一种鹤草芽栓剂及其制备方法与流程

1.本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种鹤草芽栓剂及其制备方法。


背景技术：

2.鹤草芽，是一种蔷薇科植物龙芽草(agrimonia pilosa ledeb.)的干燥带短小根茎的芽。为难溶性中药,其亲脂性较高,但水溶性极差,溶出极少导致了较低的生物利用度。
3.鹤草芽对绦虫具有很好的驱除效果，其有效单体鹤草酚尚可用于抗血吸虫病及人的阴道滴虫、滴虫性肠炎、其全草可用于止血、消炎。
4.目前没有相关的鹤草芽制剂上市，将鹤草芽制备成栓剂可以更有效的发挥其功效，但是将鹤草芽制备成栓剂有很大的缺陷，由于鹤草芽属于难溶性成分，采用常规的甘油制备成栓剂后，可能使栓剂在使用过程中存在药物析出导致的药物吸收量降低，从而降低药物的疗效。因此，急需找到一种新的组方，使鹤草芽栓剂中药物保持较高的浓度，不仅具有较好的疗效，且制剂更适用于产业化生产。


技术实现要素：

5.为了克服现有技术的缺陷，本发明提供了一种鹤草芽栓剂，该栓剂制备工艺简单，释药速度稳定，能够维持高浓度药物状态，进而更好地发挥鹤草芽的疗效。
6.本发明通过如下技术方案实现：
7.本发明以鹤草芽流浸膏为主药成分，以羟丙甲基纤维素为促渗剂，制备鹤草芽栓剂。
8.所述的鹤草芽栓剂包含鹤草芽流浸膏、羟丙甲基纤维素、甘油、明胶、防腐剂，各成分的重量占鹤草芽栓剂的总重量的百分比为：鹤草芽流浸膏5.0-5.5％、羟丙甲基纤维素0.5-2.5％、甘油60-70％、明胶20-30％，防腐剂0-0.1％，余量为水；
9.进一步地，所述的防腐剂用量为0.075-0.1％。
10.进一步地，各成分的重量占鹤草芽栓剂的总重量的百分比为：鹤草芽流浸膏5.0-5.5％、羟丙甲基纤维素0.5-2.33％、甘油60-70％、明胶20-30％，防腐剂0.075-0.1％，余量为水；
11.更进一步地，各成分的重量占鹤草芽栓剂的总重量的百分比为：鹤草芽流浸膏5.0-5.5％、羟丙甲基纤维素为0.5％、1.6％或2.16％、甘油70％、明胶20％，防腐剂0.075-0.1％，余量为水；
12.所述的鹤草芽流浸膏与羟丙甲基纤维素的重量比为：10:0.5-5；
13.所述的鹤草芽流浸膏通过如下方法制备：
14.鹤草芽粉以60-70％乙醇溶液浸泡，回流提取2-3次，每次1-2小时；
15.所述的羟丙甲基纤维素为hpmc-e5、hpmc-e50、hpmc-k4m、hpmc-k15m、hpmc-k100lv中的一种或几种；
16.所述的羟丙甲基纤维素优选为：hpmc-k4m。
17.羟丙甲基纤维素：甘油：明胶＝0.5-2.5：60-70：20-30；
18.本发明的制备方法包括以下步骤：
19.(1)鹤草芽流浸膏制备：
20.称取鹤草芽粉置于烧杯中用玻璃棒均匀搅拌，以60-70％乙醇溶液浸泡，使用恒温水浴锅冷凝回流提取2-3次，每次1-2h，过滤合并滤液浓缩至流浸膏，即得。
21.(2)鹤草芽栓剂的制备：
22.称取处方量明胶，加适量水溶胀后，加入鹤草芽流浸膏，甘油，防腐剂，水溶后加入处方量羟丙甲基纤维素。搅拌均匀后加入涂好甘油的栓模中，放入冰箱冷却。
23.(3)脱模。
24.(4)保存：密封于常温下置于阴凉处室温保存。
25.本发明的栓剂外观呈鱼雷形，栓重2.1g。
26.用法用量：一日一次。洗净双手，剥去栓剂外裹的聚乙烯膜，在栓剂的顶端蘸少量凡士林或润滑油，塞入时患者仰卧床上，双膝屈起并分开，将栓剂部向阴道口塞入，并用手以向下、向前的方向轻轻推入阴道深处。置入栓剂后患者应合拢双腿，保持仰卧姿势约20分钟。在给药1-2h内尽量不排尿，以免影响药效。应于入睡前给药，以便药物充分吸收，并可防止药栓遇热后溶解外流；月经期停用，有过敏史者慎用。
27.本发明提供了一种鹤草芽栓剂，该栓剂组方简单，制备工艺简单，释药速度平稳，药物释放后无结晶析出导致的释放度降低，利于药物渗透，充分发挥药物疗效。
附图说明
28.图1为实施例2中不含促渗剂的鹤草芽栓剂的体外累计释放曲线图。
29.图2为实施例3中含不同型号hpmc的鹤草芽栓剂的体外累计释放曲线图。
30.图3为实施例5中不同用量hpmc-k4m的鹤草芽栓剂的体外累计释放曲线图。
具体实施方式
31.为了更好理解本发明，下面通过实施例对本发明进一步说明，实施例只用于解释本发明，但本发明不局限于此。
32.实施例1鹤草芽流浸膏的制备：
33.精确称取鹤草芽粉6g置于250ml烧杯中用玻璃棒均匀搅拌，以60％无水乙醇200ml溶液浸泡，使用恒温水浴锅冷凝回流提取两次，每次各1.5h，过滤合并滤液浓缩至30ml流浸膏。0.105g流浸膏中含有酚类物质约30mg。
34.实施例2不含促渗剂的鹤草芽栓剂的制备
35.材料用量(300枚)鹤草芽流浸膏31.5g明胶126g甘油441g尼泊金乙酯0.48g水余量总重630g
36.将处方量的明胶加适量水溶胀后，依次加入鹤草芽流浸膏，甘油，水，尼泊金乙酯，加热混匀并充分搅拌均匀。搅拌均匀后加入涂好甘油的栓模中，放入冰箱冷却。将栓膜从冰箱取出后，用刀片刮去溢出部分，开启模型，将栓剂推出即可，密封于常温下置于阴凉处室温保存。
37.实施例3含有不同促渗剂的鹤草芽栓剂的制备
38.材料用量(300枚)鹤草芽流浸膏31.5g明胶126g甘油441g尼泊金乙酯0.48ghpmc-e52.01g水余量总重量630g
39.将处方量的明胶加适量水溶胀后，依次加入鹤草芽流浸膏，甘油，水，尼泊金乙酯，hpmc-e5,加热混匀并充分搅拌均匀。搅拌均匀后加入涂好甘油的栓模中，放入冰箱冷却。将栓膜从冰箱取出后，用刀片刮去溢出部分，开启模型，将栓剂推出即可，密封于常温下置于阴凉处室温保存。
40.改变hpmc-e5为hpmc-e50、hpmc-k4m、hpmc-k15m、hpmc-k100lv分别获得不同hpmc型号制备的鹤草芽栓剂。
41.实施例4实施例2-3制备的鹤草芽栓剂的释放度测定：
42.采用小杯法测定体外释放。设置温度为37℃，转速为50r/min，用ph7.4磷酸盐缓冲液作为溶出介质。将一枚栓剂投入介质中，分别在5min,10min,20min,30min,45min,60min和90min点取5ml介质，并补液5ml，测定取样样品在271nm的吸光度，绘制药物累计释放曲线图。实施例2-3中鹤草芽栓剂的释放度曲线分别如图1-2所示。
43.结果表明，不加hpmc的鹤草芽栓剂(实施例2)在药物释放完全后快速析出，药物释放百分数显著降低，即4小时释放度达最大，然后开始急速下降，到5小时时，释放度降低达10％以上。
44.实施例3是在实施例2组方基础上，在组方中添加hpmc-e5、hpmc-e50、hpmc-k4m、hpmc-k15m或hpmc-k100lv作为促渗剂，结果表明，加入促渗剂的栓剂的药物释放的曲线平稳，没有释放度急速下降的过程。药物在2小时释放达峰值后，以基本平稳的状态释药，均能维持药物的高浓度。
45.不同型号的hpmc在同等用量条件下制备的栓剂，药物的释放也不同。当以hpmc-k4m和hpmc-k15m作为促渗剂时，药物体外释放2小时均达到40％以上。其分子量低于hpmc-k4m或高于hpmc-k15m的分子量的羟丙甲基纤维素制备的栓剂，体外释放量均明显低于hpmc-k4m和hpmc-k15m制备的栓剂。
46.实施例5以hpmc-k4m作为促渗剂，改变其用量，制备不同的鹤草芽栓剂
47.材料用量(300枚)鹤草芽流浸膏31.5g明胶126g
甘油441g尼泊金乙酯0.48ghpmc-k4m2.01g(0.3％)水余量总重630g
48.制备方法同实施例3，体外释放实验同实施例4。
49.改变hpmc-k4m的用量,使hpmc-k4m的重量分别占鹤草芽栓剂的总重量0.5％、1.0％、1.6％、2.0％、2.08％、2.16％、2.25％、2.33％、2.5％,制备含有不同用量的hpmc-k4m的鹤草芽栓剂。
50.实施例6实施例5制备的鹤草芽栓剂的释放度测定：
51.参考实施例4的释放度测定方法进行测定。结果如图3所示。
52.结果表明：当hpmc-k4m的用量为0.5-2.5％时，1.5h累计药物释放度在40％以上，且可维持高药物浓度。当hpmc-k4m的用量为0.5-2.25％时，1.5h累计药物释放度在50％以上，且药物能够平稳释放。尤其当hpmc-k4m的用量为2.16％时，1.5h累计药物释放度高达60％，且能够实现药物的平稳释放。
53.实施例7改变明胶和甘油用量，制备鹤草芽栓剂
54.材料用量(300枚)鹤草芽流浸膏31.5g明胶63g甘油480g尼泊金乙酯0.48ghpmc-k4m13.6g水余量总重630g
55.将处方量的明胶加适量水溶胀后，依次加入鹤草芽流浸膏，甘油，水，尼泊金乙酯，hpmc-k4m,加热混匀并充分搅拌均匀。搅拌均匀后加入涂好甘油的栓模中，放入冰箱冷却。将栓膜从冰箱取出后，用刀片刮去溢出部分，开启模型，发现栓剂成型差，说明鹤草芽栓剂中明胶的含量不能低于20％，甘油含量不高于70％。
56.材料用量(300枚)鹤草芽流浸膏31.5g明胶200g甘油300g尼泊金乙酯0.48ghpmc-k4m13.6g水余量总重630g
57.将处方量的明胶加适量水溶胀后，依次加入鹤草芽流浸膏，甘油，水，尼泊金乙酯，hpmc-k4m,加热混匀并充分搅拌均匀。搅拌均匀后加入涂好甘油的栓模中，放入冰箱冷却。将栓膜从冰箱取出后，用刀片刮去溢出部分，开启模型，发现栓剂成型差，说明鹤草芽栓剂
中明胶的含量不能高于30％，甘油含量不低于60％。
58.上述结果表明，改变甘油和明胶的用量，当甘油的用量低于60％或高于70％时，相应的明胶用量高于30％或低于20％时，栓剂成型性差,无法制备合格的栓剂。
59.实施例8
60.鹤草芽栓剂的重量差异测试。
61.材料用量(300枚)鹤草芽流浸膏31.5g明胶126g甘油441g尼泊金乙酯0.48ghpmc-k4m13.6g水余量总重630g
62.取如上组方的十枚鹤草芽栓剂，在室温下放在称量纸上进行精密称定质量。得出数据在汇总表中。计算出平均栓重以及重量差异限度。2010版中国药典中规定平均重量在1.0g(含1.0g)时差异限度在10％，平均重量在1.0g-3.0g(含3.0g)时差异限度在7.5％，平均重量在3.0g以上(不含3.0g)时差异限度在5％。
63.如表1所示，鹤草芽栓剂平均栓重为2.1g，其重量差异限度为1.9425-2.2575g，符合要求。
64.表1鹤草芽栓剂的质量
[0065][0066]
实施例9
[0067]
鹤草芽栓剂的融变试验。取3枚实施例8的鹤草芽栓剂，采用片剂四用测定仪(上海黄海药检仪器有限公司)，在温度设定为37℃下开展融变试验。根据中国药典2005版通则0922中规定，水溶性基质的栓剂在60min内全部溶解则为合格。如表2，制备的鹤草芽栓剂融变试验符合药典要求。
[0068]
表2鹤草芽栓剂的融变时间
[0069][0070]
实施例10
[0071]
鹤草芽栓剂的体外抗阴道滴虫实验。
[0072]
将获取的阴道滴虫于肝浸液体培养基中，37℃无菌培养，每3天传代1次，稳定培养3代后取样革兰染色证明无菌，用于后续实验。取处于对数期生长的培养液2000r/mim离心
10min，弃上清液，在沉淀中加1ml肝浸液培养基充分摇匀后用血细胞计数板计数每毫升滴虫数，用培养液调整滴虫数约为1
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105ml-1
。将不含羟丙甲纤维素的鹤草芽栓剂(实施例2)设为a组，含hpmc-k4m 2.16％的鹤草芽栓剂(实施例8)设为b组，不加鹤草芽栓剂为c组。将不含羟丙甲纤维素的鹤草芽栓剂和含hpmc-k4m 2.16％的鹤草芽栓剂用无菌蒸馏水分别配置成浓度为100mg/ml的母液，再用肝浸液培养基进行倍比稀释，配置成2mg/ml,1mg/ml,0.1mg/ml，0.05mg/ml五种浓度的含药培养基。于上述各实验管和对照管中分别加入0.1ml定量含虫液，37℃恒温培养24h取样，光学显微镜下(
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400)观察滴虫存活情况，随机选取镜下3个视野，计数死亡虫体数与总虫体数，计算死亡率。死亡虫体判断标准：虫体变圆，边缘不整，轮廓不清，鞭毛和波动膜不运动，内含大量颗粒。死亡率＝视野下死亡滴虫数/视野下总虫数
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100％。取镜下3个视野平均值作为有效值。
[0073][0074]
上述实验表明含有hpmc-k4m的鹤草芽栓剂能够明显提高杀滴虫效果，其在较低浓度下即可实现较好的杀虫效果。当其浓度为1-2mg/ml时，其杀虫率可达到100％。