,7,11b
‑
六氢
‑
2h
‑
吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
基酯(参见美国专利号8,039,627)。在另一实施方案中，vmat2抑制剂为(2r,3r,11br)
‑3‑
异丁基
‑
9,10
‑
二甲氧基
‑
1,3,4,6,7,11b
‑
六氢
‑
2h
‑
吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
醇(r,r,r dhtbz)。在另一实施方案中，vmat抑制剂为[(2r,3s,11br)
‑
9,10
‑
二甲氧基
‑3‑
(2
‑
甲基丙基)
‑
1h,2h,3h,4h,6h,7h,11bh
‑
吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
基]甲醇(在本文中也称为化合物5
‑
1)或其前体(例如，化合物5
‑
1的前药)。在另一实施方案中，vmat2抑制剂为丁苯那嗪或者氘化丁苯那嗪。氘化丁苯那嗪包括3
‑
异丁基
‑
9,10
‑
d6‑
二甲氧基
‑
1,3,4,6,7,11b
‑
六氢
‑
2h
‑
吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
酮(d6‑
tbz)。如本文所述，任何一种vmat2抑制剂可以与药物可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂组合以形成药物组合物。
[0046]
可以使用本领域和本文所述的体外方法和动物模型容易地确定表征vmat2抑制剂的活性(参见，例如，teng等人，j.neurochem.71,258
‑
65,1998；near,(1986),near,(1986),mol.pharmacol.30:252
‑
57)。可以使用体内动物模型(例如，本文所述的那些模型)来测定抗精神病药物具有所需治疗效果的能力，所述模型为本领域技术人员所熟悉。条件性回避反应(car)测试已经显示出是用于评估化合物的抗精神病活性的有效且可靠的临床前模型。大量研究已经表明，典型抗精神病药物和非典型抗精神病药物选择性地抑制car，因此使其成为筛选和表征抗精神病化合物的理想测定(参见，例如，wadenberg等人，biobehav.rev.1999,23:851
‑
62)。本领域技术人员应容易地理解，使用适当的阴性对照(例如，仅媒介物、仅稀释剂等)和适当的阳性对照进行此类测定和技术。特定的体内测定的条件包括温度、缓冲液(包括盐、阳离子、介质)以及维持所述测定中所用的受测药剂和试剂的完整性以及为本领域技术人员所熟悉和/或可以易于测定的其它组分。通常使用技术人员所熟悉的一种或者多种统计分析在动物模型中进行抗精神病药物的效果的测定。例如，诸如双因素方差分析(anova)、费舍尔氏精确检验(fisher's exact test)和/或bonferroni检验的统计分析可以用于测定动物组之间差异的统计显著性。
[0047]
本文所述的化合物包括它们的全部多晶型物、前药、异构体(包括光学异构体、几何异构体和互变异构体)、盐、溶剂化物和同位素。关于立体异构体，抗精神病药和vmat2抑制剂可以具有手性中心并且可以作为外消旋物和外消旋混合物以及作为单独的对映体或者非对映体出现。包括所有此类异构形式(包括它们的混合物)。除非明确指出，在整个说明书和所附权利要求中，所给出的化学式或者名称应涵盖它们的互变异构体和所有的立体异
构体、光学异构体和几何异构体(例如，对映体、非对映体、e/z异构体等)和外消旋物，以及不同比例的单独对映体的混合物、非对映体的混合物或者当存在此类异构体和对映体时的任一前述形式的混合物以及它们的盐，包括它们的药物可接受的盐和它们的溶剂化物(例如包括游离化合物的溶剂化物或者所述化合物的盐的溶剂化物的水合物)。
[0048]
如本文所用，药物(或者生理上)可接受的盐是指所述化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸式盐或者碱式盐进行修饰。药物可接受的盐的实例包括但不限于诸如胺类的碱性残基的矿物酸盐或有机酸盐；诸如羧酸的酸性残基的碱金属的盐或有机盐等。例如，此类盐包括醋酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonates)、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylate)、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物/氢溴酸盐、乙二胺四乙酸钙/乙二胺四乙酸盐、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、氯化物/盐酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙烷二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐(estolate)、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、乙内酰胺苯胂酸盐(glycollylarsnilate)、己基间苯二酚盐、海巴明(hydrabamine)、羟基马来酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、苯乙酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次醋酸盐、琥珀酸盐、磺酰胺、硫酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘、铵、苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺和普鲁卡因。其它药物可接受的盐可以用来自金属(如铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌等)的阳离子来形成。(也参见，例如，pharmaceutical salts,birge,s.m.等人，j.pharm.sci.,(1977),66,1
‑
19)。
[0049]
此外，对于本文所述的化合物，还包括前药。前药是当所述前药施用于患者时在体内释放化合物的任何共价键合的载体。前药一般通过以下方式修饰官能团来制备：通过常规操作或在体内裂解所述修饰，获得母体化合物。前药包括，例如，其中羟基、胺基或酸基与任何基团键合的如本文所述的化合物，当施用于对象时，所述基团裂解形成羟基、胺基或酸基。因此，前药的代表性实例包括(但不限于)化合物的醇和胺官能团的醋酸酯(盐)、甲酸酯(盐)和苯甲酸酯(盐)衍生物。此外，在羧酸(
‑
cooh)的情况下，可以采用酯，例如甲酯、乙酯等。
[0050]
本文所述的化合物可以以完全非晶形的至完全结晶的连续的固态存在。此外，化合物的一些晶形可以作为多晶型物存在。此外，一些化合物还可以与水或者其它有机溶剂形成溶剂化物。术语溶剂化物在本文中用于描述包含化合物和一种或者多种药物可接受的溶剂分子的分子复合物。
[0051]
在某些实施方案中，本文所述的化合物为药物可接受的同位素标记的化合物，其中一个或者多个原子被具有相同原子序数而不同原子质量的原子所替代。实例包括氢的2h(氘)和3h(氚)、碳的
11
c、
13
c和
14
c，氯的
36
cl，氟的
18
f，碘的
123
i和
125
i，氮的
13
n和
15
n以及硫的
35
s。实例还包括氘对1h的取代，其中将氘选择性地添加至分子以改变药物的代谢，从而产生一些增强的性质，例如增加的半衰期。
[0052]
治疗方法以及药物制剂和组合物
[0053]
本文提供了治疗目前用抗精神病药治疗的任何病症的方法，所述病症包括以下非限制性实例：精神分裂症、分裂情感性障碍、双相障碍、重度抑郁症(mdd)和孤独症、躁狂抑
郁症、具有精神病特征的抑郁、妄想症和其它精神病病况以及幻觉和妄想的症状。本文提供了通过向有需要的对象施用第一代(即，典型的)或者第二代(即，非典型的)抗精神病药物(例如，化合物)与vmat2抑制剂的组合来治疗这些病症的方法。在某些实施方案中，当对象已经患有运动障碍(例如，迟发性运动障碍)或者具有运动障碍的至少一种症状时，包括将vmat2抑制剂与抗精神病药组合施用的方法可用于治疗运动障碍(例如，迟发性运动障碍)。vmat2抑制剂可以预防病况或者病症(即，减少病况或者病症发生的可能性)、减慢病况或者病症的进展、延迟病况或者病症、或者治疗病况或者病症，所述病况或者病症例如运动障碍。
[0054]
如本文所公开，令人惊奇且出乎意料地，当抗精神病药物与vmat2抑制剂组合施用于治疗神经精神病症(例如，精神分裂症、分裂情感性障碍、双相障碍、重度抑郁症(mdd)和孤独症、躁狂抑郁症、具有精神病特征的抑郁、妄想症和其它精神病病况以及幻觉和妄想的症状)时，用于这些方法的抗精神病药的剂量低于(即，减少、降低、少于)单独用于有效治疗这些病症的药物的前述给药范围。在某些实施方案中，如果单独施用(即，如果在不存在vmat2抑制剂时进行施用)，与vmat2抑制剂组合时施用的抗精神病药物的剂量不能有效地治疗精神病症。换而言之，vmat2抑制剂与抗精神病药物的组合在病症的治疗中协同地起作用。当与vmat2抑制剂组合使用时，抗精神病药物可以以如果单独施用时将在治疗神经精神病症中几乎没有或者没有功效的剂量进行使用，即，抗精神病药物的剂量是亚治疗的。即，通过将vmat2抑制剂与亚治疗剂量的抗精神病药物进行组合，增强了抗精神病药物的功效。例如，当焦虑和激动是病症的症状时，神经精神病症或其症状的治疗可以对焦虑和激动提供较大的减轻。
[0055]
降低抗精神病药物的剂量具有降低抗精神病药物的一种或者多种副作用的强度或者预防(即，降低发生的可能性或者风险)抗精神病药物的一种或者多种副作用的有益效果。在一个实施方案中，例如当典型抗精神病药物用于治疗病症时，可以减少迟发性运动障碍和其它迟发性运动病症发生的可能性；可以降低或者减轻运动病症的严重度或者强度；或者可以降低(即，减少、减轻)运动病症(或其症状)发生的频率。在另一实施方案中，例如当将非典型药物与vmat2抑制剂组合使用用于治疗神经精神病症或其症状时，可以降低代谢紊乱发生的可能性或者严重度，所述代谢紊乱例如体重增加、葡萄糖耐受不良和动脉粥样硬化性心血管疾病的风险。在其它实施方案中，可以通过向有需要的对象施用抗精神病药(非典型抗精神病药或者典型抗精神病药)与vmat抑制剂的组合来降低的副作用包括镇静、口干、性功能障碍和心律失常中的一种或者多种。
[0056]
如医学领域的技术人员所理解，术语“治疗(treat)”和“治疗(treatment)”是指对象(即，患者)的疾病、病症或者病况的医学管理(参见，例如，stedman’s medical dictionary)。术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”涵盖预防性(即预防的)治疗或者治疗性(即治愈的和/或缓解的)治疗。因此，术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”包含治疗性治疗已经患有病况，特别是在表现形式上患有病况的患者。治疗性治疗可以是对症治疗以便减轻具体适应症的症状，或者可以是病因治疗以便逆转或者部分逆转所述适应症的病况或者以停止或者减缓疾病的进展。因此，可以将本文所述的组合物和方法用作例如一段时间内的治疗性治疗以及用于慢性治疗。此外，术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”包含预防性治疗，即对处于患有上文提及病况的风险的
患者的治疗，从而降低风险。
[0057]
需要本文所述的组合物和方法的对象包括被医学领域和精神病学领域的技术人员诊断患有神经精神病症(例如，精神分裂症、分裂情感性障碍、双相障碍、重度抑郁症(mdd)或者孤独症)的对象。将要治疗的对象(或者患者)可以是哺乳动物，包括人或者非人灵长类。哺乳动物可以是家养动物，例如猫或者狗。
[0058]
治疗和/或预防益处包括，例如治疗性治疗和预防性或防止性措施的改善的临床结果，其中目标是预防或减缓或延迟(减少)不期望的生理学变化或病症，或者是预防或减缓或延迟(减少)这类病症的扩展或严重性。如本文所讨论，来自治疗对象的有益的或期望的临床结果包括但不限于减轻、减少或缓解由待治疗的疾病、病况或病症导致的症状或者与待治疗的疾病、病况或病症有关的症状；降低症状的发生率；改善生活质量；较长的无病状态(即，根据症状，进行疾病诊断，降低对象呈现所述症状的可能性或倾向性)；疾病范围的减小；稳定的(即，不恶化)疾病状态；疾病进展的延迟或减缓；疾病状态的改善或减轻；以及缓解(无论部分还是全部)，无论是可检测的或不可检测的；和/或总存活期。“治疗(treatment)”还可以意指当与如果不接受治疗的对象的期望生存相比时，延长生存。需要治疗的对象包括已经患有病况或病症的那些以及易患疾病、病况或病症(例如，本文所述的精神分裂症或者分裂情感性障碍、td或者其它病况或者病症)或处于患有疾病、病况或病症的风险中的对象，以及将预防疾病、病况或病症(即，降低疾病、病症或病况发生的可能性)的那些。
[0059]“治疗有效量”通常是指(i)治疗或者预防特定疾病或者病况，(ii)减弱、减轻或者消除特定疾病或者病况中的一种或者多种症状，或者(iii)预防或者延迟本文所述的特定疾病或者病况中的一种或者多种症状发作的治疗量(例如，抗精神病药和vmat2抑制剂)。通常可以使用实验模型和/或临床试验确定最佳剂量。最佳剂量可以取决于对象的身体质量、体重或血容量。通常，每天可应用的为vmat2抑制剂的化合物的剂量范围通常为5.0mg/天至150mg/天，并且在某些实施方案中，为10mg/天至100mg/天。包括在还包含抗精神病药的组合物或者制剂中的vmat2抑制剂的剂量足以治疗诸如td的运动病症(即，所述剂量是用于治疗运动病症、预防运动病症(即降低运动病症发生的可能性)、减缓运动病症的进展、延迟运动病症的治疗有效剂量)。
[0060]
抗精神病药和vmat2抑制剂中的每一种都以适于治疗神经精神病症的时间和频率进行施用，并且vmat2抑制剂在适于治疗或者预防运动病症的时间和频率下以适当方式进行施用。vmat2抑制剂可以每天施用1次、2次或者3次。抗精神病药物可以独立地或者与vmat2抑制剂一起每天施用1次、2次或者3次。在其它实施方案中，每周、每两周(每月约2次)、每三周、每四周(每月约一次)、每6周或者每8周施用抗精神病药。
[0061]
当单独(即，在不存在vmat2抑制剂时)施用于成年男性精神分裂症对象时，每天可应用的典型抗精神病药和非典型抗精神病药的口服剂量范围可见于表1和表2、产品说明书或者本领域中。这些推荐剂量对于不同的患者人群，例如对于女性、老年人、儿童和青少年以及对于除精神分裂症以外的疾病的治疗有时是增加的或者降低的。因此，医学/精神病学领域中的技术人员应理解，相对于表1和表2所示的量，向对象提供治疗益处的典型抗精神病药或者非典型抗精神病药的剂量可以需要根据性别、健康状态、年龄、存在的其它医学或者精神病学病况或者疾病、施用途径和所施用的药物的配制剂以及对于本领域技术人员显
而易见的其它因素进行调整。如本文所述，相对于表1和表2所示的量以及如本领域中所述的量，当抗精神病药物与vmat2抑制剂组合施用时，施用于对象的抗精神病药物的剂量可以显著降低。当药物与vmat2抑制剂组合施用时，要求具有抗精神病治疗益处的抗精神病药物的剂量的降低(即，抗精神病药物的亚治疗剂量)可以针对特定对象(例如，性别、健康状态、年龄、存在的其它医学或者精神病学病况或者疾病、施用途径和所施用的药物的配制剂以及对于本领域技术人员显而易见的其它因素)进行适当调整。在特定实施方案中，与vmat2抑制剂组合使用的抗精神病药物的剂量可以比单独使用时低至少约10％、低至少约20％、低至少约25％、低至少约30％、低至少约35％、低至少约40％、低至少约45％、低至少约50％、低至少约55％、低至少约60％、低至少约65％、低至少约70％、低至少约75％、低至少约80％、低至少约85％、或者低至少约90％。在其它某些实施方案中，当与vmat2抑制剂组合使用时，抗精神病药物的剂量可以比单独使用抗精神病药物时低10％
‑
90％、低10
‑
20％、低10％
‑
25％、低20％
‑
30％、低25％
‑
30％、低25％
‑
40％、低25％
‑
50％、低25％
‑
60％、低25％
‑
75％、低25％
‑
80％、低30％
‑
40％、低30％
‑
60％、低40％
‑
50％、低40％
‑
60％、低50％
‑
60％、低50％
‑
75％、低60％
‑
70％、低60％
‑
75％、低70％
‑
80％或者低80
‑
90％。如本文所述，典型(即，第一代)抗精神病药物的实例包括氟非那嗪、氟哌啶醇、洛沙平、吗啉吲酮、奋乃静、哌咪清、舒必利、硫利达嗪和三氟拉嗪。非典型(即，第二代)抗精神病药物的实例包括阿立哌唑、阿塞那平、氯氮平、伊潘立酮、奥氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮和齐拉西酮。
[0062]
通常优选足以提供有效治疗和使毒性最小化的最小剂量。通常可以由临床评价和精神性评价以及使用适于治疗或预防病况的测定来监测对象的治疗效果，所述测定是本领域普通技术人员所熟悉的，并且在本文中进行了描述。可以通过测定来自对象的生物流体，例如血液、血液部分(例如血清)和/或尿液和/或其它生物样品中的化合物水平来监测施用于对象的化合物水平。可以使用本领域实践的检测化合物的任何方法来测量治疗方案过程中的化合物水平。
[0063]
包括用于治疗本文所述的精神分裂症或者分裂情感性障碍或者相关疾病或者病症、td或者其它病况或者病症的本文所述的抗精神病药和vmat2抑制剂的组合物的剂量可以取决于对象的状况，即，疾病的阶段、由疾病引起的症状的严重度、总体健康状态以及年龄、性别和体重以及对医学领域和精神病学领域中的技术人员显而易见的其它因素。类似地，各化合物的剂量可以根据本领域技术人员所理解的参数以及如本文所述来确定。
[0064]
可以通过有效递送有效量的各化合物的若干途径中的任一种，将包含至少一种抗精神病化合物的本文所述的药物组合物和包含至少一种本文所述的vmat2抑制剂化合物的本文所述的药物组合物施用于需要的对象。此类施用途径包括，例如，口服途径、肠胃外途径、肠内途径、直肠途径、鼻内途径、颊部途径、舌下途径、肌肉内途径和经皮途径。本文更详细地描述了通过这些施用途径和其它施用途径施用的组合物。当未配制在同一组合物中时，抗精神病药和vmat2抑制剂可以通过相同或者不同的途径进行施用。
[0065]
在某些实施方案中，将vmat2抑制剂(或其生理或者药物可接受的盐)和抗精神病药物(或其生理或者药物可接受的盐)配制在一起以形成单一组合物。在其它实施方案中，本文提及的药物制剂包括包含抗精神病药物的药物组合物和包含vmat2抑制剂的药物组合物，并且为了方便起见，它们在本文中可以被称为第一药物组合物和第二药物组合物。所述制剂的药物组合物可以同时或者以任一次序顺序地施用于对象，以提供所需的疗效。应当
注意到，关于“第一药物组合物”和“第二药物组合物”仅为了方便起见，并不旨在描述施用的顺序。
[0066]
各药物制剂和药物组合物还可以包含至少一种生理上(或者药物)可接受或者适合的赋形剂。本领域普通技术人员已知的用于药物组合物中的任何生理上或者药物适合的赋形剂或者载体(即，不会干扰活性成分的活性的无毒材料)都可以用于本文所述的组合物和制剂中。示例性赋形剂包括维持各化合物的稳定性和完整性的稀释剂和载体。
[0067]
药物可接受的赋形剂在药物领域中是众所周知的并且在例如rowe等人，handbook of pharmaceutical excipients:a comprehensive guide to uses,properties,and safety，第5版，2006，以及在remington:the science and practice of pharmacy(gennaro，第21版，mack pub.co.,easton,pa(2005))中进行了描述。示例性的药物可接受的赋形剂包括无菌盐水以及处于生理学ph的磷酸盐缓冲盐水。可以将防腐剂、稳定剂、染料、缓冲液等提供在药物组合物中。此外，还可以使用抗氧化剂和悬浮剂。
[0068]
药物组合物可以是溶液的形式。溶液可以包含盐水或者无菌水，并且可以任选地包括抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和其它常见添加剂。可选地，它们可以是固体的形式，例如粉末、片剂、丸剂等。包含本文所述的任一化合物的组合物可以配制用于持续释放或者缓慢释放。此类组合物通常可以使用众所周知的技术来制备以及通过例如口服、直肠或者皮下植入或者通过在所期望的靶位点植入来施用。持续释放配制剂可以包含分散在载体基质中和/或包含在由速率控制膜包围的储库内的化合物。用于此类配制剂中的赋形剂是生物相容的，并且还可以是生物可降解的；优选地，配制剂提供相对恒定水平的活性组分释放。包含在持续释放配制剂中的活性化合物的量取决于植入位点、释放速率和预期释放持续时间以及待治疗或者预防的病况的性质。
[0069]
对于口服配制剂，至少一种本文所述的化合物可以单独使用或者与以下组合使用以制备片剂、粉末、颗粒或者胶囊：适当的添加剂，例如分散剂和表面活性剂；常规添加剂，例如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或者马铃薯淀粉；粘合剂；崩解剂；润滑剂；并且如果需要，稀释剂、缓冲剂、湿润剂、防腐剂、着色剂和调味剂。化合物可以与缓冲剂配制来为所述化合物提供免受胃部环境和/或肠溶衣的低ph的保护。包含在组合物中的化合物可以与调味剂(例如在液体、固体或者半固体配制剂中)和/或肠溶衣配制用于口服递送。口服配制剂可以以明胶胶囊提供，所述明胶胶囊可以包含活性化合物以及粉末状载体，例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。类似的载体和稀释剂可以用于制备压缩片剂。
[0070]
抗精神病药通常作为每天施用一次或者两次的口服组合物进行施用。快速崩解的口含片剂和单剂量的注射剂也已经推向市场。长效药物比日常药物在改善依从性方面具有潜在的优势，因此降低住院治疗和复发率。通常提供2周或者4周的持续功效的肌肉内积存注射对于阿立哌唑、氟非那嗪、氟哌啶醇、奥氮平、帕利哌酮和利培酮是可用的。通过非限制性实例，抗精神病药物可以根据本文所述的方法以每天一次或者每天两次的方案(如果需要，或者更多)进行施用，通常每次给定单个药丸。在某些具体实施方案中，将抗精神病药物和vmat2抑制剂配制在同一片剂或者丸剂中用于口服施用。在其它实施方案中，将vmat2抑制剂和抗精神病药物各自分别配制成不同的丸剂或者片剂。
[0071]
本文还提供了包含一种或者多种单位剂量的vmat2抑制剂和抗精神病药物中的每一种的试剂盒。此类试剂盒的非限制性实例包括泡罩包装。在另一实施方案中，抗精神病药
可以以长效肌肉内注射进行施用，并且vmat2抑制剂可以以单独的每日方案进行施用。
[0072]
在其它实施方案中，包含抗精神病药物和vmat2抑制剂的制剂或者组合物还包含一种或者多种其它的治疗剂，特别是适于治疗和/或预防本文所述的神经精神病况和疾病的治疗剂。患有神经精神病症(例如抑郁症或者双相障碍)的对象用多种治疗药物进行治疗以控制疾病的症状。可以适于与抗精神病药物和vmat2抑制剂组合的其它治疗剂包括，例如，可用于治疗抑郁症、双相障碍或者其它病症的一种或者多种药物。因此，在某些实施方案中，提供了包含抗精神病药物或其生理上可接受的盐和vmat2抑制剂或其生理上可接受的盐以及一种或者多种其它治疗剂，任选地连同一种或者多种药物可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂的药物制剂。
[0073]
提供以下实例是为了示例目的，并非进行限制。
实施例
[0074]
实施例1
[0075]
对于利培酮、r,r,r
‑
dhtbz及其组合的抗精神病活性的条件性回避反应测定
[0076]
条件性回避反应(car)测试已经显示是用于评估化合物的抗精神病活性的有效且可靠的临床前模型。在car范例中，将大鼠在两室穿梭箱中进行训练以通过负强化响应于条件刺激(听觉)。如果动物在听觉刺激呈现时未能移动至另一个室，向大鼠所处侧施加轻微的足部电击。大鼠学会在启动听觉信号时通过移动至另一室而避免轻微的足部电击，这被称为条件性回避反应。在施加电击期间横越至另一室则被称为逃避反应。如果大鼠即使在施加足部电击时也未能移动至另一室，则大鼠被认为是逃避失败。大量研究已经表明，典型抗精神病药物和非典型抗精神病药物选择性地抑制car，因此使其成为筛选可能的抗精神病化合物的理想测定(参见，例如，wadenberg等人，biobehav.rev.1999,23:851
‑
62)。
[0077]
将大鼠每天进行训练持续3周至4周。在训练期间，将大鼠置于car双向穿梭箱中并且随即进行20次试验的训练周期。试验由呈现10秒80db白噪声然后进行杂乱的0.6ma足部电击持续长达20秒组成。试验间的间隔为20秒
‑
60秒。当条件刺激呈现时，大鼠通过从一个隔室移动至另一个隔室学会避免电击(条件性回避反应)。如果大鼠避免了在条件刺激时所呈现的20次试验中的至少19次电击，则认为大鼠已充分受训。不使用未通过这些标准的大鼠。
[0078]
在测试当天，使受训动物在测试前在测试室中适应30分钟。然后给它们服用化合物并且置于car双向穿梭箱中。在测试中，对每只大鼠进行20次试验。在每次试验中，施加条件刺激(呈现10秒80db白噪声)，然后施加足部电击(不规则的0.6ma足部电击持续长达20秒)。如果动物在条件刺激呈现时移动至另一室，则评定为条件性回避反应。如果动物在足部电击呈现时移动至另一室，则评定为逃避。如果动物在足部电击呈现时未能移动至另一室，则评定为逃避失败。通过逃避次数的增加，抗精神病药的功效是明显的。通过方差分析(anova)分析数据，随后在适当时用bonferroni检验进行事后比较。如果p<0.05，则认为效果是显著的。检测定义为高于或低于平均值的两个标准差的异常值并且从所有分析中去除。结果记录为逃避次数的平均值
±
sem。
[0079]
动物：将来自harlan(indianapolis,in)的雄性wistar大鼠用于本研究中。一旦收到，给大鼠分配唯一的识别编号并且以3只大鼠/笼分组饲养在具有微隔离器过滤顶部的聚
碳酸酯笼中。在开始研究之前，将所有的大鼠进行检查、处理以及称重，以确保足够的健康和适用性。将大鼠维持在12/12光照/黑暗循环下，在早上6:00开始光照。将室温维持在20℃至23℃，相对湿度维持在约50％。在研究期间任意提供食物和水。对于各测试，将动物在治疗组之间随机分配。各治疗组在测试时包含10只动物。
[0080]
测试化合物：将利培酮(0.03、0.1、0.3和1mg/kg)溶于10％dmso中并且在测试前30min以1ml/kg的剂量体积进行腹腔内(i.p.)施用。将(2r,3r,11br)
‑3‑
异丁基
‑
9,10
‑
二甲氧基
‑
1,3,4,6,7,11b
‑
六氢
‑
2h
‑
吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
醇(在本文中称为r,r,r
‑
dhtbz)(0.15mg/kg)溶于无菌水中并且在测试前30min以1ml/kg的剂量体积进行口服(p.o.)施用，然后立即施用利培酮或其媒介物。媒介物对照组接受10％dmso(腹腔内，30min预处理，1ml/kg)，随后立即施用无菌水(口服，1ml/kg)。
[0081]
结果：相对于媒介物，单独施用的利培酮(0.1mg/kg)或者r,r,r
‑
dhtbz(0.15mg/kg)未增加逃避次数。相对于媒介物，在单独施用时显示无功效的剂量的利培酮(0.1mg/kg)和r,r,r
‑
dhtbz(0.15mg/kg)的组合显著增加了逃避次数。该发现强有力地表明施用利培酮和r,r,r
‑
dhtbz的组合时对抗精神病活性产生协同效应。
[0082]
此外，将r,r,r
‑
dhtbz(0.15mg/kg)添加至利培酮，降低产生抗精神病效果所需的利培酮的量。单独施用时，0.3mg/kg剂量的利培酮对于在car范例中显示抗精神病功效是必需的。将r,r,r
‑
dhtbz(0.15mg/kg)添加至利培酮导致在低得多的利培酮剂量(0.03和0.1mg/kg)下就会产生抗精神病活性。该发现强有力地表明了组合对抗精神病活性的协同效应。
[0083]
图1示出了表示抗精神病的利培酮(0.1mg/kg)与vmat2抑制剂r,r,r
‑
dhtbz(0.15mg/kg)的组合对条件性回避测试中的逃避在统计上显著的明显增加的图。以与组合中使用的相同剂量单独施用的利培酮(0.1mg/kg)和r,r,r
‑
dhtbz(0.15mg/kg)未产生与媒介物结果不同的变化。这些发现强有力地表明了由于组合的协同作用而产生了抗精神病活性。
[0084]
图2示出了在大鼠中与r,r,r
‑
dhtbz(0.15mg/kg)组合给药的利培酮(0.03、0.1、0.3和1.0mg/kg)相对于单独施用的利培酮(0.03、0.1、0.3和1.0mg/kg)在ed
50
值上的变化。由拟合曲线计算的利培酮的ed
50
值(作为产生对化合物的50％最大反应所需的化合物的剂量)降低了约6倍，从单独施用利培酮时的0.14mg/kg的值下降至利培酮与vmat2抑制剂r,r,r
‑
dhtbz(0.15mg/kg)组合施用时的0.024mg/kg
‑
。这种6倍的下降相当于利培酮剂量下降83％。单独施用时，r,r,r dhtbz(0.15mg/kg)与媒介物相似并且显示无抗精神病活性。这些发现强有力地表明了由于组合的协同作用而产生了抗精神病活性。
[0085]
实施例2
[0086]
对于奥氮平、r,r,r
‑
dhtbz及其组合的抗精神病活性的条件性回避反应测定
[0087]
实施例1的方案用非典型抗精神病药奥氮平和r,r,r
‑
dhtbz进行。
[0088]
测试化合物：将奥氮平(0.3、0.6、1和3mg/kg)溶于10％dmso中并且在测试前30min以1ml/kg的剂量体积进行腹腔内(i.p.)施用。
[0089]
将r,r,r
‑
dhtbz(0.15mg/kg)溶于无菌水中并且在测试前30min以1ml/kg的剂量体积进行口服(p.o.)施用，然后立即施用奥氮平或其媒介物。10％dmso(腹腔内，30min预处理，1ml/kg)，随后立即施用无菌水(口服，1ml/kg)被用作媒介物对照组。
[0090]
结果：相对于媒介物，单独施用的奥氮平(0.6mg/kg)或者r,r,r
‑
dhtbz(0.15mg/kg)未增加逃避次数。相对于媒介物，在单独施用时显示无功效的剂量的奥氮平(0.6mg/kg)和r,r,r
‑
dhtbz(0.15mg/kg)的组合显著增加了逃避次数。该发现强有力地表明了由于组合而产生了对抗精神病活性的协同效应。
[0091]
此外，将r,r,r
‑
dhtbz(0.15mg/kg)添加至奥氮平降低了产生抗精神病效果所需的奥氮平的量。单独施用时，1mg/kg剂量的奥氮平对于在car范例中显示抗精神病功效是必需的。将r,r,r
‑
dhtbz(0.15mg/kg)添加至奥氮平导致在较低剂量的奥氮平(0.6d mg/kg)下就会产生抗精神病活性。该发现强有力地表明了由于组合而产生了对抗精神病活性的协同效应。
[0092]
图3示出了表示抗精神病的奥氮平(0.6mg/kg)与vmat2抑制剂r,r,r
‑
dhtbz(0.15mg/kg)的组合对条件性回避测试中的逃避在统计上显著的明显增加的图。以与组合中使用的相同剂量单独施用的奥氮平(0.6mg/kg)和r,r,r
‑
dhtbz(0.15mg/kg)未产生与媒介物结果不同的变化。这些发现强有力地表明了由于组合的协同作用而产生了抗精神病活性。
[0093]
图4示出了在大鼠中与r,r,r
‑
dhtbz(0.15mg/kg)组合给药的奥氮平(0.3、0.6、1.0和3.0mg/kg)相对于单独施用的奥氮平(0.3、0.6、1.0和3.0mg/kg)在ed
50
值上的变化。由拟合曲线计算的奥氮平的ed
50
值(作为产生对化合物的50％最大反应所需的化合物的剂量)下降了约2倍，从单独施用奥氮平时的1.2mg/kg的值下降至奥氮平与vmat2抑制剂r,r,r
‑
dhtbz(0.15mg/kg)组合施用时的0.51mg/kg。这种2倍的下降相当于奥氮平剂量下降50％。这些发现强有力地表明了由于组合的协同作用而产生了抗精神病活性。
[0094]
实施例3
[0095]
对于利培酮、化合物5
‑
1及其组合的抗精神病活性的条件性回避反应测定
[0096]
实施例1的方案用非典型抗精神病药利培酮和化合物5
‑
1(对于化合物5
‑
1的合成，参见实施例5)进行。
[0097]
测试化合物：将利培酮(0.1、0.3和1mg/kg)溶于10％dmso中并且在测试前30min以1ml/kg的剂量体积进行腹腔内(i.p.)施用。将化合物5
‑
1(0.3mg/kg)溶于无菌水中并且在测试前60min(即，在施用利培酮或其媒介物前30min)以1ml/kg的剂量体积进行口服施用。媒介物对照组接受无菌水(口服，1ml/kg)，随后30min后施用10％dmso(腹腔内，30min预处理，1ml/kg)。结果：相对于媒介物，单独施用的利培酮(0.1mg/kg)或者化合物5
‑
1(0.3mg/kg)未增加逃避次数。相对于媒介物，在单独施用时显示无功效的剂量的利培酮(0.1mg/kg)和化合物5
‑
1(0.3mg/kg)的组合显著增加了逃避次数。该发现强有力地表明施用利培酮和化合物5
‑
1的组合时对抗精神病活性产生协同效应。
[0098]
此外，将化合物5
‑
1(0.3mg/kg)添加至利培酮降低了产生抗精神病效果所需的利培酮的量。单独施用时，0.3mg/kg剂量的利培酮对于在car范例中显示抗精神病功效是必需的。将化合物5
‑
1(0.3mg/kg)添加至利培酮导致在低得多的利培酮剂量(0.1mg/kg)下就会产生抗精神病活性。该发现强有力地表明了组合对抗精神病活性的协同效应。
[0099]
图5示出了表示抗精神病的利培酮(0.1mg/kg)与vmat2抑制剂化合物5
‑
1(0.3mg/kg)的组合对条件性回避测试中的逃避在统计上显著的明显增加的图。以与组合中使用的相同剂量单独施用的利培酮(0.1mg/kg)和化合物5
‑
1(0.3mg/kg)未产生与媒介物结果不同
的变化。这些发现强有力地表明了由于组合的协同作用而产生的抗精神病活性。
[0100]
图6示出了在大鼠中与化合物5
‑
1(0.3mg/kg)组合给药的利培酮(0.1mg/kg)的剂量相对于单独施用的利培酮(0.1、0.3和1.0mg/kg)的变化。由拟合线计算的利培酮的剂量(作为产生8次逃避所需的化合物剂量)下降了约7倍，从单独施用利培酮时的0.26mg/kg的值下降至利培酮与vmat2抑制剂化合物5
‑
1(0.3mg/kg)组合施用时的0.038mg/kg。这种7倍的下降相当于利培酮剂量下降86％。单独施用时，化合物5
‑
1(0.3mg/kg)与媒介物相似并且显示无抗精神病活性。这些发现强有力地表明了由于组合的协同作用而产生的抗精神病活性。
[0101]
实施例4
[0102]
对于奥氮平、化合物5
‑
1及其组合的抗精神病活性的条件性回避反应测定
[0103]
在实施例1和实施例2中所述的方案用非典型抗精神病药奥氮平和化合物5
‑
1(参见实施例5)进行。
[0104]
测试化合物：将奥氮平(0.6、1和3mg/kg)溶于10％dmso中并且在测试前30min以1ml/kg的剂量体积进行腹腔内施用。将化合物5
‑
1(0.3mg/kg)溶于无菌水中并且在测试前60min(即，在施用奥氮平或其媒介物前30min)以1ml/kg的剂量体积进行口服施用。媒介物对照组接受无菌水(口服，1ml/kg)，30min后施用10％dmso(腹腔内，30min预处理，1ml/kg)。
[0105]
结果：相对于媒介物，单独施用的奥氮平(0.6mg/kg)或者化合物5
‑
1(0.3mg/kg)未增加逃避次数。相对于媒介物，在单独施用时显示无功效的剂量的奥氮平(0.6mg/kg)和化合物5
‑
1(0.3mg/kg)的组合显著增加了逃避次数。该发现强有力地表明施用奥氮平和化合物5
‑
1的组合时对抗精神病活性产生协同效应。
[0106]
此外，将化合物5
‑
1(0.3mg/kg)与奥氮平组合降低了产生抗精神病效果所需的奥氮平的量。单独施用时，1mg/kg剂量的奥氮平对于在car范例中显示抗精神病功效是必需的。将化合物5
‑
1(0.3mg/kg)添加至奥氮平导致在较低剂量的奥氮平(0.6mg/kg)下产生抗精神病活性。该发现强有力地表明了组合对抗精神病活性的协同效应。
[0107]
图7示出了表示抗精神病的奥氮平(0.6mg/kg)与vmat2抑制剂化合物5
‑
1(0.3mg/kg)的组合对条件性回避测试中的逃避在统计上显著的明显增加的图。以与组合中使用的相同剂量单独施用的奥氮平(0.6mg/kg)和化合物5
‑
1(0.3mg/kg)未产生与媒介物结果不同的变化。这些发现强有力地表明了由于组合的协同作用而产生的抗精神病活性。
[0108]
图8示出了在大鼠中与化合物5
‑
1(0.3mg/kg)组合给药的奥氮平(0.6mg/kg)的剂量相对于单独施用的奥氮平(0.6、1和3mg/kg)的变化。由拟合线计算的奥氮平的剂量(作为产生5次逃避所需的化合物的剂量)下降了约7倍，从单独施用奥氮平时的0.93mg/kg的值下降至奥氮平与vmat2抑制剂化合物5
‑
1(0.3mg/kg)组合施用时的0.18mg/kg。这种5倍的下降相当于奥氮平剂量下降80％。单独施用时，化合物5
‑
1(0.3mg/kg)与媒介物相似并且显示无抗精神病活性。这些发现强有力地表明了由于组合的协同作用而产生了抗精神病活性。
[0109]
实施例5
[0110]
[(2r,3s,11br)
‑
9,10
‑
二甲氧基
‑3‑
(2
‑
甲基丙基)
‑
1h,2h,3h,4h,6h,7h,11bh
‑
吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
基]甲醇
[0111][0112]
步骤5a：(3s,11br)
‑
9,10
‑
二甲氧基
‑3‑
(2
‑
甲基丙基)
‑
1h,2h,3h,4h,6h,7h,11bh
‑
吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
甲腈
[0113]
向3l的3颈圆底烧瓶中装入dmso(1.1l)和tosmic(104g,532.5mmol,1.3当量)。将ko
‑
t
‑
bu(119.5g,1.065mol)在环境温度(22℃)下立刻装入该混合物中。观察到了放热并且混合物的温度升高至39℃。然后将丁苯那嗪(130g,410mmol)在dmso(500ml)中的悬浮液在25min内缓慢添加至反应混合物中(观察到轻微放热)。将etoh(10.5ml)添加至该混合物中，并且将混合物在环境温度下搅拌3h。所述混合物的lc
‑
ms分析揭示存在5a与原料的～4:1的比率。将混合物倾入冷水(9l)中。然后将混合物用etaoc(4l)萃取。将水层用etoac(2l)萃取。将合并的有机物用盐水(2l)洗涤，经na2so4干燥并且浓缩。将残余物溶于丙酮(200ml)中并且装载于硅胶柱(2kg硅胶，用己烷填充)上。将所述柱首先用己烷(2.5l)洗脱，然后用含5
‑
20％丙酮的己烷洗脱。将包含5a和其它杂质的部分进行合并以及浓缩以得到橙色油状物(72g)，将所述橙色油状物溶于丙酮(100ml)并且装载于硅胶柱(1kg硅胶，用己烷填充)上。将所述柱首先用己烷(1l)洗脱，然后用含5％丙酮的己烷(2l)、含10％丙酮的己烷(2l)、含15％丙酮的己烷(2l)以及含20％丙酮的己烷(2l)洗脱。将含有>90％纯度的部分进行合并以及浓缩以得到呈橙色固体状的(3s,11br)
‑
9,10
‑
二甲氧基
‑3‑
(2
‑
甲基丙基)
‑
1h,2h,3h,4h,6h,7h,11bh
‑
吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
甲腈5a(61g,m/z 329.2[mh
+
])。将含有5a与原料的混合物的部分进行收集并且浓缩以得到48g材料，将所述材料溶于dmso(50ml)并且添加至tosmic(25g)和ko
‑
t
‑
bu(28.7g)在dmso(250ml)的混合物中，如以上所示。将残余物溶于丙酮(10ml)并且装载于硅胶柱(600g硅胶，用己烷填充)上。将所述柱首先用己烷(800ml)洗脱，然后用含5
‑
20％丙酮的己烷洗脱。将包含产物的部分进行合并以及浓缩以得到橙色固体状的5a(33g)。
[0114]
步骤5b：(3s,11br)
‑
9,10
‑
二甲氧基
‑3‑
(2
‑
甲基丙基)
‑
1h,2h,3h,4h,6h,7h,11bh
‑
吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
甲酸
[0115]
将1加仑压力反应器装载5a(94g,286mmol)在甲醇(940ml)中的悬浮液和naoh(343g,8.6mol)水溶液(940ml)。将该混合物在120℃(内部温度)下搅拌67h。将混合物冷却至室温并且转移至圆底烧瓶中。将混合物在旋转蒸发仪中浓缩至～1l。然后将混合物在冷却下使用6n hcl水溶液调节ph至7。将混合物用dcm(2x3l和1x2l)萃取。将合并的有机物经na2so4干燥并且浓缩以得到黑色残余物(88g)。将黑色残余物置于乙腈(500ml)中并且搅拌30min。将混合物过滤并且将固体用乙腈(50ml)洗涤。将固体在真空下干燥2小时以得到浅
棕色固体(42g,49％)。将所述固体与滤液合并以及浓缩成残余物。将所述残余物溶于dcm(150ml)中并且装载于用dcm填充的硅胶柱上。将所述柱用含0
‑
25％甲醇的dcm洗脱。将包含产物的部分进行合并以及浓缩以得到呈浅棕色固体状的(3s,11br)
‑
9,10
‑
二甲氧基
‑3‑
(2
‑
甲基丙基)
‑
1h,2h,3h,4h,6h,7h,11bh
‑
吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
甲酸5b(71g,71％收率，92％纯度，m/z 348.2[mh
+
])。
[0116]
步骤5c：[(2r,3s,11br)
‑
9,10
‑
二甲氧基
‑3‑
(2
‑
甲基丙基)
‑
1h,2h,3h,4h,6h,7h,11bh
‑
吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
基]甲醇
[0117]
将3l的圆底烧瓶装载5b(73.5g,211.5mmol)和thf(1.48l)。将该混合物进行搅拌并且冷却至10℃(内部温度)。将含1m lah的thf(423ml,423mmol)在20min内于保持温度低于20℃时缓慢添加至该混合物中。移除冷却浴，并且将混合物升温至室温。将混合物加热至55℃并且搅拌30min。将混合物冷却至室温，然后冷却至10℃。缓慢添加etoac(30ml)以淬灭未反应的lah，然后添加乙醇(30ml)。然后将水(150ml)添加至该混合物中。然后将混合物进行浓缩以去除大部分有机溶剂。然后将混合物用水(700ml)和dcm(1l)稀释。将悬浮液经过硅藻土垫过滤。将滤饼用dcm(2x500ml)洗涤。将合并的滤液置于分液漏斗中并且分离各层。将水层用dcm(1l)萃取。将合并的有机物经na2so4干燥并且浓缩以得到黑色残余物。使用甲醇在dcm中的0
‑
10％溶液作为洗脱液将残余物在硅胶柱上进行色谱分离。将包含产物的部分进行合并以及浓缩以得到泡沫状橙色残余物。向该残余物添加己烷(100ml)并且在减压下于45℃浓缩2h以得到呈浅棕色固体状的[(2r,3s,11br)
‑
9,10
‑
二甲氧基
‑3‑
(2
‑
甲基丙基)
‑
1h,2h,3h,4h,6h,7h,11bh
‑
吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
基]甲醇(5
‑
1)(在本文中也称为化合物5
‑
1)(51g,72％,在220nm处，95％hplc纯度,m/z 334.2[mh
+
])。该材料可以通过硅胶柱色谱法使用甲醇在dcm或者乙酸乙酯中的0
‑
10％溶液作为洗脱液进一步纯化。
[0118]
步骤5d：[(2r,3s,11br)
‑
9,10
‑
二甲氧基
‑3‑
(2
‑
甲基丙基)
‑
1h,2h,3h,4h,6h,7h,11bh
‑
吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
基]甲醇hcl盐
[0119]
将2l圆底烧瓶装载5
‑
1(43g,129mmol)和乙醚(860ml)。将该混合物进行搅拌并且冷却至15℃(内部温度)。将含2m hcl的乙醚(97ml,193mmol)在15min内缓慢添加至该混合物中。形成白色沉淀物。移除冷却浴，并且将混合物升温至室温。然后将混合物搅拌45min。将混合物进行过滤并且将过滤的固体用乙醚(100ml)、mtbe(100ml)洗涤，然后用己烷(100ml)洗涤。然后将固体在真空烘箱中于40℃下干燥18h。分离呈灰白色固体状的[(2r,3s,11br)
‑
9,10
‑
二甲氧基
‑3‑
(2
‑
甲基丙基)
‑
1h,2h,3h,4h,6h,7h,11bh
‑
吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
基]甲醇hcl盐(5
‑
1hcl)(44.7g,94％收率，m/z 334.2[mh
+
])。
[0120]
实施例6
[0121]
测定化合物的vmat2抑制活性的方法
[0122]
以下提供了测定化合物抑制vmat2的能力的技术的实施例。
[0123]
该程序修改自先前所述的程序(参见，例如，near,(1986),mol.pharmacol.30:252
‑
57；teng等人，j.neurochem.71,258
‑
65,1998)。如先前所述(参见，例如hoare等人，(2003)peptides 24：1881
‑
97)，通过均质化，然后通过离心洗涤来制备来自人血小板或者sprague
‑
dawley大鼠前脑的匀浆。在总体积为0.2ml的低结合的96孔板(corning#3605)中，十二种浓度的化合物5
‑
1以及r,r,r
‑
dhtbz与vmat2结合缓冲液(dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水，1mm edta，ph7.4)中的大鼠前脑匀浆(每孔100μg膜蛋白)或者人血小板均浆(每孔50μg
膜蛋白)上的6nm 3
h
‑
二氢丁苯那嗪(american radiolabeled chemicals，kd 2.6nm)竞争。在25℃下孵育两小时后，通过使用unifilter
‑
96收集器(perkinelmer)快速过滤到gf/b玻璃纤维过滤器上来收集结合的放射性配体。将过滤板用0.1％聚乙烯亚胺预处理10分钟，并且在收集后，用800μl vmat2结合缓冲液洗涤过滤板。使用topcount nxt(perkinelmer)通过闪烁计数来定量结合的放射性配体。竞争结合研究的结果呈现在以下表3和表4中。
[0124]
表3.来自竞争结合研究的大鼠前脑vmat2亲和力
[0125]
化合物pki(n)ki(nm)化合物5
‑
18.6
±
0.1(2)2.6r,r,r
‑
dhtbz8.7
±
0.2(6)1.9
[0126]
表4.来自竞争结合研究的人血小板vmat2亲和力
[0127]
化合物pki(n)ki(nm)化合物5
‑
18.3
±
0.1(2)5.2r,r,r
‑
dhtbz8.6
±
0.3(3)2.6
[0128]
以下提供了可以常规进行以测定化合物抑制vmat2的能力的另一技术。以下程序修改自先前所述的方法(参见teng等人，j.neurochem.71,258
‑
65,1998)。
[0129]
大鼠纹状体囊泡的制备：合并来自三只大鼠的大鼠纹状体并在0.32m蔗糖中均质化。然后将匀浆在4℃、2000xg下离心10min并将所得上清液在4℃、10000xg下离心30min。通过添加7ml蒸馏水对所得的含有富集突触小体部分的沉淀(2ml)进行渗透冲击，随后将悬浮液均质化。通过添加0.9ml 0.25m hepes和0.9ml 1.0m中性l
‑
(+)
‑
酒石酸二钾盐缓冲液(ph 7.5)恢复渗透性，然后离心20min(在4℃下，20000xg)。然后将上清液离心60min(在4℃下，55000xg)并将所得上清液离心45min(在4℃下，100000xg)。将所得沉淀重悬浮于25mm hepes、100mm l
‑
(+)
‑
酒石酸二钾盐、5mm mgcl2、10mm nacl、0.05mm egta、ph 7.5中直至蛋白浓度为1
‑
2mg/ml，并且在
‑
80℃下储存长达3周而结合活性没有明显的损失。使用前，立即将最终沉淀重悬浮于结合缓冲液(25mm hepes、100mm l
‑
(+)
‑
酒石酸二钾盐、5mm mgcl2、10mm nacl、0.05mm egta、0.1mm edta、1.7mm抗坏血酸、ph 7.4)中。
[0130]
[3h]
‑
二氢丁苯那嗪(dhtbz)结合：将等份的囊泡悬浮液(0.16ml，15μg蛋白/ml)与竞争化合物(10
‑6m至10
‑
12
m)和2nm[3h]
‑
二氢丁苯那嗪(htbz；比活性：20ci/mmol，american radiolabeled chemicals，inc.)在室温下孵育1h，总体积为0.5ml。通过使用brandel细胞收集器将样品快速过滤到whatman gf/f过滤器上来终止反应。使用20μm丁苯那嗪(tbz)测定非特异性结合。预先用冰冷的聚乙烯亚胺(0.5％)将过滤器浸泡2h。在用冰冷的缓冲液将过滤器洗涤三次以后，将它们置于具有10ml闪烁混合液的闪烁管中。通过闪烁光谱法测定结合放射性。
[0131]
可以将本文所述的各种实施方案进行组合以提供其它实施方案。本文描述了以下示例性实施方案。
[0132]
实施方案1.治疗对象中的神经精神病症的方法，其包括向所述对象施用(a)抗精神病药物和(b)vmat2抑制剂，其中施用于所述对象的所述抗精神病药物的治疗有效量低于不存在所述vmat2抑制剂时施用的所述抗精神病药物的治疗有效量。
[0133]
实施方案2.如实施方案1所述的方法，其中所述神经精神病症为精神分裂症、分裂情感性障碍、双相障碍、重度抑郁症(mdd)或者孤独症。
[0134]
实施方案3.如实施方案1或者实施方案2所述的方法，其中将所述抗精神病药物和所述vmat2抑制剂同时施用。
[0135]
实施方案4.如实施方案1
‑
3中任一项所述的方法，其中所述抗精神病药物和所述vmat2抑制剂被配制在同一药物组合物中。
[0136]
实施方案5.如实施方案1
‑
3中任一项所述的方法，其中所述抗精神病药物被配制在第一药物组合物中并且所述vmat2抑制剂被配制在第二药物组合物中。
[0137]
实施方案6.如实施方案1
‑
5中任一项所述的方法，其中所述抗精神病药物为典型抗精神病药物。
[0138]
实施方案7.如实施方案6所述的方法，其中所述典型抗精神病药物为氟非那嗪、氟哌啶醇、洛沙平、吗啉吲酮、奋乃静、哌咪清、舒必利、硫利达嗪或者三氟拉嗪。
[0139]
实施方案8.如实施方案1
‑
5中任一项所述的方法，其中所述抗精神病药物为非典型抗精神病药物。
[0140]
实施方案9.如实施方案8所述的方法，其中所述非典型抗精神病药物为阿立哌唑、阿塞那平、氯氮平、伊潘立酮、奥氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮或者齐拉西酮。
[0141]
实施方案10.如实施方案1
‑
9中任一项所述的方法，其中所述抗精神病药物的治疗有效量比不存在vmat2抑制剂时施用的所述抗精神病药物的治疗有效量低10％至90％。
[0142]
实施方案11.如实施方案1
‑
9中任一项所述的方法，其中所述抗精神病药物的治疗有效量比不存在vmat2抑制剂时施用的所述抗精神病药物的治疗有效量低至少25％。
[0143]
实施方案12.如实施方案1
‑
9中任一项所述的方法，其中所述抗精神病药物的治疗有效量比不存在vmat2抑制剂时施用的所述抗精神病药物的治疗有效量低至少50％。
[0144]
实施方案13.如实施方案1
‑
12中任一项所述的方法，其中所述vmat2抑制剂为丁苯那嗪(3
‑
异丁基
‑
9,10
‑
二甲氧基
‑
1,3,4,6,7,11b
‑
六氢
‑
2h
‑
吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
酮)。
[0145]
实施方案14.如实施方案1
‑
12中任一项所述的方法，其中所述vmat2抑制剂为(2r,3r,11br)
‑3‑
异丁基
‑
9,10
‑
二甲氧基
‑
1,3,4,6,7,11b
‑
六氢
‑
2h
‑
吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
醇(r,r,r dhtbz)或其前体。
[0146]
实施方案15.如实施方案1
‑
12中任一项所述的方法，其中所述vmat2抑制剂为(s)
‑2‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
丁酸(2r,3r,11br)
‑3‑
异丁基
‑
9,10
‑
二甲氧基
‑
1,3,4,6,7,11b
‑
六氢
‑
2h
‑
吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
基酯。
[0147]
实施方案16.如实施方案1
‑
12中任一项所述的方法，其中所述vmat2抑制剂为[(2r,3s,11br)
‑
9,10
‑
二甲氧基
‑3‑
(2
‑
甲基丙基)
‑
1h,2h,3h,4h,6h,7h,11bh
‑
吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
基]甲醇或其前体。
[0148]
实施方案17.如实施方案1
‑
12中任一项所述的方法，其中所述vmat2抑制剂为3
‑
异丁基
‑
9,10
‑
d6‑
二甲氧基
‑
1,3,4,6,7,11b
‑
六氢
‑
2h
‑
吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
酮(d6‑
tbz)。
[0149]
实施方案18.用于治疗神经精神病症的药物制剂，所述制剂包含抗精神病药物和vmat2抑制剂，其中所述制剂包含一定量的抗精神病药物，所述一定量如果在不存在所述vmat2抑制剂下使用时为亚治疗量。
[0150]
实施方案19.如实施方案18所述的药物制剂，其中所述神经精神病症为精神分裂症、分裂情感性障碍、双相障碍、重度抑郁症(mdd)或者孤独症。
[0151]
实施方案20.如实施方案18或者实施方案19所述的药物制剂，其中所述抗精神病
药物为典型抗精神病药物。
[0152]
实施方案21.如实施方案20所述的药物制剂，其中所述典型抗精神病药物为氟非那嗪、氟哌啶醇、洛沙平、吗啉吲酮、奋乃静、哌咪清、舒必利、硫利达嗪或者三氟拉嗪。
[0153]
实施方案22.如实施方案18或者实施方案19所述的药物制剂，其中所述抗精神病药物为非典型抗精神病药物。
[0154]
实施方案23.如实施方案22所述的药物制剂，其中所述非典型抗精神病药物为阿立哌唑、阿塞那平、氯氮平、伊潘立酮、奥氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮或者齐拉西酮。
[0155]
实施方案24.如实施方案18
‑
23中任一项所述的药物制剂，其中所述抗精神病药物被配制在第一药物组合物中并且所述vmat2抑制剂被配制在第二药物组合物中。
[0156]
实施方案25.如实施方案18
‑
24中任一项所述的药物制剂，其中所述抗精神病药物的治疗有效量比不存在所述vmat2抑制剂时施用的所述抗精神病药物的治疗有效量低10％至90％。
[0157]
实施方案26.如实施方案18
‑
24中任一项所述的药物制剂，其中所述抗精神病药物的治疗有效量比不存在所述vmat2抑制剂时施用的所述抗精神病药物的治疗有效量低至少25％。
[0158]
实施方案27.如实施方案18
‑
24中任一项所述的药物制剂，其中所述抗精神病药物的治疗有效量比不存在所述vmat2抑制剂时施用的所述抗精神病药物的治疗有效量低至少50％。
[0159]
实施方案28.如实施方案18
‑
27中任一项所述的药物制剂，其中所述vmat2抑制剂为丁苯那嗪(3
‑
异丁基
‑
9,10
‑
二甲氧基
‑
1,3,4,6,7,11b
‑
六氢
‑
2h
‑
吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
酮)。
[0160]
实施方案29.如实施方案18
‑
27中任一项所述的药物制剂，其中所述vmat2抑制剂为(2r,3r,11br)
‑3‑
异丁基
‑
9,10
‑
二甲氧基
‑
1,3,4,6,7,11b
‑
六氢
‑
2h
‑
吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
醇(r,r,r dhtbz)或其前体。
[0161]
实施方案30.如实施方案18
‑
27中任一项所述的药物制剂，其中所述vmat2抑制剂为(s)
‑2‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
丁酸(2r,3r,11br)
‑3‑
异丁基
‑
9,10
‑
二甲氧基
‑
1,3,4,6,7,11b
‑
六氢
‑
2h
‑
吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
基酯。
[0162]
实施方案31.如实施方案18
‑
27中任一项所述的药物制剂，其中所述vmat2抑制剂为[(2r,3s,11br)
‑
9,10
‑
二甲氧基
‑3‑
(2
‑
甲基丙基)
‑
1h,2h,3h,4h,6h,7h,11bh
‑
吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
基]甲醇或其前体。
[0163]
实施方案32.如实施方案18
‑
27中任一项所述的药物制剂，其中所述vmat2抑制剂为3
‑
异丁基
‑
9,10
‑
d6‑
二甲氧基
‑
1,3,4,6,7,11b
‑
六氢
‑
2h
‑
吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
酮(d6‑
tbz)。
[0164]
实施方案33.增强抗精神病药物的功效的方法，其包括向对象施用(a)所述抗精神病药物和(b)vmat2抑制剂的组合。
[0165]
实施方案34.如实施方案33所述的方法，其中增强所述抗精神病药物的功效包括降低所述抗精神病药物的治疗有效量。
[0166]
实施方案35.如实施方案33所述的方法，其中所述抗精神病药物的治疗有效量比在不存在所述vmat2抑制剂施用所述抗精神病药物时所述抗精神病药物的治疗有效量低
10％至90％。
[0167]
实施方案36.如实施方案33所述的方法，其中所述抗精神病药物的治疗有效量比在不存在所述vmat2抑制剂施用所述抗精神病药物时所述抗精神病药物的治疗有效量低至少25％。
[0168]
实施方案37.如实施方案33所述的方法，其中所述抗精神病药物的治疗有效量比在不存在所述vmat2抑制剂施用所述抗精神病药物时所述抗精神病药物的治疗有效量低至少50％。
[0169]
实施方案38.如实施方案33
‑
37中任一项所述的方法，其中所述抗精神病药物为典型抗精神病药物。
[0170]
实施方案39.如实施方案38所述的方法，其中所述典型抗精神病药物为氟非那嗪、氟哌啶醇、洛沙平、吗啉吲酮、奋乃静、哌咪清、舒必利、硫利达嗪或者三氟拉嗪。
[0171]
实施方案40.如实施方案33
‑
37中任一项所述的方法，其中所述抗精神病药物为非典型抗精神病药物。
[0172]
实施方案41.如实施方案40所述的方法，其中所述非典型抗精神病药物为阿立哌唑、阿塞那平、氯氮平、伊潘立酮、奥氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮或者齐拉西酮。
[0173]
实施方案42.如实施方案33
‑
41中任一项所述的方法，其中所述vmat2抑制剂为丁苯那嗪(3
‑
异丁基
‑
9,10
‑
二甲氧基
‑
1,3,4,6,7,11b
‑
六氢
‑
2h
‑
吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
酮)。
[0174]
实施方案43.如实施方案33
‑
41中任一项所述的方法，其中所述vmat2抑制剂为(2r,3r,11br)
‑3‑
异丁基
‑
9,10
‑
二甲氧基
‑
1,3,4,6,7,11b
‑
六氢
‑
2h
‑
吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
醇(r,r,r dhtbz)或其前体。
[0175]
实施方案44.如实施方案33
‑
41中任一项所述的方法，其中所述vmat2抑制剂为(s)
‑2‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
丁酸(2r,3r,11br)
‑3‑
异丁基
‑
9,10
‑
二甲氧基
‑
1,3,4,6,7,11b
‑
六氢
‑
2h
‑
吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
基酯。
[0176]
实施方案45.如实施方案33
‑
41中任一项所述的方法，其中所述vmat2抑制剂为[(2r,3s,11br)
‑
9,10
‑
二甲氧基
‑3‑
(2
‑
甲基丙基)
‑
1h,2h,3h,4h,6h,7h,11bh
‑
吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
基]甲醇或其前体。
[0177]
实施方案46.如实施方案33
‑
41中任一项所述的方法，其中所述vmat2抑制剂为3
‑
异丁基
‑
9,10
‑
d6‑
二甲氧基
‑
1,3,4,6,7,11b
‑
六氢
‑
2h
‑
吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
酮(d6‑
tbz)。
[0178]
实施方案47.药物制剂，其包含抗精神病药物和vmat2抑制剂，其中所述制剂对治疗神经精神病症是有效的，并且其中与不存在所述vmat2抑制剂单独用于治疗所述神经精神病症时的所述抗精神病药物的治疗量相比，所述抗精神病药物的量是亚治疗的。
[0179]
实施方案48.药物制剂，其包含协同有效量的抗精神病药物和vmat2抑制剂。
[0180]
实施方案49.如实施方案47或者实施方案48所述的药物制剂，其中所述抗精神病药物为典型抗精神病药物。
[0181]
实施方案50.如实施方案49所述的药物组合物，其中所述典型抗精神病药物为氟非那嗪、氟哌啶醇、洛沙平、吗啉吲酮、奋乃静、哌咪清、舒必利、硫利达嗪或者三氟拉嗪。
[0182]
实施方案51.如实施方案47或者实施方案48所述的药物制剂，其中所述抗精神病
药物为非典型抗精神病药物。
[0183]
实施方案52.如实施方案51所述的药物组合物，其中所述非典型抗精神病药物为阿立哌唑、阿塞那平、氯氮平、伊潘立酮、奥氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮或者齐拉西酮。
[0184]
实施方案53.如实施方案47
‑
52中任一项所述的药物制剂，其中所述vmat2抑制剂为丁苯那嗪(3
‑
异丁基
‑
9,10
‑
二甲氧基
‑
1,3,4,6,7,11b
‑
六氢
‑
2h
‑
吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
酮)。
[0185]
实施方案54.如实施方案47
‑
52中任一项所述的药物制剂，其中所述vmat2抑制剂为(2r,3r,11br)
‑3‑
异丁基
‑
9,10
‑
二甲氧基
‑
1,3,4,6,7,11b
‑
六氢
‑
2h
‑
吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
醇(r,r,r dhtbz)或其前体。
[0186]
实施方案55.如实施方案47
‑
52中任一项所述的药物制剂，其中所述vmat2抑制剂为(s)
‑2‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
丁酸(2r,3r,11br)
‑3‑
异丁基
‑
9,10
‑
二甲氧基
‑
1,3,4,6,7,11b
‑
六氢
‑
2h
‑
吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
基酯。
[0187]
实施方案56.如实施方案47
‑
52中任一项所述的药物制剂，其中所述vmat2抑制剂为[(2r,3s,11br)
‑
9,10
‑
二甲氧基
‑3‑
(2
‑
甲基丙基)
‑
1h,2h,3h,4h,6h,7h,11bh
‑
吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
基]甲醇或其前体。
[0188]
实施方案57.如实施方案47
‑
52中任一项所述的药物制剂，其中所述vmat2抑制剂为3
‑
异丁基
‑
9,10
‑
d6‑
二甲氧基
‑
1,3,4,6,7,11b
‑
六氢
‑
2h
‑
吡啶并[2,1
‑
a]异喹啉
‑2‑
酮(d6‑
tbz)。
[0189]
实施方案58.如实施方案47
‑
57中任一项所述的药物制剂，其中所述抗精神病药物和所述vmat2抑制剂被配制在具有至少一种药物可接受的赋形剂的同一药物组合物中。
[0190]
实施方案59.如实施方案47
‑
58中任一项所述的药物制剂，其中所述抗精神病药物被配制在具有至少一种药物可接受的赋形剂的第一药物组合物中并且所述vmat2抑制剂被配制在具有至少一种药物可接受的赋形剂的第二药物组合物中。
[0191]
实施方案60.如实施方案47
‑
59中任一项所述的药物组合物，其中所述神经精神病症为精神分裂症、分裂情感性障碍、双相障碍、重度抑郁症(mdd)或者孤独症。
[0192]
本说明书所提及的和/或申请数据表中所列的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利公开通过引用整体并入本文。2014年2月7日提交的第61/937,223号美国专利申请以其整体并入本文。如果需要采用各种专利、申请和出版物中的理念以提供其它实施方案，可对实施方案的方面进行修改。
[0193]
可以根据以上详细描述对实施方案作出这些和其它改变。尽管本文出于示例目的已经描述了具体实施方案，但是在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以作出各种修改。通常，在所附的权利要求书中，所使用的术语不应被解释为将权利要求书限制于本说明书和权利要求书中所公开的具体实施方案，而是应解释为包括所有可能的实施方案以及该权利要求书所享有的等同物的全部范围。因此，权利要求不受公开内容的限制。