包含布瑞哌唑和两亲性聚合物的药物组合物及其制备方法与应用与流程

1.本发明涉及药物技术领域，尤其涉及一种包含布瑞哌唑和两亲性聚合物的药物组合物及其制备方法与应用。


背景技术：

2.布瑞哌唑(brexpiprazole)为日本大冢制药发现、由丹麦灵北制药和日本大冢制药联合开发的重磅精神病新药。该药最先于2015年07月10日获fda批准上市，上市剂型为普通固体口服片剂，每日口服一次，作为一种新型精神分裂症和高效辅助药物用于重度抑郁症的治疗。其结构式如下：
[0003][0004]
这种新型高效抗精神分类药物目前临床用剂型仅有普通固体口服片剂，而普通固体口服片剂由于难以下咽，不适用于存在吞咽困难、记忆及行为功能障碍的儿童和老年患者服用，在没有水的情况下也不方便患者服用，另外，固体片剂的吸入或噎住也会对患者带来一定的安全风险。并且，精神分裂症患者急性期时，常常采用口腔中藏药及吐药方法拒绝服药或虚假服药，这种用药依从性问题普遍存在于精神分裂症患者中。
[0005]
为了解决上述问题，申请号为cn201510982142.7的发明专利公开了一种依匹哌唑(布瑞哌唑中文别名)口腔速溶膜及其制备方法，该专利申请是将活性成分依匹哌唑、成膜材料、增塑剂、吸收促进剂、矫味剂和其他辅料通过溶剂浇铸法制备成含依匹哌唑的口腔速溶膜。尽管该发明将依匹哌唑制成口腔速溶膜的方式解决了重度抑郁患者和精神分裂症患者服药顺应性差及藏药和吐药现象，但该方法对难溶性药物依匹哌唑的溶解度提高有限，未能有效的提高药物的生物利用度。
[0006]
为了增加布瑞哌唑的溶出度，申请号为cn202011161771.0的发明专利公开了一种布瑞哌唑片的制备方法，该专利申请是将布瑞哌唑固体分散体颗粒与辅料直接压片而成。所述的布瑞哌唑固体分散体颗粒按如下方法制备而成：将枸橼酸钾、山梨醇和布瑞哌唑在热熔挤出机中加热熔融，将熔融物挤出制粒，布瑞哌唑与枸橼酸钾的重量比为1:0.5～2，布瑞哌唑与山梨醇的重量比为1:1～5。然而，尽管该发明增加了布瑞哌唑体外溶出度，但仍未能避免固体制剂所带来的吞咽困难、易吸入或噎住、患者逃避用药等缺点，所制得的片剂不太适用于儿童和老年患者等特殊人群，且患者服药顺应性较差。
[0007]
有鉴于此，为了充分发挥这种新型高效抗精神分裂药物的临床价值，并且解决由临床可用剂型单一带来的用药依从性差、使用不方便等缺陷，有必要提供一种具有高生物利用度、使用方便、顺应性较好且质量稳定的布瑞哌唑制剂，以解决上述问题。


技术实现要素：

[0008]
针对上述现有技术的缺陷，本发明的目的在于提供一种包含布瑞哌唑和两亲性聚合物的药物组合物及其制备方法与应用。通过将布瑞哌唑包裹在两亲性聚合物胶束的亲脂核中，形成布瑞哌唑
‑
两亲性聚合物包合物，大幅提高难溶性药物布瑞哌唑在水性介质中的溶解度；并将包含布瑞哌唑和两亲性聚合物的药物组合物制成口腔速溶膜剂，使其能够在舌上快速溶解，有效提高病人用药顺应性与方便性。
[0009]
为实现上述目的，本发明提供了一种药物组合物，包含布瑞哌唑和两亲性聚合物；所述布瑞哌唑包裹于所述两亲性聚合物胶束的亲脂核中，形成布瑞哌唑
‑
两亲性聚合物包合物。
[0010]
作为本发明的进一步改进，所述布瑞哌唑
‑
两亲性聚合物包合物中，布瑞哌唑与两亲性聚合物的质量比为1:(10～100)。
[0011]
作为本发明的进一步改进，所述布瑞哌唑的平均粒径小于100μm。
[0012]
作为本发明的进一步改进，所述药物组合物中的布瑞哌唑在溶出介质中45min内的体外溶出度不低于85％。
[0013]
作为本发明的进一步改进，所述两亲性聚合物包含亲水链段和疏水链段；所述亲水链段包括但不限于聚乙二醇、聚乙烯醚、聚乙烯醇、聚乙烯亚胺、聚4
‑
乙烯基吡啶、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺类、聚丙烯酸、聚苯乙烯磺酸盐中的一种或多种的组合；所述疏水链段包括但不限于生育酚琥珀酸酯、乳酸
‑
羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚环氧丙烷、聚苯乙烯、聚硅氧烷、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸丁酯、聚苯丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、丙氨酸、天冬氨酸中的一种或多种的组合。
[0014]
作为本发明的进一步改进，所述药物组合物还包括成膜剂、增塑剂、稳定剂、矫味剂、遮光剂；所述成膜剂所述成膜剂包括但不限于为聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、cmc
‑
na、聚氧乙烯、白芨胶、麦芽糊精、玉米淀粉、卡拉胶中的一种或多种的组合；所述增塑剂包括但不限于为山梨醇、聚山梨酯、木糖醇、麦芽糖醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、甘油酸酯、脂肪酸中的一种或多种的组合；所述稳定剂包括但不限于为依地酸及其衍生物或盐、2,6
‑
二叔丁基
‑4‑
甲基苯酚、茶多酚、生育酚、丁基羟基茴香醚中的一种或多种的组合；所述遮光剂为二氧化钛。
[0015]
作为本发明的进一步改进，按照质量百分比计，所述药物组合物中包含：0.1％～1.0％的布瑞哌唑、2％～10％的两亲性聚合物、30％～80％的成膜剂、5％～30％的增塑剂、2％～10％的稳定剂、2％～8％的矫味剂和2％～8％的遮光剂。
[0016]
为实现上述目的，本发明还提供了一种包含布瑞哌唑和两亲性聚合物的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
[0017]
s1、将布瑞哌唑粉碎至平均粒径为100μm以下；
[0018]
s2、将处方量的布瑞哌唑与两亲性聚合物混合后溶解于溶剂中，旋蒸后再加入纯化水进行复溶，过滤后得到布瑞哌唑
‑
两亲性聚合物包合物；
[0019]
s3、将预定量的成膜剂、增塑剂、稳定剂、矫味剂和遮光剂加入步骤s2得到的所述布瑞哌唑
‑
两亲性聚合物包合物中，充分搅拌后得到乳状溶液；
[0020]
s4、将步骤s3得到的所述乳状溶液消泡后进行涂膜，干燥后经裁剪分割，得到含布瑞哌唑和两亲性聚合物的药物组合物。
[0021]
作为本发明的进一步改进，在步骤s2中，所述旋蒸和所述复溶过程的温度为40～60℃，所述复溶过程以100～300rpm的转速搅拌1～2h。
[0022]
为实现上述目的，本发明还提供了上述包含布瑞哌唑和两亲性聚合物的药物组合物在治疗精神分裂症和抑郁症领域中的应用。
[0023]
本发明的有益效果是：
[0024]
(1)本发明通过将布瑞哌唑和两亲性聚合物混合，能够利用两亲性聚合物在溶剂中选择性发生的微相分离，形成具有疏溶剂核与溶剂化壳的自组装结构，从而将布瑞哌唑包裹在两亲性聚合物胶束的亲脂核中，形成布瑞哌唑
‑
两亲性聚合物包合物，从而极大地提高难溶性药物布瑞哌唑在水性介质中的溶解度，解决了布瑞哌唑在水性介质中溶解性极差导致的溶出缓慢、吸收效果不佳的问题，有效提高了药物的生物利用度。
[0025]
(2)本发明通过将包含布瑞哌唑和两亲性聚合物的药物组合物制成口腔速溶膜剂，使其能够在舌上快速溶解，不必担心会噎住或吸入，亦不担心患者藏药或吐药，极大地提高了病人用药顺应性与方便性，尤其适用于儿童用药和老年患者用药，降低了临床看护成本。
[0026]
(3)本发明提供的包含布瑞哌唑和两亲性聚合物的药物组合物的制备方法不仅操作便捷、重现性好、成本较低，还能够根据所需剂量等比例提高或降低处方中布瑞哌唑的用量，可控性较强；同时，本发明采用的溶剂浇铸法还可以防止活性药物成分因水解而降解，有效提高药物是生物利用度。此外，本发明提供的药物组合物中涉及的药用辅料均易于购买，具有良好的社会效益和经济效益。
[0027]
(4)本发明提供的包含布瑞哌唑和两亲性聚合物的药物组合物崩解时限小于30秒，溶出较快，在水、0.1mol/l的盐酸溶液、ph4.5的醋酸盐缓冲溶液、ph6.8的磷酸盐缓冲溶液四种溶出介质中45分钟内均溶出完全，较现有技术制备的普通片剂具有更短的崩解时限和更快的溶出度，有效提高了药物的生物利用度，具有较高的实际应用价值。
附图说明
[0028]
图1为市售的布瑞哌唑片与实施例5制备的含布瑞哌唑和两亲性聚合物的药物组合物在水中的溶出曲线测定结果。
[0029]
图2为市售的布瑞哌唑片与实施例5制备的含布瑞哌唑和两亲性聚合物的药物组合物在0.1mol/l盐酸溶液中的溶出曲线测定结果。
[0030]
图3为市售的布瑞哌唑片与实施例5制备的含布瑞哌唑和两亲性聚合物的药物组合物在ph4.5醋酸盐缓冲溶液中的溶出曲线测定结果。
[0031]
图4为市售的布瑞哌唑片与实施例5制备的含布瑞哌唑和两亲性聚合物的药物组合物在ph6.8磷酸盐缓冲溶液中的溶出曲线测定结果。
具体实施方式
[0032]
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细描述。
[0033]
在此，还需要说明的是，为了避免因不必要的细节而模糊了本发明，在附图中仅仅示出了与本发明的方案密切相关的结构和/或处理步骤，而省略了与本发明关系不大的其
他细节。
[0034]
另外，还需要说明的是，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
[0035]
本发明提供了一种药物组合物，包含布瑞哌唑和两亲性聚合物；所述布瑞哌唑包裹于所述两亲性聚合物胶束的亲脂核中，形成布瑞哌唑
‑
两亲性聚合物包合物。
[0036]
所述布瑞哌唑
‑
两亲性聚合物包合物中，布瑞哌唑与两亲性聚合物的质量比为1:(10～100)。
[0037]
所述布瑞哌唑的平均粒径小于100μm。
[0038]
所述药物组合物中的布瑞哌唑在溶出介质中45min内的体外溶出度不低于85％。
[0039]
所述两亲性聚合物包含亲水链段和疏水链段；所述亲水链段包括但不限于聚乙二醇、聚乙烯醚、聚乙烯醇、聚乙烯亚胺、聚4
‑
乙烯基吡啶、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺类、聚丙烯酸、聚苯乙烯磺酸盐中的一种或多种的组合；所述疏水链段包括但不限于生育酚琥珀酸酯、乳酸
‑
羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚环氧丙烷、聚苯乙烯、聚硅氧烷、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸丁酯、聚苯丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、丙氨酸、天冬氨酸中的一种或多种的组合。
[0040]
所述药物组合物还包括成膜剂、增塑剂、稳定剂、矫味剂、遮光剂；所述成膜剂所述成膜剂包括但不限于为聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、cmc
‑
na、聚氧乙烯、白芨胶、麦芽糊精、玉米淀粉、卡拉胶中的一种或多种的组合；所述增塑剂包括但不限于为山梨醇、聚山梨酯、木糖醇、麦芽糖醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、甘油酸酯、脂肪酸中的一种或多种的组合；所述稳定剂包括但不限于为依地酸及其衍生物或盐、2,6
‑
二叔丁基
‑4‑
甲基苯酚、茶多酚、生育酚、丁基羟基茴香醚中的一种或多种的组合；所述遮光剂为二氧化钛。
[0041]
按照质量百分比计，所述药物组合物中包含：0.1％～1.0％的布瑞哌唑、2％～10％的两亲性聚合物、30％～80％的成膜剂、5％～30％的增塑剂、2％～10％的稳定剂、2％～8％的矫味剂和2％～8％的遮光剂。
[0042]
本发明还提供了一种包含布瑞哌唑和两亲性聚合物的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
[0043]
s1、将布瑞哌唑粉碎至平均粒径为100μm以下；
[0044]
s2、将处方量的布瑞哌唑与两亲性聚合物混合后溶解于溶剂中，旋蒸后再加入纯化水进行复溶，过滤后得到布瑞哌唑
‑
两亲性聚合物包合物；
[0045]
s3、将预定量的成膜剂、增塑剂、稳定剂、矫味剂和遮光剂加入步骤s2得到的所述布瑞哌唑
‑
两亲性聚合物包合物中，充分搅拌后得到乳状溶液；
[0046]
s4、将步骤s3得到的所述乳状溶液消泡后进行涂膜，干燥后经裁剪分割，得到含布瑞哌唑和两亲性聚合物的药物组合物。
[0047]
在步骤s2中，所述旋蒸和所述复溶过程的温度为40～60℃，所述复溶过程以100～300rpm的转速搅拌1～2h。
[0048]
本发明还提供了上述包含布瑞哌唑和两亲性聚合物的药物组合物在治疗精神分
裂症和抑郁症领域中的应用。
[0049]
下面结合具体的实施例对本发明的包含布瑞哌唑和两亲性聚合物的药物组合物及其制备方法与应用进行说明。
[0050]
实施例1
[0051]
本实施例提供了一种药物组合物，包含布瑞哌唑和两亲性聚合物α
‑
生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(tpgs)，所述布瑞哌唑包裹于tpgs的亲脂核中，形成布瑞哌唑
‑
tpgs包合物。
[0052]
其中，布瑞哌唑
‑
tpgs包合物的制备方法包括如下步骤：
[0053]
s1、采用研磨、过筛或气流粉碎方法将布瑞哌唑粉碎，平均粒径控制在100μm以下，备用；
[0054]
s2、将处方量的布瑞哌唑、α
‑
生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(tpgs)混合后溶解在预定量的乙醇中，然后置于旋转蒸发器中，在50℃下旋转蒸干乙醇，得到一层薄膜；再向上述旋转蒸发器中加入预定量的纯化水，在50℃下以200rpm的转速搅拌1.5h后，过滤得到布瑞哌唑
‑
tpgs包合物。
[0055]
实施例2～4及对比例1
[0056]
实施例2～4分别提供了一种布瑞哌唑
‑
tpgs包合物的制备方法，与实施例1相比，不同之处在于改变了布瑞哌唑和tpgs的用量及配比，各实施例及对比例对应的原料用量如表1所示。
[0057]
表1实施例1～4及对比例1中各原料的用量及配比
[0058][0059]
对实施例1～4及对比例1制备的布瑞哌唑
‑
tpgs包合物的包封率进行检测，结果如表2所示。
[0060]
表2实施例1～4及对比例1的包封率测定结果
[0061]
实施例/对比例包封率(％)实施例179.4
±
1.02实施例282.4
±
1.02实施例387.6
±
1.02实施例486.2
±
0.98对比例176.3
±
1.02
[0062]
由表2可以看出，在一定比例范围内，随着布瑞哌唑
‑
tpgs包合物中tpgs比例的提高，制备得到的布瑞哌唑
‑
tpgs包合物的包封率越高，但当布瑞哌唑
‑
tpgs比例超过一定范围之后，过高比例的tpgs对布瑞哌唑包封率无显著有利影响。
[0063]
实施例5
[0064]
本实施例提供了一种包含布瑞哌唑和两亲性聚合物的药物组合物，为口腔速溶膜制剂，其制备方法包括如下步骤：
[0065]
s1、采用研磨、过筛或气流粉碎方法将布瑞哌唑粉碎，平均粒径控制在100μm以下，备用；
[0066]
s2、将处方量的布瑞哌唑、α
‑
生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(tpgs)的混合物溶解在乙醇中，然后置于旋转蒸发器中，在50℃下旋转蒸干乙醇，得到一层薄膜；再向上述旋转蒸发器中加入纯化水，在50℃下以200rpm的转速搅拌1.5h后，过滤得到布瑞哌唑
‑
tpgs包合物；
[0067]
s3、将预定量的成膜剂、增塑剂、稳定剂、矫味剂和遮光剂加入步骤s2得到的所述布瑞哌唑
‑
tpgs包合物中，搅拌1h后得到白色乳状溶液；
[0068]
s4、将步骤s3得到的所述乳状溶液消泡后加入到连续式涂布机中，设置涂布厚度为150μm，进行连续涂膜，干燥后按2cm
×
4cm进行裁剪分割，得到含布瑞哌唑和α
‑
生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(tpgs)的口腔速溶膜制剂。
[0069]
实施例6～7
[0070]
实施例6～7分别提供了一种包含布瑞哌唑和两亲性聚合物的药物组合物的制备方法，与实施例5相比，不同之处在于改变了各原料的用量，其余步骤均与实施例5一致，在此不再赘述。实施例5～7中各原料的用量如表3所示，各实施例的批量均为100片，其包合物实施例5～7的规格分别为4mg、3mg和2mg。
[0071]
表3实施例5～7中各原料的用量
[0072][0073]
对比例2
[0074]
以市售布瑞哌唑片片剂作为对比例2，将其与实施例5～7制备的含布瑞哌唑和α
‑
生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(tpgs)的口腔速溶膜制剂进行对比。
[0075]
为比较对比例2与实施例5～7之间的主要理化性能差异，对各实施例及对比例制备的药物制剂的外观、拉伸强度、延展率和崩解时限进行测试，结果如表4所示。其中，延展率和崩解时限的具体测试方式如下：
[0076]
取1片成品膜剂，使用夹具将膜剂两端各夹住0.5cm，使拉力器在垂直状态下匀速拉伸直至膜剂断裂，记录过程中拉力所达到的峰值即为最大载荷，测量膜剂断裂时两夹具
距离，按照下式计算膜剂的延展率：
[0077][0078]
将滤纸用纯化水润湿后平铺于洁净的培养皿中，取1片成品膜剂放置于上述润湿的滤纸表面，观察并记录成品膜剂全部崩解融化所需要的时间，记为崩解时限。
[0079]
表4实施例5～7制备的含有布瑞哌唑和tpgs的口腔速溶膜制剂与及对比例2提供的市售布瑞哌唑片的主要理化性能测定结果
[0080]
由表4结果可知，实施例5～7制备的含布瑞哌唑和α
‑
生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(tpgs)的口腔速溶膜制剂的外观性状、拉伸强度和延展率良好，且各处方制备的含布瑞哌唑和α
‑
生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(tpgs)的口腔速溶膜制剂均能在30秒内完全崩解，而市售布瑞哌唑片在5分钟内仍未完全崩解。
[0081]
为比较实施例5及对比例2的药物组合物中布瑞哌唑的溶出情况，采用fda橙皮书公布的市售布瑞哌唑片的溶出方法测定了实施例5制备的含布瑞哌唑和两亲性聚合物的药物组合物和对比例2提供的市售派瑞哌唑片在水、0.1mol/l的盐酸溶液、ph4.5的醋酸盐缓冲溶液、ph6.8的磷酸盐缓冲溶液的溶出曲线，设置介质体积为900ml，取样时间点分别为5、10、15、30、45、60min，搅拌桨转速为50rpm，结果如图1～4所示。
[0082]
从图1～4可知，实施例5提供的含布瑞哌唑和α
‑
生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(tpgs)的口腔速溶膜制剂在上述四种溶出介质中的溶出行为优于市售布瑞哌唑片表明本发明所制备的含布瑞哌唑和α
‑
生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(tpgs)的口腔速溶膜制剂能有效的提高难溶性药物布瑞哌唑的体外溶出度。
[0083]
再按照如下步骤对实施例5制备的含有布瑞哌唑和两亲性聚合物的药物组合物和对比例2提供的市售派瑞哌唑片的药代动力学进行测试：
[0084]
选择6只比格犬(雌雄各半)，采取单次给药、交叉试验设计，每只比格犬依照随机顺序舌下给予实施例5制备的含有布瑞哌唑和两亲性聚合物的药物组合物(受试制剂，t)和(参比制剂，r)，分别于给药前及给药后0.5、1、2、4、6、8、12、16、20、24、36、48、68、72、96、120、144、168h采血，样品处理后，使用经系统验证的布瑞哌唑在比格犬血浆中的lc
‑
ms/ms定量分析方法测定上述血浆样品中布瑞哌唑的含量，用winnonlin(6.3版，pharsight)按照非房室模型计算药代动学参数，结果如表5所示。
[0085]
表5实施例5制备的包含布瑞哌唑和两亲性聚合物的药物组合物(受试制剂，t)与
对比例2提供的市售派瑞哌唑片(参比制剂，r)的药代动力学参数
[0086]
药代动力学参数rtcmax(ng
·
ml
‑1)27.246.2tmax(h)5.63.2auc
(0
‑
t)
(h，ng
·
ml
‑1)1546.43377.9t
1/2
(h)46.139.5
[0087]
由表5可以看出，实施例5提供的含布瑞哌唑和α
‑
生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(tpgs)的口腔速溶膜制剂在比格犬体内的生物利用度显著优于市售布瑞哌唑片
[0088]
根据上述测试结果，本发明提供的方法通过将布瑞哌唑包裹在两亲性聚合物胶束的亲脂核中，制备口腔速溶膜剂，能够在提高病人用药顺应性与方便性的同时极大地提高难溶性药物布瑞哌唑在水性介质中的溶解度，并有效提高药物的生物利用度，在精神分裂症和抑郁症的治疗领域具有较高的实际应用价值。
[0089]
综上所述，本发明提供了一种包含布瑞哌唑和两亲性聚合物的药物组合物及其制备方法与应用。该药物组合物包含布瑞哌唑和两亲性聚合物，且布瑞哌唑包裹于两亲性聚合物胶束的亲脂核中，形成布瑞哌唑
‑
两亲性聚合物包合物。通过上述方式，本发明能够极大地提高难溶性药物布瑞哌唑在水性介质中的溶解度，使制得的药物组合物具有更短的崩解时限和更快的溶出度，有效提高药物的生物利用度。同时，本发明通过将包含布瑞哌唑和两亲性聚合物的药物组合物制成口腔速溶膜剂，使其能够在舌上快速溶解，无需水即可服用，有效提高了患者的用药顺应性与方便性。且本发明提供的制备方法操作便捷、重现性好、可控性强、成本较低，具有良好的社会效益和经济效益。
[0090]
需要说明的是，本领域技术人员应该理解，两亲性聚合物并不限于实施例中使用的α
‑
生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，包含亲水链段和疏水链段的两亲性聚合物均能够达到类似地效果。其中，亲水链段可以是聚乙二醇、聚乙烯醚、聚乙烯醇、聚乙烯亚胺、聚4
‑
乙烯基吡啶、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺类、聚丙烯酸、聚苯乙烯磺酸盐中的一种或多种的组合；疏水链段可以是生育酚琥珀酸酯、乳酸
‑
羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚环氧丙烷、聚苯乙烯、聚硅氧烷、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸丁酯、聚苯丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、丙氨酸、天冬氨酸中的一种或多种的组合。
[0091]
同时，本发明中使用的成膜剂并不限于羟丙基甲基纤维素，还可以是聚乙烯醇、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、cmc
‑
na、聚氧乙烯、白芨胶、麦芽糊精、玉米淀粉、卡拉胶中的一种或多种的组合；所述增塑剂不限于聚乙二醇，还可以是山梨醇、聚山梨酯、木糖醇、麦芽糖醇、甘油、丙二醇、甘油酸酯、脂肪酸中的一种或多种的组合；所述稳定剂不限于茶多酚，还可以是依地酸及其衍生物或盐、2,6
‑
二叔丁基
‑4‑
甲基苯酚、生育酚、丁基羟基茴香醚中的一种或多种的组合。
[0092]
并且，药物组合物中各原料的含量可以根据处方及实际需求进行调整。在本发明的其他实施例中，按照质量百分比计，药物组合物包含0.1％～1.0％的布瑞哌唑、2％～10％的两亲性聚合物、30％～80％的成膜剂、5％～30％的增塑剂、2％～10％的稳定剂、2％～8％的矫味剂和2％～8％的遮光剂。
[0093]
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改
或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围。