一种开心散的制备方法

1.本发明涉及中药技术领域，尤其涉及一种开心散的制备方法。


背景技术：

2.散剂(powders)系指药物或与适宜的辅料经粉碎、均匀混合制成的干燥粉末状制剂。散剂是最古老的传统剂型之一，古代《伤寒论》《名医别录》和《神农本草经》中均有大量散剂的记载。
3.目前，散剂通常用在中药剂型中，中药散剂系指药材或药材提取物经粉碎、混合均匀制成的粉末状制剂。《中国药典》(2015年版)一部已收载50多种中药散剂，如七厘散、八味清新沉香散等。在现代医疗中，由于片剂、胶囊剂等现代固体剂型的发展。化学药品的散剂已不常见，《中国药典》(2015年版)二部仅收载了3种，如牛磺酸散、磷霉素氨丁三醇散等。
4.散剂除了可直接作为剂型，也是其他剂型如颗粒剂、胶囊剂、片剂、混悬剂、气雾剂、粉雾剂和喷雾剂等制备的中间体。因此，散剂的制备技术与要求在其他剂型中具有普遍意义。
5.散剂可分为口服散剂和局部用散剂。口服散剂一般溶于或分散于水、稀释液或其他液体中服用，也可直接用水送服。口服散剂可发挥全身治疗作用或局部作用。散剂在生产和贮藏过程中，应符合以下质量要求：
①
制备散剂的药物均应粉碎成细粉，口服散剂为细粉，局部散剂应为最细粉。
②
散剂应干燥、松散、混合均匀。色泽一致。
③
散剂应密闭贮存，含挥发性或吸潮药物的散剂应密封贮存。
④
用于烧伤或创伤的局部用散剂应无菌。
⑤
散剂用于烧伤治疗如为非无菌制剂的，应在标签上标明“非无菌制剂”，在产品说明书中应注明“用于程度较轻的烧伤”。
6.经典名方“开心散”始载于唐代医家孙思邈《备急千金要方
·
卷十四
·
小肠腑》，由“远志、人参各四分，石菖蒲一两，茯苓二两(即远志、人参、石菖蒲、茯苓的重量比为1:1:1:2)，主好忘方”。纵观全方，四味药性平和，且均有开心益智、安神宁心之功；全方以补为主，标本兼顾，配伍严谨，用药准确。该方药简而力宏，按中医基础理论对其组方进行分析，方中人参大补元气、安神益智；茯苓健脾宁心、利水渗湿；石菖蒲化痰开窍、醒神明；远志宁心安神，祛痰开窍，既可合石菖蒲加强化痰开窍之效，又可合茯苓加强交通心肾之功。现代研究表明“开心散”具有多种药理活性，具有抗痴呆、改善学习记忆、抗氧化、抗抑郁、抗衰老、抗疲劳、促进神经细胞分化和再生等作用，对老年痴呆、抑郁、焦虑等疾病有显著疗效。
7.在《备急千金药方》原文处记载“开心散”制法为“右四味治下筛”，即将四味药材磨碎后过细筛。目前“开心散”常在临床上通过医院药房制备使用，市场上尚无批量生产的“开心散”散剂。但是医院制备“开心散”的工艺相对粗糙，4种药材混合不均匀，患者服用时会导致每次服用的有效成分不相同，溶出度不一致，从而影响药效和治疗效果；且服用时有大量沉淀，患者顺应性差。为了对经典名方“开心散”进行传承推广和应用开发，对其进行制备工艺优化和品质提升迫在眉睫。


技术实现要素：

8.基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种开心散的制备方法，本发明能使各药材细粉混合均匀，且具有良好的溶出效果和稳定性；本发明制得的开心散符合2020版《中国药典》对中药散剂的要求。
9.本发明提出了一种开心散的制备方法，包括如下步骤：将远志、人参、茯苓、石菖蒲分别粉碎成细粉；取各细粉按照倍增套色法逐步混匀得到开心散；
10.其中，开心散细粉能全部通过80目筛，通过100目筛的细粉重量均≥95％。
11.发明人发现随着粒径的减小，药材细粉的休止角逐渐增加，流动性降低，润湿性增加，但其吸湿性也增加，降低了细粉的稳定性，考虑到散剂需要保持较好的溶出效果和较好的混匀效果、较短的混匀时间。发明人将远志、石菖蒲、人参、茯苓粉碎不同粒径后，考察“开心散”散剂的混匀情况、混匀时间、有效成分的溶出度和稳定性，最终选出合适的粒径。
12.优选地，远志、石菖蒲、人参和茯苓的细粉粒径相同。
13.优选地，远志、石菖蒲、人参和茯苓的细粉粒径均为80～150目。
14.优选地，远志、石菖蒲、人参和茯苓的细粉粒径均为100～120目。
15.优选地，按照倍增套色法逐步混匀时，药物的加入顺序依次为远志、石菖蒲、人参、茯苓。
16.上述倍增套色法逐步混匀的具体步骤为：按照依次加入远志、石菖蒲、人参、茯苓的顺序，按照开心散配方的配比进行等量递加混匀得到开心散。
17.开心散在容器中混匀；容器使用前，需要向容器中加入适量的色浅量多的茯苓对容器进行饱和，然后导出茯苓，再进行倍增套色法逐步混匀。
18.发明人发现制备方法和药材加入顺序对混匀时间和开心散的吸湿性、稳定性有影响，发明人按照远志、石菖蒲、人参、茯苓的顺序，可以缩短混匀时间，可以节省制备周期，适合工业化生产，节省能耗；另外按照此顺序加入可以使得远志、石菖蒲、人参细粉被吸湿性更小的茯苓细粉包裹，提高开心散的稳定性。
19.对4种药材选择合适的含水量可以使得药材更容易粉碎且提高其稳定性。
20.优选地，茯苓的含水量为≤5.5wt％。
21.优选地，远志的含水量≤7wt％。
22.优选地，人参的含水量≤7wt％。
23.优选地，石菖蒲的含水量≤3wt％。
24.有益效果：
25.本发明通过对4种药材的粒径、混合方法进行设计，使得开心散可以在较短时间内混合均匀，且不会产生颗粒分层的问题，缩短制备周期，适合工业化生产，节省能耗，且具有良好的溶出效果和稳定性；另外服用时不会产生大量沉淀。本发明制得的开心散符合2020版《中国药典》对中药散剂的要求。
附图说明
26.图1为实施例1-5制得的开心散中溶出物质的含量结果图，其中，80目为实施例1、100目为实施例2、120目为实施例3、150目为实施例4、200目为实施例5。
27.图2为实施例6-9混合15min时的混合状态，其中，a为实施例6、b为实施例7、c为实
施例8、d为实施例9。
具体实施方式
28.下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
29.实施例1-10
30.取含水量为6-6.5wt％的远志粗粉(粒径为50目)100g，分成重量相同的5份，分别粉碎成80目、100目、120目、150目、200目的细粉；
31.取含水量为6-6.5wt％的人参粗粉(粒径为50目)100g，分成重量相同的5份，分别粉碎成80目、100目、120目、150目、200目的细粉；
32.取含水量为2.5-3wt％的石菖蒲粗粉(粒径为50目)100g，分成重量相同的5份，分别粉碎成80目、100目、120目、150目、200目的细粉；
33.取含水量为4-5wt％的茯苓粗粉(粒径为50目)200g，分成重量相同的5份，分别粉碎成80目、100目、120目、150目、200目的细粉；
34.按照远志、人参、石菖蒲、茯苓重量比为1:1:1:2，分别称取各目数的各个药材细粉，按照下表1进行复配混匀。
35.表1复配情况
[0036][0037]
倍增套色法混匀的具体步骤为：取少量色浅、量多的茯苓细粉加入研钵中，润湿饱和研钵，然后倒出茯苓细粉；然后取颜色深、质轻的远志细粉加入研钵中打底，再加入等体积石菖蒲细粉，研磨混匀得到混合粉1；再加入与混合粉1等体积的人参细粉研磨混匀得到混合粉2；再加入与混合粉2等体积的茯苓细粉研磨混匀得到开心散。
[0038]
对实施例1-5制得的开心散进行检测，结果如表2和图1所示。
[0039]
混匀标准按照外观均匀度进行检测，具体方法为：取供试品适量，置光滑纸上，平铺约5cm2，将其表面压平，在明亮处观察，应色泽均匀，无花纹与色斑。
[0040]
吸湿率检测方法为：将向恒重的敞口称量瓶底部铺放厚约3mm的样品，并精密称定样品重量记为m
样
、样品和敞口称量瓶的总重记为m0，然后敞口放置于相对湿度为75％的密闭环境中，2天后精密称定样品和敞口称量瓶的总重记为m1，计算吸湿率＝(m
1-m0)/m
样
。
[0041]
表2检测结果
[0042]
分组混合时间(min)混合均匀度休止角(
°
)吸湿率(％)实施例15均匀34.16.9实施例210均匀34.66.9实施例315均匀34.97.0实施例425均匀35.78.8实施例530均匀37.49.5
[0043]
由于表2可以看出：粒径为80-120目时，开心散的混匀时间较短，且吸湿率较小，稳定性较好。
[0044]
取实施例1-5制得的开心散进行含量检测，具体步骤为：取200mg开心散粉末，加入4ml纯水中，置于80～100℃热水中静置10min，取上清液0.5ml加入色谱甲醇至甲醇体积分数为75％，作为待测溶液；用超高液相色谱仪检测开心散中远志酮ⅲ、3,6-二芥子酰基蔗糖、细叶远志苷a、β-细辛醚的含量。
[0045]
超高液相色谱仪的色谱条件为：
[0046]
超高液相系统：赛默飞ultimate 3000rs；
[0047]
色谱柱为acquity uplc behc18柱(2.1
×
100mm，1.7μm)；
[0048]
流动相a为乙腈，流动相b为体积分数为0.05％的磷酸水溶液，梯度洗脱；
[0049]
梯度洗脱程序为：0～9min，流动相a的体积分数为7％～14％；9～13min，流动相a的体积分数渐变为14％～16％；13～19min，流动相a的体积分数渐变为16％～19％；19～23min，流动相a的体积分数渐变为19％～23％；23～32min，流动相a的体积分数渐变为23％～36％；32～37min，流动相a的体积分数渐变为36％～38％；37～41min，流动相a的体积分数渐变为38％～42％；
[0050]
梯度洗脱程序结束后，以流动相a的体积分数为7％，继续运行10min，再进行下一次的检测；
[0051]
柱温为30℃，进样体积为2μl，检测波长为203nm，流速为0.2ml/min。
[0052]
检测结果如图1所示。图1为实施例1-5制得的开心散中溶出物质的含量结果图，其中，80目为实施例1、100目为实施例2、120目为实施例3、150目为实施例4、200目为实施例5。
[0053]
由图1可以看出：粒径为100目时，开心散中远志酮ⅲ、远志皂苷a、3,6-二芥子酰基蔗糖和β-细辛醚的含量相对较高；粒径为200目时，开心散中远志酮ⅲ、远志皂苷a、3,6-二芥子酰基蔗糖和β-细辛醚的含量最低。
[0054]
综合考虑选择4种药材的粒径均为80-150目，更优选100-120目。
[0055]
实施例6-9
[0056]
取100目的远志细粉、100目的人参细粉、100目的石菖蒲细粉、100目的茯苓细粉，按照远志、人参、石菖蒲、茯苓重量比为1:1:1:2的比例，以不同的加入顺序按照等量递加法进行混合，并统计混合15min时的混合状态、混匀所需时间和混匀后的吸湿率；结果如表3和图2所示。
[0057]
图2为实施例6-9混合15min时的混合状态，其中，a为实施例6、b为实施例7、c为实施例8、d为实施例9。
[0058]
混匀标准按照外观均匀度进行检测，具体方法为：取供试品适量，置光滑纸上，平
铺约5cm2，将其表面压平，在明亮处观察，应色泽均匀，无花纹与色斑。
[0059]
吸湿率检测方法为：将向恒重的敞口称量瓶底部铺放厚约3mm的样品，并精密称定样品重量记为m
样
、样品和敞口称量瓶的总重记为m0，然后敞口放置于相对湿度为75％的密闭环境中，2天后精密称定样品和敞口称量瓶的总重记为m1，计算吸湿率＝(m
1-m0)/m
样
。
[0060]
表3
[0061][0062]
由表3和图2可以看出，按照远志、石菖蒲、人参、茯苓的加入顺序，可以缩短混匀时间，且吸湿率较低。
[0063]
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。