普瑞巴林的药物组合物及其制备方法和用途与流程

1.本发明属于药物制剂领域，具体涉及普瑞巴林的药物组合物，尤其是普瑞巴林的胃漂浮缓释片剂，及其制备方法和用途。


背景技术：

2.普瑞巴林是由辉瑞开发(商品名lyrica)的γ
‑
氨基丁酸(gaba)类似物，已被fda批准用于成年人部分性发作糖尿病性外周神经痛、带状疱疹后遗神经痛、肌纤维痛和脊髓损伤引起的神经病理性疼痛的辅助治疗。另外，其也被批准用于4岁及以上癫痫患者辅助治疗部分发作性癫痫。目前，国内销售的普瑞巴林制剂有辉瑞公司的乐瑞卡速释胶囊(25、50、75、100、150、200、300mg规格)以及重庆赛维药业有限公司的速释胶囊(25、75、100mg规格)，均需一日给药2～3次。
[0003][0004]
研究表明，普瑞巴林为bcs分类系统i类药物，口服后1.5h达到峰浓度，相对生物利用度≥90％，若每日给药多次会导致药物的血药浓度产生明显波动，且患者顺应性差。但如qd(每天一次)服药，则不仅可提高患者的依从性，还可降低药物在血液中的c
max
，减轻或避免潜在、不希望的与计量有关的副作用，并可通过增加在血浆中的最低浓度c
min
增加药物功效。
[0005]
临床研究表明，普瑞巴林在胃肠道的吸收是不均一的，其在小肠和升结肠中被吸收，但很少在结肠肝曲以外的肠段被吸收，这意味着普瑞巴林的平均吸收窗平均约为6小时甚至更短。因此，现有的速释剂型或缓释剂型在约6小时后的药物释放无法被人体吸收，导致药物大幅浪费。
[0006]
尽管人们试图设计能较长时间滞留在胃部或肠道前段，且能持续平稳释放药物的普瑞巴林缓释制剂，但现有制剂均存在种种缺陷：
[0007]
专利文献cn103040785a涉及一种普瑞巴林渗透胃滞留片，通过膨胀和渗透泵原理，使渗透胃滞留片在胃中长时间滞留并实现零级释放。但该发明为打孔渗透泵制剂，对激光或者其他的机械打孔设备具有较高的要求，单面或双面释药孔释放药物可能引起局部药物浓度过高产生的副作用，而释药孔堵塞易造成药物无法释放。
[0008]
专利文献cn103702664a涉及一种两相控释系统的普瑞巴林缓释片，通过湿法制粒工艺制备。但由于普瑞巴林易溶于水，且该发明的湿法制粒工艺中选用50％hpc醇溶液作为粘合剂，在压片过程中易导致黏模，致使片剂的边缘粗糙或有缺痕，严重影响缓释片质量，不仅难于工业化生产，且产品的一致性也难以满足监管要求。
[0009]
专利文献cn104906064a涉及含普瑞巴林的胃漂浮缓释片，其认为遇水溶胀的药物存在诸多缺点，例如片剂边缘会造成胃肠道黏膜的损伤，且容易造成胃部的累积等。为此，
该文献通过采用亲水性高分子材料和膨胀剂，使得片剂表面水化形成凝胶，从而使体积膨胀，继而漂浮于胃液上，延长胃内滞留时间。但是，该胃漂浮缓释片在胃内的漂浮需要较大量的胃液，并且对胃内容物密度和胃液的ph有较高要求，患者的个体差异会显著影响漂浮效果。
[0010]
因此，亟需开发改善上述缺陷，更适于控制人体环境内药物释放，减少不同生理条件下的个体化差异的普瑞巴林的药物组合物。并且，该药物组合物的制备工艺适于工业化生产的规模和质量控制。


技术实现要素：

[0011]
为改善上述问题，本发明提供一种药物组合物，包含如下组分：
[0012][0013]
其中，所述活性成分可采用普瑞巴林的任何药学上可接受形式，例如选自普瑞巴林、其药学上可接受的盐、配合物、溶剂化物或多晶型物中的一种、两种或更多种。
[0014]
优选地，所述活性成分的含量以普瑞巴林计。
[0015]
根据本发明的实施方案，普瑞巴林药学上可接受的盐可以包括普瑞巴林与有机酸、无机酸、有机碱或无机碱形成的药学上可接受的盐，包括半盐。作为实例，药学上可接受的盐可以选自普瑞巴林的盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸氢盐、钠盐、钾盐、镁盐等中的一种、两种或更多种。
[0016]
根据本发明的实施方案，普瑞巴林的溶剂化物表示普瑞巴林和化学计量或非化学计量的一种、两种或更多种药学上可接受溶剂分子(例如醇类如乙醇、水或其混合物)的分子配合物。
[0017]
根据本发明的药物组合物中，所述至少一种选自普瑞巴林、其药学上可接受的盐或溶剂化物的活性成分的重量百分比含量可以为5～40％，例如5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％或40％。
[0018]
根据本发明的实施方案，所述骨架材料可以选自羟丙甲基纤维素、羟丙纤维素、聚丙烯酸树脂、卡波姆、聚醋酸乙烯酯聚维酮混合物、羟乙纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚氧乙烯中的一种、两种或更多种。
[0019]
根据本发明的药物组合物中，所述骨架材料的重量百分比含量可以为10～60％，例如10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％。
[0020]
根据本发明的实施方案，所述膨胀剂可以选自交联聚乙烯吡咯烷酮(交联聚维酮)、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲纤维素、波拉克林钾中的一种、两种或更多种。
[0021]
根据本发明的药物组合物中，所述膨胀剂的重量百分比含量可以为1～25％，例如1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％或25％。
[0022]
根据本发明的实施方案，所述填充剂可以选自乳糖、淀粉、甘露醇、微晶纤维素、磷酸氢钙中的一种、两种或更多种。
[0023]
根据本发明的药物组合物中，所述填充剂的重量百分比含量可以为0～20％，例如0％或高于0％且不超过20％，如1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％或20％。
[0024]
根据本发明的实施方案，所述润滑剂可以选自滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种、两种或更多种。
[0025]
根据本发明的药物组合物中，所述润滑剂的重量百分比含量可以为0.5～5％，例如0.5％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％或5.0％。
[0026]
根据本发明的实施方案，所述药物组合物可以为制剂(如片剂)，例如为普瑞巴林胃漂浮缓释制剂，优选普瑞巴林胃漂浮缓释片剂。
[0027]
根据本发明的实施方案，所述药物组合物还可以包括包覆于上述组分外表面的包衣。
[0028]
本发明还提供所述药物组合物的制备方法，包括将上述组分混合。优选地，所述制备方法包括将活性成分、骨架材料、膨胀剂和填充剂混合均匀，然后加入润滑剂。
[0029]
优选地，所述制备方法还包括将上述组分混合后，将所得的混合物制备为制剂，例如通过压制步骤以及任选进行或不进行的包衣步骤，制备得到片剂。
[0030]
根据本发明的药物组合物，其用于治疗或预防带状疱疹后神经痛。
[0031]
本发明还提供一种治疗或预防带状疱疹后神经痛的方法，包括将上述药物组合物施用于有需要的患者。
[0032]
本发明还提供一种降低患者服药频率的方法，包括将上述药物组合物施用于有需要的患者，例如带状疱疹后神经痛的患者。优选地，患者服药的频率为每天至多服药一次。
[0033]
本发明还提供一种改善患者服药依从性的方法，包括将上述药物组合物施用于有需要的患者，例如带状疱疹后神经痛的患者。
[0034]
本发明还提供将上述药物组合物用于制备药物的用途，其中所述药物用于治疗或预防带状疱疹后神经痛。
[0035]
有益效果
[0036]
本发明药物组合物的药物释放性能优异。在体外溶出度试验中，第2小时释放25％～40％，第4小时释放40％～50％，第6小时释放55％～65％，第12小时释放80％以上，能够稳定释放药物，符合中国药典标准。另外，本发明药物组合物的包衣层进一步提高药品的稳定性，掩盖活性成分的苦味，且包衣层对片剂释放度无明显影响。
[0037]
本发明的药物组合物可制备为日服一次的普瑞巴林胃漂浮型缓释片，并且该胃滞留片在胃中同时具有优异溶胀性和漂浮性，由此实现了将普瑞巴林延迟释放的特性，并能够有效延长普瑞巴林在胃和小肠上端的滞留时间，提高生物利用度，获得平稳的血药浓度，减少服用次数。本发明的药物组合物在患者服用后，能够在胃内水化膨胀至宽度大于13mm的尺寸。并且，缓释片接触胃液后，其密度低于胃液密度，从而迅速漂浮于胃液上部，且漂浮时间可持续高达超过24小时，达到胃内滞留的效果，提高生物利用度。同时，该缓释片具有较大的膨胀尺寸及较强的凝胶强度，从而减少不同生理条件下的个体化差异。
[0038]
此外，本发明药物组合物的辅料流动性好、抗粘性强，可在混合后直接压制得到普瑞巴林胃滞留缓释片，工艺简便易行，成本低廉，适于工业化生产。
具体实施方式
[0039]
本发明的实施方案将通过如下实施例得到进一步的解释和说明。但是，下文实施例不应被理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的技术人员而言，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变型和改进，这些变型和改进都属于本发明的保护范围。
[0040]
除非另有说明，下文所使用的原料和试剂均可市售获得或通过已知的方法制备。其中：
[0041]
普瑞巴林由奥锐特药业股份有限公司提供，纯度为99.2％；
[0042]
交联聚维酮(pvpp)和聚醋酸乙烯酯聚维酮混合物(ksr)可得自basf，其商品名分别为和其中标称为pvac和pvp的80/19(w/w)混合物；
[0043]
羟乙基纤维素(hec)可得自ashland，其商品名为natrosol
tm
，其分子量在约9
×
104至13
×
105(mv)范围内，如hec(hx pharm)、hec(m pharm)；
[0044]
乙基纤维素(ec)可得自ashland，其商品名为aqualon
tm
，其分子量在75000至215000(mv)范围内，布氏粘度在8～105mpa.s范围内，如ec(t10 pharm)；
[0045]
聚丙烯酸树脂是甲基丙烯酸二甲胺基乙酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯按不同比例聚合得到的阳离子或阴离子型共聚物，可得自德国罗姆，商品名为
[0046]
羟丙甲基纤维素可得自iff公司，其商品名为methocel
tm
，型号可选择k100 lv、k4m和k100m；
[0047]
srp 80是基于亲水性聚合物聚乙烯醇(pva)制备的功能性辅料，只含有单一成分
‑
pva 40
‑
88*，不含有其它任何添加剂，可得自默克；
[0048]
聚氧乙烯(peo)可得自dow公司，其商品名为polyox
tm
，其分子量在约9
×
105至7
×
106(mv)范围内；
[0049]
卡波姆可得自rita，其商品名为可得自lubrizol，其商品名为其粘度范围可选择4000～39400cps，如卡波姆971p；
[0050]
羧甲纤维素钙(cmc
‑
ca)可得自bolak公司，粒径范围可选择90～250目；
[0051]
所述润滑剂可以选自滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种、两种或更多种，其中硬脂酸镁可得自安徽山河；
[0052]
所述填充剂可以选自乳糖、淀粉、甘露醇、微晶纤维素、磷酸氢钙中的一种、两种或更多种。其中乳糖可得自美剂乐，微晶纤维素可得自瑞登梅尔(上海)纤维贸易有限公司。
[0053]
本产品为薄膜包衣片，可得自卡乐康的系列。
[0054]
实施例1至24：含有普瑞巴林的药物组合物
[0055]
根据表1
‑
5的组分和配比，将除硬脂酸镁以外的活性成分及辅料在三维运动混合机中混合20min，再加入硬脂酸镁继续混合5min，得到最终混合物。使用旋转压片机，22.0
×
10.9mm杏仁型冲压制成片剂，并进行包衣。其中，薄膜包衣预混剂厂家为卡乐康，型号为
85f140030
‑
cn。
[0056]
除非另有说明，实施例1
‑
24中各组分的数值代表其重量百分比(重量％)。
[0057]
表1：实施例1
‑7[0058][0059]
表2：实施例8
‑9[0060][0061][0062]
表3：实施例10
‑
14
[0063][0064]
表4：实施例15
‑
17
[0065]
组分实施例15实施例16实施例17普瑞巴林303030
聚醋酸乙烯酯聚维酮混合物404040cmc
‑
ca101720peo wsr n60k14 6peo wsr coagulat 8 卡波姆971p543硬脂酸镁111总计100.0100.0100.0
[0066]
表5：实施例18
‑
24
[0067][0068]
实施例1
‑
24的相关性能指标检测结果如下：
[0069][0070]
其中：
[0071]
1.物料流动性以卡尔指数的结果进行判断，评价方式如下：
[0072]
卡尔指数＝(振实密度
‑
堆密度)/振实密度*100％
[0073]
卡尔指数评价5
‑
15％非常好12
‑
16％好18
‑
21％一般23
‑
35％差
[0074]
2.脆碎度检查方法见中国药典2020年版四部《0923片剂脆碎度检查法》。
[0075]
比较例
[0076]
本发明采用美国辉瑞制药有限公司生产的普瑞巴林缓释片(330mg)作为对照例。其中，该缓释片的组成为：含活性成分普瑞巴林330mg，其余组分包括聚醋酸乙烯酯聚维酮
混合物，交联聚维酮，聚氧乙烯，卡波姆和硬脂酸镁。另比较例采用另了两个批次，分别计为比较例1和比较例2。
[0077]
测试例1：体外释放度试验
[0078]
根据中国药典2015版四部附录溶出度与释放度测定法第二法(桨法)，采用900ml的0.06mol
·
l
‑1hcl溶液(ph＝1.2)为释放介质，转速为50rpm，温度为37℃，依法操作，于0.5、1、2、4、6、9、12、16、20、24h取样品1.5ml，以hplc(检测波长＝205nm)进行检测，并计算释放度。
[0079]
如表6
‑
8所示，根据本发明制备的普瑞巴林制剂显示出优异的缓释溶出模式。通过调节缓释制剂的各组分及比例，制得的普瑞巴林缓释制剂1小时基本无突释效应，8小时溶出量为50％至70％，16小时的释药量超过80％。比较例中药片1小时累积溶出率约20％，显示出一定的突释效应，而根据本发明制备的片剂显著削弱了这种突释效应，使普瑞巴林以更加平缓的方式释药，增加了用药的安全性。
[0080]
表6：实施例1～8与比较例的释放度数据对比
[0081][0082]
表7：实施例9～16与比较例的释放度数据对比
[0083][0084]
表8：实施例17～24与比较例的释放度数据对比
[0085][0086][0087]
测试例2：漂浮性能测定
[0088]
根据中国药典2015版四部附录溶出度与释放度测定法第二法(桨法)，采用900ml0.06mol
·
l
‑1hcl溶液(ph＝1.2)为释放介质，转速为50rpm，温度为37℃，对上述实施例中制备的药片进行溶出试验。将胃漂浮缓释片投入介质中，开始计时，从开始计时到胃漂浮缓释片从溶出杯底漂浮到液面上的时间为起漂时间，胃漂浮缓释片在液面上持续漂浮的时间为持漂时间，数据如表9～11所示。
[0089]
通过表9～11可知，本发明的实施例1
‑
24中的药品在溶出过程中均能立即起漂，显著降低了了药片与胃内食物接触的几率。并且，实施例2、4、7、9
‑
12、14
‑
19、21在介质表面漂浮时间(持漂时间)超过24小时，提高药片在胃中的滞留时间，而其他实施例也至少达到了与比较例相当的滞留时间。因此，本发明实施例1
‑
24的起漂和持漂的综合性能显著优于比较例。
[0090]
表9：实施例1～8与比较例的漂浮性能对比
[0091][0092]
表10：实施例9～16与比较例的漂浮性能对比
[0093][0094]
表11：实施例17～24与比较例的漂浮性能对比
[0095][0096]
测试例3：溶胀尺寸的测量
[0097]
根据中国药典2015版四部附录溶出度与释放度测定法第二法(桨法)，采用900ml0.06mol
·
l
‑1hcl溶液(ph＝1.2)为释放介质，转速为50rpm，温度为37℃，对上述实施例中制备的药片进行溶出试验。分别测量溶出24h后的药片尺寸(测量结果为三个药片的平
均值)。如表12所示，根据本发明制备的药片的尺寸(宽)增大到13mm以上，这种尺寸可允许胃滞留。
[0098]
通过表12的测量结果可知，本发明实施例药品均具有较强的溶胀性，使得药品进入胃中，快速膨胀，提高药片在胃中的滞留时间。
[0099]
表12：实施例与比较例的溶出片尺寸数据对比
[0100][0101]
测试例4：刚性
[0102]
根据中国药典2015版四部附录溶出度与释放度测定法第二法(桨法)，采用900ml0.06mol
·
l
‑1的hcl溶液(ph＝1.2)为释放介质，转速为50rpm，温度为37℃，对上述实施例中制备的药片进行溶出试验。24小时后从溶出介质中取出药品试样，并在一下设定条件下使用rapid ta
+
质构仪测定其刚性：10kg负载单位；36mm柱形探头；6.0g触发力；1.0毫米/秒测试速度；下压样品片高度的30％。结果显示于表13中。
[0103]
如表13所示，相比于比较例中的药片，本发明制备的药片(实施例13和实施例15)
溶胀24h后刚性更为优良，显示出良好的胃滞留特性，进而有效控制药物释放，提高生物利用度。
[0104]
表13：实施例与比较例的溶出片刚性数据对比
[0105]
实施例硬度(gf)样品高度2190.00015.3405165.25012.4538134.90012.44510192.15012.93013192.15012.52815225.15012.755比较例2148.70013.81