一种治疗桥本甲状腺炎的中药组合物及其制备方法与流程

1.本发明属于中药领域，涉及一种中药组合物及其制备方法，具体涉及一种治疗桥本甲状腺炎的中药组合物及其制备方法。


背景技术：

2.桥本甲状腺炎(hashimoto
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s thyroiditis，ht)又称慢性淋巴细胞性甲状腺炎、淋巴性甲状腺肿，是一种常见的甲状腺自身免疫性疾病，其病理特征是甲状腺内淋巴细胞和浆细胞发生弥漫性浸润，甲状腺滤泡破坏，腺体组织内新生毛细血管，最终导致甲状腺功能下降，临床特征甲状腺功能正常、亢进(甲亢)或减退(甲减)。目前，桥本甲状腺炎的发病率呈逐年递增的趋势，多见于30～50岁女性，起病隐匿，发展缓慢病程较长，主要表现为甲状腺肿大，多数为弥漫性，少数可为局限性，部分以颜面、四肢肿胀感起病，该病已经成为我国部分地区影响健康的重要疾病病种。
3.目前，西医主要认为本病的发病与细胞、病毒、遗传、环境等因素有关。在治疗方面主要是根据患者甲状腺功能情况采取甲状腺激素替代治疗，但临床常存在激素副作用较大、停药后易复发。而手术及放射性治疗往往会发生低血糖及其他手术后遗症。而目前新型的疗法是基因治疗，已有研究证实其对免疫调节及病理改变过程具有决定性作用，但所需剂量较大。近年来的临床研究显示，中医药治疗本病有其独特的优势。
4.中医认为桥本甲状腺炎源于先天禀赋不足，后天肝脾失调而情志不舒，饮食水土不宜，产生气郁，痰凝，淤血等病理产物而发病，其主要病位与肝脾肾有关。中医整体论认为人体的脏腑气血是一个有机整体，所以治疗桥本甲状腺炎不能光从病变部位入手，应当抓住根本，从肝脾肾入手，进行相应的补气增益或疏泄调节，从根本上提高桥本甲状腺炎患者的机体免疫能力，缓解甲状腺肿大症状，培本固元。现代中医临床实践中，针对桥本甲状腺炎的不同时期、不同病程、不同病症，采用不同的治疗方法。
5.目前西医治疗上多采取注射甲状腺激素，虽然初期可以很明显地改善患者身体状况，但是随着病情深入，患者对于激素的依赖性增大，所需用量也会逐渐増大以致无效，并伴随不良现象，停药后容易复发，直至甲状腺功能低下。硒剂作为桥本病的辅助疗法，在临床治疗运用并不广泛，其副作用发生率也极大地限制了其临床运用。而运用糖皮质激素进行免疫调节治疗，也存在副作用大的问题，并且在如何合理使用方面尚存在争议，临床上缺乏一定的规范性。
6.近年来，在治疗桥本甲状腺炎方面，中医药取得了良好的疗效。中医的辨证施治具有一定的灵活性、副作用小、安全性高的特点。中医药治疗桥本甲状腺炎，从患者的体质出发，结合患者情志、外界环境等多方面因素，根据病情变化判断其症候特点，针对性进行个体化的用药。在治疗原发病的同时，提高患者的免疫力。中医药治疗桥本甲状腺炎疗效确切，具有疗效全面、稳定，副作用小、禁忌证少的优点。而且中医药治疗本病可弥补临床上单用西药治疗而造成的功能缓解和免疫缓解不同步的现象，也可减轻西医治疗存在的副作用，从而提高患者的依从性。
7.中医学强调整体观念，辨证论治，随着中医研究的深入，中药疗法治疗桥本甲状腺炎取得了很好的临床疗效。且中医药具有疗效可靠、剂型合理、副作用小的优势，因此开发治疗桥本甲状腺炎的中医药具有及其重要的意义。


技术实现要素：

8.本发明的目的是提供一种治疗桥本甲状腺炎的中药组合物，所述中药组合物由黄芪、白术、茯苓、猪苓、薏苡仁、补骨脂、桑寄生、枸杞子、仙茅9味原料药材制备而成，具有补气固表、健脾益肾之功效，可用于桥本甲状腺疾病的治疗，疗效确切。
9.一种治疗桥本甲状腺炎的中药组合物，由下列重量份的中药组分制成：
10.黄芪10-30重量份
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白术10-30重量份
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茯苓10-20重量份
11.猪苓10-20重量份
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薏苡仁20-40重量份
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补骨脂10-20重量份
12.桑寄生10-20重量份
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枸杞子10-20重量份
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仙茅5-20重量份。
13.所述中药组合物中原料的优选重量配比为：
14.黄芪10-20重量份
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白术10-20重量份
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茯苓10-15重量份
15.猪苓10-15重量份
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薏苡仁25-35重量份
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补骨脂10-15重量份
16.桑寄生10-15重量份
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枸杞子10-15重量份
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仙茅5-15重量份。
17.所述中药组合物中原料的优选重量配比为：
18.黄芪15重量份
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白术15重量份
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茯苓12重量份
19.猪苓12重量份
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薏苡仁30重量份
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补骨脂12重量份
20.桑寄生12重量份
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枸杞子12重量份
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仙茅9重量份。
21.优选地，所述白术为麸炒白术，薏苡仁为麸炒薏苡仁。
22.方中，黄芪味甘、微温，具有补气升阳、益卫固表、利水退肿之功效；白术味苦，甘，性温，可补气健脾、燥湿利水；黄芪与白术合用可以协同增效，更好的发挥补气固表、健脾益气、利水渗湿的功效，合为君药。
23.茯苓味甘、性平，归心、肺、脾、肾经，可利水渗湿，健脾和胃，宁心安神；猪苓味甘、淡，性平，具有利水渗湿的功效；薏苡仁健脾渗湿，除痹止泻，清热排脓；以上3味药合用，共同发挥利水消肿、健脾利湿的功效，是为臣药。
24.补骨脂味苦、辛，可以补肾壮阳、固精缩尿、温脾止泻；桑寄生味苦、性平，具有祛风湿、补肝肾、强筋骨的功效；仙茅辛，热，归肾经，能温肾壮阳、祛寒除湿；枸杞子味甘，微寒，具有滋肾润肺、补肝明目等功效；以上4味药合用，具有温肾助阳、强筋健骨之功效。
25.上述黄芪等9味中药，依据中医“君臣佐使”及“药对”配伍理论，遵循“虚者补之”、“急则治其标”的治疗理念进行组方配伍，诸药相合，协同增效，具有补气固表、健脾益肾之功效，针对多种原因导致的桥本甲状腺疾病均显示出确切的疗效。
26.本发明的另一个目的是提供一种含有上述中药组合物的口服药物制剂及其制备方法，所述中药口服药物制剂为口服液、合剂、片剂、胶囊剂、丸剂、微丸、颗粒剂中的一种。
27.所述的中药口服药物制剂的制备方法包括以下步骤：
28.a、取黄芪、白术、茯苓、猪苓、薏苡仁、补骨脂、桑寄生、枸杞子、仙茅9味原料药材，净选，分别粗碎，得原料药材粗颗粒，备用；
29.b、按处方量称取步骤a原料药材粗颗粒，混匀，加6-10倍量水煎煮，煎煮液滤过，减
压浓缩，得浸膏，备用；
30.c、步骤b所得浸膏加入乙醇使含醇量达60％-70％，静置冷沉24-48h，滤过，滤液回收乙醇，浓缩，得浓缩液，备用；
31.d、取步骤c所得浸膏，直接或经浓缩后加入相应的药学上可接受的辅料，经常规工艺制成口服药物制剂。
32.优选地，步骤b加6-10倍量水煎煮2次，第一次2-3h，第二次1-2h
33.进一步优选，步骤b加水煎煮2次，第一次加8倍量水煎煮3h，第二次加6倍量水煎煮2h。
34.优选地，步骤b减压浓缩为50-60℃时相对密度为1.10-1.15的浸膏。
35.优选地，步骤c减压浓缩为50-60℃时相对密度为1.21-1.28的浸膏；
36.步骤d所述的常规工艺包括但不限于水沉、过滤、浓缩、干燥、粉碎、过筛等。
37.优选地，步骤d所述的可接受的辅料包括填充剂、润滑剂、防腐剂、矫味剂、崩解剂、粘合剂、着色剂、分散剂中的一种或几种。
38.优选地，所述药学上可接受的辅料包括但不限于乳糖、淀粉、糊精、糖粉、硬脂酸镁、麦芽糖、柠檬水、酒石酸、氢氧化钠、阿斯巴甜、甜菊苷、甜蜜素、蛋白糖、乙酰磺氨酸钾、阿司帕坦、三氯蔗糖、苯甲酸钠等。
39.在一种实施方式中，所述口服药物制剂是口服液体制剂，制备方法包括下列步骤：
40.a取黄芪、白术、茯苓、猪苓、薏苡仁、补骨脂、桑寄生、枸杞子、仙茅9味原料药材，净选，分别粗碎，得原料药材粗颗粒，备用；
41.b、按处方量称取步骤a原料药材粗颗粒，混匀，加水煎煮2次，第一次加8-10倍量水，煎煮2-3h，第二次加6-8倍量水，煎煮1-2h，煎煮液合并，滤过，减压浓缩至50-60℃下相对密度为1.1-1.15的浸膏，备用；
42.c、步骤b所得浸膏加入乙醇使含醇量达60％-70％，静置冷沉24-48h，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至50-60℃下相对密度为1.21-1.28的浓缩液，备用；
43.d、取步骤c所得浓缩液，加纯化水至配制总量，加入苯甲酸钠，过滤至澄清度合格后灌装，灭菌，包装，即得口服液体制剂。
44.在另一种实施方式中，所述的口服药物制剂是口服固体制剂，所述口服固体制剂的制备方法包括下列步骤：
45.a、取黄芪、白术、茯苓、猪苓、薏苡仁、补骨脂、桑寄生、枸杞子、仙茅9味原料药材，净选，分别粗碎，得原料药材粗颗粒，备用；
46.b、按处方量称取步骤a原料药材粗颗粒，混匀，加水煎煮2次，第一次加8-10倍量水，煎煮2-3h，第二次加6-8倍量水，煎煮1-2h，煎煮液合并，滤过，减压浓缩至50-60℃下相对密度为1.10-1.15的浸膏，备用；
47.c、步骤b所得浸膏加入乙醇使含醇量达60％-70％，静置冷沉24-48h，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至50-60℃下相对密度为1.21-1.28的浸膏，备用；
48.d、取步骤c浸膏，在真空度﹣0.09mpa-﹣0.10mpa，60℃条件下进行真空干燥，粉碎成细粉，过筛，加入适量赋形剂，混匀，制成颗粒，干燥，再进一步制成颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂等口服固体制剂。
49.本发明提供所述中药组合物在制备治疗桥本甲状腺疾病药物中的用途，尤其在制
备针对因桥本甲状腺炎引起的甲状腺功能减退等疾病药物中的用途。
50.本发明所述中药组合物由黄芪、白术、茯苓、猪苓、薏苡仁、补骨脂、桑寄生、枸杞子、仙茅9味原料药材制备而成，具有补气固表、健脾益肾的作用，适用于桥本甲状腺炎的治疗。药效学实验表明，本发明组合物能显著降低桥本甲状腺炎大鼠的血清炎性细胞因子il-6、il-12水平和血清甲状腺自身抗体tgab、tpoab水平，并显著改善甲状腺分泌功能，对桥本甲状腺炎具有良好的治疗效果，尤其针对桥本甲状腺炎引起的甲状腺功能减退症状疗效确切，具有广阔的临床应用前景。
具体实施方式
51.为了使本领域技术人员充分了解和理解本发明所述技术方案，以下通过具体的实施例进一步说明本发明，但本领域技术人员应该知晓，本发明实施例并不以任何方式限制本发明。
52.实施例1合剂的制备
53.黄芪0.3kg
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白术0.3kg
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茯苓0.2kg
54.猪苓0.1kg
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薏苡仁0.2kg
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补骨脂0.1kg
55.桑寄生0.2kg
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枸杞子0.1kg
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仙茅0.2kg
56.a、取黄芪、白术、茯苓、猪苓、薏苡仁、补骨脂、桑寄生、枸杞子、仙茅9味原料药材，净选，分别粗碎，得原料药材粗颗粒，备用；
57.b、按处方量称取步骤a原料药材粗颗粒，混匀，加水煎煮2次，第一次加10倍量水，煎煮2h，第二次加8倍量水，煎煮1.5h，煎煮液合并，滤过，减压浓缩至50-60℃下相对密度为1.10的浸膏，备用；
58.c、步骤b所得浸膏加入乙醇使含醇量达60％，静置冷沉24h，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至50-60℃下相对密度为1.21的浸膏，备用；
59.d、取步骤c浸膏，加纯化水至配制总量，加入苯甲酸钠，过滤至澄清度合格后灌装，灭菌，包装，即得合剂。
60.实施例2口服液的制备
61.黄芪0.1kg
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白术0.1kg
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茯苓0.1kg
62.猪苓0.2kg
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薏苡仁0.4kg
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补骨脂0.2kg
63.桑寄生0.1kg
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枸杞子0.2kg
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仙茅0.05kg
64.a、取黄芪、白术、茯苓、猪苓、薏苡仁、补骨脂、桑寄生、枸杞子、仙茅9味原料药材，净选，分别粗碎，得原料药材粗颗粒，备用；
65.b、按处方量称取步骤a原料药材粗颗粒，混匀，加水煎煮2次，第一次加10倍量水，煎煮3h，第二次加8倍量水，煎煮1h，煎煮液合并，滤过，减压浓缩至50-60℃下相对密度为1.15的浸膏，备用；
66.c、步骤b所得浸膏加入乙醇使含醇量达65％，静置冷沉36h，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至50-60℃下相对密度为1.25的浸膏，备用；
67.d、取步骤c浸膏，加入浸膏2倍量纯化水静置48h以上，过滤，滤液加纯化水至配制总量，加入苯甲酸钠，过滤至澄清度合格后灌装，灭菌，包装，即得口服液。
68.实施例3颗粒剂的制备
69.黄芪0.15kg
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麸炒白术0.15kg
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茯苓0.12kg
70.猪苓0.12kg
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麸炒薏苡仁0.3kg
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补骨脂0.12kg
71.桑寄生0.12kg
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枸杞子0.12kg
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仙茅0.09kg
72.a、取黄芪、白术、茯苓、猪苓、薏苡仁、补骨脂、桑寄生、枸杞子、仙茅9味原料药材，净选，分别粗碎，得原料药材粗颗粒，备用；
73.b、按处方量称取步骤a原料药材粗颗粒，混匀，加水煎煮2次，第一次加8倍量水，煎煮3h，第二次加6倍量水，煎煮2h，煎煮液合并，滤过，减压浓缩至50-60℃下相对密度为1.15的浸膏，备用；
74.c、步骤b所得浸膏加入乙醇使含醇量达60％，静置冷沉48h，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至50-60℃下相对密度为1.24的浸膏，备用；
75.d、取步骤c浸膏，在真空度﹣0.09mpa-﹣0.10mpa，60℃条件下进行真空干燥，粉碎成细粉，过筛，加入配方量的蔗糖粉、糊精(重量比5∶2)，混匀，制成颗粒，干燥，整粒，即得颗粒剂。
76.实施例4口服液的制备
77.黄芪0.15kg
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白术0.15kg
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茯苓0.12kg
78.猪苓0.12kg
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薏苡仁0.3kg
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补骨脂0.12kg
79.桑寄生0.12kg
ꢀꢀꢀ
枸杞子0.12kg
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仙茅0.09kg
80.a、取黄芪、白术、茯苓、猪苓、薏苡仁、补骨脂、桑寄生、枸杞子、仙茅9味原料药材，净选，分别粗碎，得原料药材粗颗粒，备用；
81.b、按处方量称取步骤a原料药材粗颗粒，混匀，加水煎煮2次，第一次加8倍量水，煎煮2h，第二次加6倍量水，煎煮2h，煎煮液合并，滤过，减压浓缩至50-60℃下相对密度为1.13的浸膏，备用；
82.c、步骤b所得浸膏加入乙醇使含醇量达70％，静置冷沉48h，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至50-60℃下相对密度为1.28的浓缩液，备用；
83.d、取步骤c所得浓缩液，加纯化水至配制总量，加入0.25％阿司帕坦，过滤至澄清度合格后灌装，灭菌，包装，即得口服液。
84.实施例5颗粒剂的制备
85.黄芪0.11kg
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麸炒白术0.11kg
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茯苓0.11kg
86.猪苓0.18kg
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薏苡仁0.38kg
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补骨脂0.18kg
87.桑寄生0.11kg
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枸杞子0.18kg
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仙茅0.06kg
88.a、取黄芪、白术、茯苓、猪苓、薏苡仁、补骨脂、桑寄生、枸杞子、仙茅9味原料药材，净选，分别粗碎，得原料药材粗颗粒，备用；
89.b、按处方量称取步骤a原料药材粗颗粒，混匀，加水煎煮2次，第一次加9倍量水，煎煮2h，第二次加7倍量水，煎煮2h，煎煮液合并，滤过，减压浓缩至50-60℃下相对密度为1.10的浸膏，备用；
90.c、步骤b所得浸膏加入乙醇使含醇量达65％，静置冷沉36h，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至50-60℃下相对密度为1.25的浸膏，备用；
91.d、取步骤c浸膏，在真空度﹣0.09mpa-﹣0.10mpa，60℃条件下进行真空干燥，粉碎成细粉，过筛，加入适量的糊精和0.25％阿司帕坦，混匀，制成颗粒，干燥，整粒，即得颗粒剂。
92.实施例6胶囊剂的制备
93.黄芪0.25kg
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白术0.25kg
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茯苓0.12kg
94.猪苓0.12kg
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薏苡仁0.21kg
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补骨脂0.12kg
95.桑寄生0.18kg
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枸杞子0.18kg
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仙茅0.07kg
96.a、取黄芪、白术、茯苓、猪苓、薏苡仁、补骨脂、桑寄生、枸杞子、仙茅9味原料药材，净选，分别粗碎，得原料药材粗颗粒，备用；
97.b、按处方量称取步骤a原料药材粗颗粒，混匀，加水煎煮2次，第一次加10倍量水，煎煮2h，第二次加6倍量水，煎煮1h，煎煮液合并，滤过，减压浓缩至50-60℃下相对密度为1.14的浸膏，备用；
98.c、步骤b所得浸膏加入乙醇使含醇量达70％，静置冷沉36h，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至50-60℃下相对密度为1.28的浸膏，备用；
99.d、取步骤c浸膏，在真空度﹣0.09mpa-﹣0.10mpa，60℃条件下进行真空干燥，粉碎成细粉，过筛，加入适量的淀粉、微晶纤维素，制粒、干燥，胶囊灌装，即得胶囊剂。
100.实施例7片剂的制备
101.黄芪0.18kg
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白术0.12kg
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茯苓0.14kg
102.猪苓0.11kg
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薏苡仁0.33kg
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补骨脂0.14kg
103.桑寄生0.11kg
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枸杞子0.14kg
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仙茅0.07kg
104.a、取黄芪、白术、茯苓、猪苓、薏苡仁、补骨脂、桑寄生、枸杞子、仙茅9味原料药材，净选，分别粗碎，得原料药材粗颗粒，备用；
105.b、按处方量称取步骤a原料药材粗颗粒，混匀，加水煎煮2次，第一次加8倍量水，煎煮2.5h，第二次加7倍量水，煎煮1.5h，煎煮液合并，滤过，减压浓缩至50-60℃下相对密度为1.12的浸膏，备用；
106.c、步骤b所得浸膏加入乙醇使含醇量达60％，静置冷沉48h，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至50-60℃下相对密度为1.25的浸膏，备用；
107.d、取步骤c浸膏，置60℃烘箱进行干燥，粉碎成细粉，过筛，加入配方量的淀粉、糊精和蔗糖(重量比3∶2∶1)，混匀，制粒，干燥，整粒，加入0.3％硬脂酸镁，混匀，压片，即得片剂。
108.实施例8胶囊剂的制备
109.黄芪0.2kg
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白术0.1kg
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茯苓0.18kg
110.猪苓0.11kg
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麸炒薏苡仁0.28kg
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补骨脂0.15kg
111.桑寄生0.12kg
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枸杞子0.11kg
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仙茅0.1kg
112.a、取黄芪、白术、茯苓、猪苓、薏苡仁、补骨脂、桑寄生、枸杞子、仙茅9味原料药材，净选，分别粗碎，得原料药材粗颗粒，备用；
113.b、按处方量称取步骤a原料药材粗颗粒，混匀，加水煎煮2次，第一次加10倍量水，煎煮3h，第二次加8倍量水，煎煮1h，煎煮液合并，滤过，减压浓缩至50-60℃下相对密度为1.11的浸膏，备用；
114.c步骤b所得浸膏加入乙醇使含醇量60％，静置冷沉36h，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至50-60℃下相对密度为1.26的浸膏，备用；
115.d、取步骤c浸膏，在真空度﹣0.09mpa-﹣0.10mpa，60℃条件下进行真空干燥，粉碎成
细粉，过筛，加入适量的淀粉、微粉硅胶，混匀，制粒、干燥，胶囊灌装，即得胶囊剂。
116.实施例9微丸的制备
117.黄芪0.28kg
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白术0.14kg
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茯苓0.16kg
118.猪苓0.14kg
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薏苡仁0.25kg
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补骨脂0.16kg
119.桑寄生0.14kg
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枸杞子0.16kg
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仙茅0.12kg
120.a、取黄芪、白术、茯苓、猪苓、薏苡仁、补骨脂、桑寄生、枸杞子、仙茅9味原料药材，净选，分别粗碎，得原料药材粗颗粒，备用；
121.b、按处方量称取步骤a原料药材粗颗粒，混匀，加水煎煮2次，第一次加8倍量水，煎煮2.5h，第二次加7倍量水，煎煮2h，煎煮液合并，滤过，减压浓缩至50-60℃下相对密度为1.11的浸膏，备用；
122.c、步骤b所得浸膏加入乙醇使含醇量达65％，静置冷沉24h，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至50-60℃下相对密度为1.24的浸膏，备用；
123.d、取步骤c浸膏，在真空度﹣0.09mpa-﹣0.10mpa，60℃条件下进行真空干燥，粉碎成细粉，过筛，加入微晶纤维素、糊精、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶，充分混匀，加入处方量52％(重量)的浓度为40％的乙醇溶液为润湿剂不断捏合，制成软材，经挤出机孔径为0.9mm的筛板挤成条状物；打开滚圆机，选择转速1210rpm，将条状物置滚圆机内，滚圆时间为4min，至颗粒滚制成丸，取出微丸于41℃烘干，筛分即得20-30目的微丸。
124.实施例10丸剂的制备
125.黄芪0.12kg
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白术0.12kg
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茯苓0.15kg
126.猪苓0.15kg
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薏苡仁0.36kg
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补骨脂0.11kg
127.桑寄生0.11kg
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枸杞子0.15kg
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仙茅0.08kg
128.a、取黄芪、白术、茯苓、猪苓、薏苡仁、补骨脂、桑寄生、枸杞子、仙茅9味原料药材，净选，分别粗碎，得原料药材粗颗粒，备用；
129.b、按处方量称取步骤a原料药材粗颗粒，混匀，加水煎煮2次，第一次加9倍量水，煎煮3h，第二次加6倍量水，煎煮1h，煎煮液合并，滤过，减压浓缩至50-60℃下相对密度为1.12的浸膏，备用；
130.c、步骤b所得浸膏加入乙醇使含醇量达65％，静置冷沉24h，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至50-60℃下相对密度为1.21的浸膏，备用；
131.d、取步骤c浸膏，在真空度﹣0.09mpa-﹣0.10mpa，喷雾干燥，粉碎成细粉，过筛，加入糊精，混匀，制丸，干燥，包衣，抛光，即得丸剂。
132.实施例11片剂的制备
133.黄芪0.16kg
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白术0.20kg
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茯苓0.15kg
134.猪苓0.15kg
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薏苡仁0.35kg
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补骨脂0.15kg
135.桑寄生0.15kg
ꢀꢀꢀ
枸杞子0.11kg
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仙茅0.15kg
136.a、取黄芪、白术、茯苓、猪苓、薏苡仁、补骨脂、桑寄生、枸杞子、仙茅9味原料药材，净选，分别粗碎，得原料药材粗颗粒，备用；
137.b、按处方量称取步骤a原料药材粗颗粒，混匀，加水煎煮2次，第一次加9倍量水，煎煮2h，第二次加7倍量水，煎煮1.5h，煎煮液滤过，减压浓缩至50-60℃下相对密度为1.13的浸膏，备用；
138.c、步骤b所得浸膏加入乙醇使含醇量达70％，静置冷沉48h，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至60-70℃下相对密度为1.24的浸膏，备用；
139.d、取步骤c浸膏，在真空度﹣0.09mpa-﹣0.10mpa，60℃条件下进行真空干燥，粉碎成细粉，过筛，加入配方量的微晶纤维素、羧甲基淀粉钠(重量比5∶2)，混匀，加95％乙醇制软材，制粒，干燥，整粒，加入0.2％硬脂酸镁和0.2％的滑石粉，混匀，压片，包薄膜衣，即得片剂。
140.为验证本发明中药组合物治疗桥本甲状腺炎的功效，发明人开展了药效学试验研究。需要说明的是，本发明药效学试验所选取的药品为本发明具有代表性的配方及其制备方法所得的药品。本发明所包含的其它配方及制备方法所得药品涉及的试验及其结果，限于篇幅，在此不一一穷举。
141.实验例1对桥本甲状腺炎大鼠血清炎性细胞因子的影响
142.1实验材料
143.1.1实验动物
144.健康spf级sd大鼠60只，雌性，4-6周龄，体重为(120
±
20)g，由鲁南制药集团股份有限公司提供，实验动物合格证编号syxk(鲁)2018-0018。动物于专用实验室内分笼饲养，自然光照，自由摄食、饮水，室温控制在20-25℃，相对湿度控制在45％-65％，适应性喂养1周后进行试验。
145.1.2仪器、试剂及药品
146.电子天平(yb502型，上海精密仪器仪表有限公司)；电子分析天平(ag285型，梅特勒托利多公司)；酶标仪(mk3型，芬兰labsystems multiskan ms公司)；洗板机(芬兰labsystems multiskan ms公司)；微量高速离心机(d3024型)；移液器(吉尔森p型移液器pipetman)；隔水式恒温培养箱(ghp-9050型)；牛甲状腺球蛋白(btg)(10mg/支，批号：167771，购自上海羽朵生物科技有限公司)；弗氏完全免疫佐剂(cfa)(含卡介苗)(10mg/支，批号：20160620，购自上海羽朵生物科技有限公司)；弗氏不完全免疫佐剂(ifa)(不含卡介苗)(10mg/支，批号：20160801，购自上海羽朵生物科技有限公司)；血清il-6、il-12试剂盒(均购自武汉华联科生物技术有限公司)；碘化钠(批号：201607133，购买于上海羽朵生物科技有限公司)；受试药物为根据实施例3项下配方及制法所制得的颗粒剂样品；阳性对照药为雷公藤多苷片(批号：国药准字z52020369，购自贵州汉方药业有限公司)。
147.2实验方法
148.2.1造模
149.2.1.1碘化钠(nai)的配制
150.用电子秤测量出0.64g的nai晶体，置于量筒中，加入部分蒸馏水后摇晃均匀，使nai晶体充分溶解，最后在加蒸馏水至l l，配制出浓度为0.64g/l的高碘水。
151.2.1.2乳化剂的配制
152.(1)于第4周将10mg牛甲状腺球蛋白放入10ml ep管中，加pbs缓释液至10ml，摇晃均匀后，将其中5ml溶液放入另一个10ml ep管中，然后加入5ml弗氏完全免疫佐剂，充分摇晃成乳剂。配置的牛甲状腺球蛋白浓度为0.05％，即每0.2ml乳化剂含有牛甲状腺球蛋白100μg。
153.(2)第5周到第8周将10mg牛甲状腺球蛋白放入10ml ep管中，加pbs缓释液至10ml，
摇晃均匀后，将其中5ml溶液放入另一个10ml ep管中，然后加入5ml弗氏不完全免疫佐剂，充分摇晃成乳剂。配置的牛甲状腺球蛋白浓度为0.05％，即每0.2ml乳化剂含有牛甲状腺球蛋白100μg。
154.2.1.3动物模型的建立
155.取适应性饲养结束后的大鼠60只，随机分为以下6组，即空白对照组、模型组、阳性对照组、中药组合物低、中、高剂量组，每组10只大鼠。除空白对照组外，其余各组均给予浓度为0.64g/l的高碘水，空白对照组给予等体积蒸馏水。
156.于第4周开始给予各组大鼠双足皮下多点注射由完全弗氏佐剂(cfa)充分乳化成油包水状的甘油三酯(tg)(tg：cfa＝1:1)，一共2次，中间间隔2天，作为初次免疫；于第5周开始大鼠后背皮下多点注射由弗氏不完全免疫佐剂(ifa)乳化的tg，一共4次，中间间隔7天，作为加强免疫。第8周结束时成模。
157.2.2给药
158.中药组合物低、中、高剂量组每日每只大鼠灌胃量为10ml/kg。取中药组合物颗粒剂，放入量筒中，加入蒸馏水，用玻璃棒搅拌均匀后静置，即得到中药组合物低、中、高剂量组每日所需的给药剂量分别为6.78g生药/kg、13.55g生药/kg、27.10g生药/kg(按体表面积折算，依次相当于成人每日服药量的1/2、1、2倍)，放入200ml玻璃瓶中保存(灌胃前搅拌均匀)。
159.阳性对照组每日每只大鼠灌胃量为10ml/kg。取10片雷公藤多苷片放入研钵中，用研磨棒将其充分研碎，放入量筒中，加入蒸馏水，用玻璃棒搅拌均匀后，即得到阳性对照组每日所需的给药剂量为6.25mg/kg(按体表面积折算，相当于成人每日服药量)，放入200ml玻璃瓶中保存(灌胃前搅拌均匀)。
160.正常对照组以及模型组每日给予等量生理盐水。
161.2.3评价指标检测
162.2.3.1大鼠血清炎性细胞因子il-6、il-12含量的检测
163.给药4周后，大鼠腹主动脉采血，在3000rpm的条件下离心10min，取血清并转移至新的ep管中。采用酶联免疫法(elisa法)来检测血清中il-6、il-12的水平。
164.具体操作步骤如下：
165.1)标准品的稀释与加样：
166.在酶标包被板上设标准孔，共5孔，在第一孔中加入100μl标准品，再在第一孔加50μl标准品稀释液，反复吹打混匀操作轻柔，勿触及孔底；
167.取第一孔100μl加到第二孔，再加标准品稀释液50μl至第二孔，混匀；
168.取第二孔50μl，弃掉，再取50μl到第三孔，向第三孔加标准品稀释液50μl，混匀；
169.取第四孔50μl加至第五孔中，再加标准品稀释液50μl至第四孔，混匀后再取第四孔50μl至第五孔，加标准品稀释液50μl至第五孔，混匀，弃第五孔50μl。稀释后各孔加样量都为50μl，浓度分别为2.4μmol/l、1.6μmol/l、0.8μmol/l、0.4μmol/l、0.2μmol/l，标准曲线以同法做复孔。
170.2)加样：分别设空白孔(空白对照孔不加样品及酶标试剂，其余各步操作相同)、待测样品孔。在酶标包被板上待测样品孔中先加样品稀释液40μl，然后再加待测样品10μl(样品最终稀释度为5倍)。将样品加于酶标板孔底部，尽量不触及孔壁，轻轻晃动混匀。
171.3)温育：用封板膜封板后置37℃温育30min。
172.4)配液：将30倍浓缩洗涤液用蒸馏水30倍稀释后备用。
173.5)洗涤：小心揭掉封膜，加蒸馏水洗涤，于滤纸上拍干，重复5次。
174.6)加酶：每孔加入酶标试剂50μl，空白孔除外。
175.7)温育：操作同上述步骤3)。
176.8)洗涤：操作同上述步骤5)。
177.9)显色：每孔先加入50μl显色剂a，再加入50μl显色剂b，轻轻震荡混匀，37℃避光显色15min。
178.10)终止：每孔加终止液50μl，终止反应(此时蓝色立转黄色)。
179.11)测定：以空白空调零，在加终止液后15min以内，于450nm波长依序测量各孔的吸光度(od值)。
180.2.4统计学方法
181.采用spss 20.0统计软件分析处理。实验数据以“均数
±
标准差”形式表示，采用单因素方差分析进行组间差异比较，以p＜0.05表示具有统计学差异，p＜0.01表示有极显著性差异。
182.3实验结果
183.3.1大鼠一般状态观察
184.第一周适应性喂养，所有动物饮食、饮水、二便、皮毛及活动情况等均正常。第4周初次免疫之后，大部分大鼠开始出现毛色粗糙或脱毛、倦怠嗜卧等现象，少数大鼠灌胃时出现情绪激动、烦躁易怒等现象。
185.3.2对大鼠血清炎性细胞因子il-6、il-12水平的影响
186.表1各组大鼠血清il-6、il-12水平(n＝10)
[0187][0188]
注：与正常对照组相比，“##”表示p＜0.01；与模型组相比，“**”表示p＜0.01。
[0189]
如表1所示，与正常对照组相比，模型组大鼠血清il-6、il-12的水平明显升高，有显著性差异(p＜0.01)；与模型组相比，中药组合物低、中、高剂量组大鼠血清il-6、il-12的水平明显降低，差异均有显著性(p＜0.01)；与阳性对照组相比，中药组合物低、中、高剂量组大鼠血清il-6、il-12的水平无明显变化，无显著性差异(p＞0.05)。这些表明本发明中药组合物能够通过显著降低桥本甲状腺炎大鼠的血清炎性细胞因子水平来发挥其治疗作用。
[0190]
实验例2对桥本甲状腺炎大鼠血清甲状腺自身抗体的影响
表示p＜0.01。
[0208]
血清tgab、tpoab是常见的自身免疫性甲状腺疾病患者血清中的自身抗体，具有固定补体和细胞毒作用，参与破坏甲状腺细胞。如表2所示，与正常对照组相比，模型组大鼠血清tgab、tpoab的水平明显升高，有显著性差异(p＜0.01)；与模型组相比，中药组合物低、中、高剂量组大鼠血清tgab、tpoab的水平明显降低，有显著性差异(p＜0.01)；与阳性对照组相比，中药组合物低、中、高剂量组的大鼠血清tgab、tpoab的水平无明显变化，无显著性差异(p＞0.05)。这些表明，本发明中药组合物能够通过显著降低桥本甲状腺炎大鼠血清中甲状腺自身抗体tgab、tpoab水平来发挥其治疗作用。
[0209]
实验例3对桥本甲状腺炎大鼠甲状腺功能的影响
[0210]
1实验材料
[0211]
1.1实验动物
[0212]
健康spf级sd大鼠60只，雌性，4-6周龄，体重为(120
±
20)g，由鲁南制药集团股份有限公司提供，实验动物合格证编号syxk(鲁)2018-0018。动物于专用实验室内分笼饲养，自然光照，自由摄食、饮水，室温控制在20-25℃，相对湿度控制在45％-65％，适应性喂养1周后进行试验。
[0213]
1.2仪器、试剂及药品
[0214]
电子天平(yb502型，上海精密仪器仪表有限公司)；电子分析天平(ag285型，梅特勒托利多公司)；酶标仪(mk3型，芬兰labsystems multiskan ms公司)；洗板机(芬兰labsystems multiskan ms公司)；微量高速离心机(d3024型)；移液器(吉尔森p型移液器pipetman)；隔水式恒温培养箱(ghp-9050型)；牛甲状腺球蛋白(btg)(10mg/支，批号：167771，购自上海羽朵生物科技有限公司)；弗氏完全免疫佐剂(cfa)(含卡介苗)(10mg/支，批号：20160620，购自上海羽朵生物科技有限公司)；弗氏不完全免疫佐剂(ifa)(不含卡介苗)(10mg/支，批号：20160801，购自上海羽朵生物科技有限公司)；血清ft3、ft4、tsh药盒(均购自武汉华联科生物技术有限公司)；碘化钠(批号：201607133，购买于上海羽朵生物科技有限公司)；受试药物为根据实施例3项下配方及制法所制得的颗粒剂样品；阳性对照药为雷公藤多苷片(批号：国药准字z52020369，购自贵州汉方药业有限公司)。
[0215]
2实验方法
[0216]
2.1造模和给药
[0217]
同实验例1。
[0218]
2.2甲状腺功能的检测
[0219]
给药4周后，大鼠腹主动脉采血，在3000rpm的条件下离心10min，取血清并转移至新的ep管中。采用化学发光法检测血清游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，ft3)、游离甲状腺素(free thyrox-ine，ft4)以及促甲状腺激素(thyroid hormone，tsh)水平。
[0220]
2.3统计学方法
[0221]
同实验例1。
[0222]
3实验结果
[0223]
表3各组大鼠甲状腺功能比较(n＝10)
[0224][0225]
注：与正常对照组相比，“##”表示p＜0.01；与模型组相比，“*”表示p＜0.05，“**”表示p＜0.01。
[0226]
如表3所示，与正常对照组相比，模型组大鼠血清ft3、ft4的水平明显升高，tsh的水平明显降低，差异具有显著性(p＜0.01)；与模型组相比，中药组合物不同剂量组大鼠血清ft3、ft4的水平明显降低，tsh的水平明显升高，差异具有显著性(p＜0.01)；与阳性对照组相比，中药组合物低、中、高剂量组的大鼠血清ft3、ft4以及tsh的水平无明显变化，无显著性差异(p＞0.05)。这些表明，本发明中药组合物能够通过显著改善桥本甲状腺炎大鼠的甲状腺分泌功能来发挥其治疗作用。
[0227]
综上所述，本发明组合物能显著降低桥本甲状腺炎大鼠的血清炎性细胞因子il-6、il-12水平和血清甲状腺自身抗体tgab、tpoab水平，并显著改善甲状腺分泌功能，对桥本甲状腺炎具有良好的治疗效果，尤其针对桥本甲状腺炎引起的甲状腺功能减退症状疗效显著。