一种地夸磷索钠眼用温度敏感型凝胶剂及其制备方法与流程

1.本发明属于滴眼液制剂工业领域，具体涉及一种地夸磷索钠眼用温度敏感型凝胶剂及其制备方法。


背景技术：

2.干眼症是由于泪液的量或质或流体动力学异常引起的泪膜不稳定和眼表损害，从而导致眼不适症状及视功能障碍的一类疾病，又称角结膜干燥症。主要表现为干燥性角结膜结膜炎、口腔干燥，并发结缔组织病。尽管近年来在阐述干眼症病理生理、发病机制方面的研究已取得了一定进展，但目前尚无统一的标准。当前由于视频终端的普及、环境污染、角膜接触镜佩戴、屈光手术和白内障人群的增加、人口老龄化等各类危险因素共同影响，角结膜上皮损伤发病率呈逐年增高的趋势。
[0003][0004]
地夸磷索钠滴眼液是全球获准上市的首个p2y2受体激动剂滴眼液，可通过激活结膜p2y2受体而改善泪液的质和量，促进干眼患者自身泪液的分泌，从而在干眼患者中发挥其治疗作用。一项日本ⅲ期临床研究表明，3%的地夸磷索钠滴眼液在干眼患者的治疗过程中疗效突出，安全性好，无明显的毒副作用，可用于长期治疗。
[0005]
地夸磷索钠滴眼液属于溶液剂，滴入眼内以后，由于眼睑的眨动和泪液的分泌，数分钟内可被稀释至原来浓度的0.1%，需要增加给药次数来提高生物利用度。目前市场上3%的地夸磷索钠滴眼液其用法用量为一般一次1滴，一日6次，使用繁琐，生物利用度低，患者顺应性较差。因此开发一种长效地夸磷索钠眼用制剂便成为一项极具挑战性的工作。
[0006]
针对眼用溶液剂制剂的缺点与不足，温度敏感型眼用凝胶制剂可以很好的解决上述问题，其制剂在常温下为液体状态，通过眼部给药后形成凝胶，达到维持药物缓慢释放，眼部滞留时间延长，提高了生物利用度。目前cn109260146a专利中报道使用结冷胶为凝胶基质制备地夸磷索钠眼用即用型凝胶滴眼液，由于结冷胶各个厂家质量参差不齐，差异较大，很难保证辅料的质量；cn112691080a专利中报道使用聚卡波非作为凝胶基质，该辅料价格昂贵，生产成本较高。
[0007]
目前市场上还没有一种地夸磷索钠眼用凝胶剂产品上市，针对地夸磷索钠眼用制剂现有技术的缺点与不足，本发明提供一种泊洛沙姆407和泊洛沙姆188作为凝胶基质的地夸磷索钠眼用凝胶剂药物组合物及其制备方法。


技术实现要素：

[0008]
本发明提供了一种地夸磷索钠眼用温度敏感型凝胶剂及其制备方法。
[0009]
本发明提供了一种地夸磷索钠眼用温度敏感型凝胶剂，该制剂在常温下为液体状态，通过眼部给药后形成凝胶，达到了维持药物缓慢释放，眼部滞留时间延长，减少了患者使用次数，提高了生物利用度。
[0010]
本发明提供的地夸磷索钠眼用温度敏感型凝胶剂具体是由地夸磷索钠、凝胶基
质、渗透压调节剂、防腐剂、ph调节剂和注射用水组成。
[0011]
本发明提供的地夸磷索钠眼用温度敏感型凝胶剂，其中地夸磷索钠的浓度为10g/l~50g/l，渗透压调节剂浓度为5g/l~15g/l，凝胶基质浓度为200g/l~280g/l，防腐剂浓度为0.05g/l~0.1g/l，凝胶剂的ph范围为7.2~7.8，必要时加入ph调节剂进行调节，地夸磷索钠的含量优选20g/l~40g/l，更优选30g/l。
[0012]
本发明提供的地夸磷索钠眼用温度敏感型凝胶剂，其中，凝胶基质具体为卡波姆、泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、木葡聚糖、聚维酮k30、羟乙基纤维素、结冷胶、和海藻酸钠中的一种或两种以上任意比例的混合物；凝胶基质优选卡波姆、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和木葡聚糖中的一种或两种以上任意比例的混合物，更优选为泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，其浓度范围为250g/l~270g/l的泊洛沙姆407、10g/l~20g/l的泊洛沙姆188。
[0013]
本发明对所使用的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188分别考察了其相转变温度，发现泊洛沙姆407和泊洛沙姆188不同的浓度对凝胶温度有显著影响。根据中心复合设计原理设计因素水平，测得理想的地夸磷索钠眼用温度敏感型凝胶经人工模拟泪液稀释前后的相变温度t1≥25℃，t2≤34℃。
[0014]
本发明所配制的温度敏感型原位凝胶在室温（25℃）时候为可流动的液体，温度上升至32℃后形成凝胶。
[0015]
本发明所使用的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188其生物粘附性和耐受性良好，对眼无刺激性、无致敏性，价格低廉。
[0016]
本发明提供的地夸磷索钠眼用温度敏感型凝胶剂，其中渗透压调节剂具体包括氯化钠、氯化钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、硼酸、硼砂、甘露醇、丙二醇、山梨醇和甘油中的一种或两种以上任意比例的混合物，优选为氯化钠、氯化钾、磷酸氢二钠、硼酸和甘露醇中的一种或两种以上任意比例的混合物，更优选为氯化钠和甘露醇中的一种或两种，凝胶剂中，氯化钠的浓度为3.5~5g/l，甘露醇的浓度为0~9g/l。
[0017]
本发明提供的地夸磷索钠眼用温度敏感型凝胶剂，其渗透压摩尔浓度为270~320mosm/kg，黏度为1000~10000mpa.s。
[0018]
本发明提供的地夸磷索钠眼用温度敏感型凝胶剂，其中防腐剂具体包括苯扎氯铵、葡萄糖酸氯己定，优选为苯扎氯铵。
[0019]
本发明提供的地夸磷索钠眼用温度敏感型凝胶剂，其中ph调节剂具体包括稀盐酸、氢氧化钠、枸橼酸-枸橼酸钠缓冲盐、醋酸-醋酸钠缓冲盐等其中一种或多种，优选为稀盐酸和氢氧化钠。
[0020]
本发明提供的地夸磷索钠眼用温度敏感型凝胶剂，其ph范围为7.2~7.8。
[0021]
本发明提供的地夸磷索钠眼用温度敏感型凝胶剂的制备方法，具体包括以下步骤：1）将精密称取处方量的凝胶基质加入适量注射用水中，搅拌湿润，然后放入冰箱直至充分溶胀，得到空白凝胶溶液；2）将精密称取处方量的地夸磷索钠、渗透压调节剂、防腐剂依次加入适量30℃注射用水中溶解至完全；3）将步骤2）中的溶液加入到步骤1）中混合均匀，检测其ph值，如有必要使用ph调节剂调节ph值至7.2~7.8；
4）加30℃注射用水定容至全量，依次使用0.45μm和0.22μmptfe微孔滤膜过滤，分装，即得。
[0022]
本发明所制备的地夸磷索钠眼用温度敏感型凝胶剂，其中对微孔滤膜材质的筛选具体包括ptfe、mce、尼龙、pes、pvdf等其中的一种，经过试验验证，最终确定选用0.45μm和0.22μm ptfe微孔滤膜过滤。
[0023]
本发明使用的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188其生物粘附性和耐受性良好，对眼无刺激性、无致敏性，价格低廉。使用其制备的地夸磷索钠眼用凝胶剂大大节约了生产成本，生产工艺简单，提升了眼用凝胶剂的舒适度，提高了生物利用度，药效时间延长，适合于工业化大生产。
附图说明
[0024]
图1为实施例1~4地夸磷索钠释放曲线累计释放度（%）图。
具体实施方式
[0025]
为便于理解，接下来结合具体实施例可以对本发明进行进一步详细描述，以下描述均是实际示例，仅用于详细阐述本发明，而不是对本发明的限制。
[0026]
下述泊洛沙姆407记为p407，泊洛沙姆188记为p188。
[0027]
凝胶基质浓度的筛选：按照人工模拟泪液配制方法配制，每升人工模拟泪液含6.7g氯化钠、2.0g碳酸氢钙和0.08g二水氯化钙，用超纯水定容至1l，用氢氧化钠溶液调节ph至7.4。据文献报道，结膜囊内泪液体积约为7μl，而溶液型眼用制剂每滴平均体积为40μl，因此本实验将凝胶基质与模拟泪液按体积比40:7混合稀释，考察其凝胶能力，进行处方筛选，结果见表1。
[0028]
表1注：凝胶基质是按照质量百分比来配制的，例如：20%代表每100ml注射用水中有该组分20mg。
[0029]
取凝胶溶液2ml倒入西林瓶，放入恒温水浴锅，以0.5℃/min的速率缓慢升高水浴锅温度，每10s倾斜西林瓶45
°
，观察瓶中液体流动情况，液体不再流动时即为凝胶相变温度。
[0030]
精密称取上述处方量p407和p188缓慢加入注射用水中，搅拌湿润，然后放入4℃冰箱过夜，等待充分溶胀后，得到凝胶基质。通过对不同处方凝胶基质相变温度的检测，最终
确定地夸磷索钠眼用凝胶制剂中含有26%的p407和1.5%的p188为优化处方，该处方在室温25℃的时候为可流动的液体，温度上升至32℃后形成凝胶。
[0031]
表2 实施例1~4地夸磷索钠眼用温度敏感型凝胶制剂处方的筛选（批量为1l）制备方法：将精密称取处方量的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188缓慢加入占溶液总体积60%的注射用水中，搅拌湿润，然后放入4℃冰箱过夜，等到充分溶胀，得到空白凝胶溶液；将精密称取处方量的地夸磷索钠、氯化钠、甘露醇、苯扎氯铵依次加入占溶液总体积30%的30℃注射用水中溶解至完全。
[0032]
调ph：将上述含有活性成分的溶液加入到凝胶基质中混合均匀，检测其ph值，如有必要使用ph调节剂（0.1mol/l的稀盐酸或0.1mol/l的氢氧化钠溶液）调节ph值至7.4
±
0.05。
[0033]
过滤及分装：将上述溶液加注射用水定容至全量，依次使用0.45μm和0.22μmptfe微孔滤膜过滤，分装，即得。
[0034]
体外累计释放度试验：量取实施例1~4地夸磷索钠眼用温度敏感型凝胶剂1.0ml与日本参天制药生产的地夸磷索钠滴眼液（批号：ms1193）1.0ml置于分子截留量为3500的透析袋中（透析袋需要沸水煮十分钟，煮至透明状即可使用），将透析袋扎紧（袋内除去气泡）后置于西林瓶中，加入25ml人工泪液作为扩散介质，并将西林瓶置于恒温摇床中，温度控制在35
±
0.5℃，振荡频率100次/分钟。在1h、2h、4h、8h、10h、及12h分别取样1ml，并补加等体积人工泪液。采用高效液相测定地夸磷索钠的含量。流动相：磷酸盐缓冲液-乙腈体积比为80:20；检测波长：262nm；流速：1.0ml/min；柱温：35℃；进样体积：10μl，结果详见表3和图1。
[0035]
表3由表3和图1可知，在体外溶出曲线检测结果中可以看出，实施例1可以达到8h的缓
释效果，实施例2达到10h的缓释效果，实施例3可以达到12h缓释效果，与现市场上地夸磷索钠滴眼液相比较，本发明地夸磷索钠眼用温度敏感型凝胶制剂可以显著延长释药时间，给药次数大大减少，使患者顺应性大大提高。
[0036]
影响因素试验：将实施例3中处方制备的地夸磷索钠眼用温度敏感型凝胶剂采用低密度聚乙烯滴眼液瓶置于稳定性箱中，分别在高温（60℃）、光照（4500lx
±
500 lx）条件下放置10天，于0天、5天、10天取样，同时参照《化学药物稳定性研究技术指导原则》进行冻融试验（冻融试验包括三次循环，每次循环在-20℃条件下2天，然后在40℃加速条件下考察2天，取样检测），对该制剂关键质量项目进行检测。
[0037]
地夸磷索钠眼用温度敏感型凝胶剂关键质量检测结果如下：表4由以上数据可知，地夸磷索钠眼用温度敏感型凝胶剂影响因素试验关键质量检测结果均较稳定，该制备工艺简单，原辅料易得且价格适中，适合用于工业生产中。
[0038]
本发明地夸磷索钠眼用温度敏感型滴眼液对家兔进行刺激性研究家兔眼部刺激性试验：选取8只健康成年家兔，雌雄各半，饲养10天后眼部无红肿、分泌物作为实验动物。将8只健康成年家兔按照数量和性别平均分成ⅰ、ⅱ组，而后将实施例3制得的地夸磷索钠眼用温度敏感型凝胶制剂每天2次分别滴入2滴于ⅰ组家兔左侧的眼结膜囊内，地夸磷索钠滴眼液原研制剂（日本参天制药生产，批号为ms1193）每天6次分别滴入2滴于ⅱ组家兔左侧的眼结膜囊内，无菌生理盐水分别以同等体积滴入对应家兔右侧的眼结膜囊内，被动眨眼10次，连续用药7天。观察记录用药后6h、12h、24h、48h及7d眼部刺激情况。将每只家兔角膜、虹膜及结膜的刺激反应分值相加，即为一只动物眼部刺激的总积分，取平均分，根据眼部刺激评价标准表，确认对眼部是否有刺激性。
[0039]
表5
表6表7
以上结果可知，本发明地夸磷索钠眼用温度敏感型凝胶剂对眼部无刺激性，安全性好。
[0040]
最后应当说明的是：上述实施例仅用于说明本发明具体实施的技术方案而非对其进行限制，所属技术领域的普通技术人员应该理解，在不违背本发明宗旨的前提下，未改变其性能或用途对本发明的实施方式进行的任何等同替代或明显变型，均应涵盖在本发明请求保护的范围之内。