微针贴片及其制备方法与流程

1.本发明涉及医药技术领域，更具体地，涉及一种微针贴片和一种微针贴片的制备方法。


背景技术：

2.从世界范围来看，乳腺癌仍然位居女性癌症之首，全球每年新发乳腺癌病例 167.1万例，每年约52.2万患者死于乳腺癌。在中国，乳腺癌是女性患病率最高的癌症。多柔比星是一种治疗乳腺癌的一线治疗药物，但是多柔比星在注射给药时全身效应强，具有骨髓抑制、心脏毒性、引发恶心呕吐的缺点。因此，亟需要一种更好的治疗药物或治疗方法来治疗乳腺癌。


技术实现要素：

3.针对现有技术中的至少部分不足和缺陷，本发明实施例提供了一种微针贴片及其制备方法，可更好地治疗乳腺癌。
4.一方面，本发明实施例提供的一种微针贴片的制备方法，例如包括：将高分子材料溶于水中得到高分子聚合物水溶液；在所述高分子聚合物水溶液中加入多柔比星和硫化铜纳米颗粒得到微针基质溶液；将所述微针基质溶液置入微针阴模中并进行离心、固化，得到微针基质层；以及将基底层贴附至微针基质层上得到所述微针贴片。
5.在本发明的一个实施例中，所述高分子材料包括第一高分子材料和第二高分子材料；所述第一高分子材料包括聚乙烯醇、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、透明质酸、壳聚糖中的一种，所述第二高分子材料包括卡波普、乙烯基吡咯烷酮及其衍生物的单体聚合物或共聚物中的一种。
6.在本发明的一个实施例中，所述第一高分子材料和第二高分子材料的质量比为：(1～3):(3～10)。
7.在本发明的一个实施例中，所述多柔比星、所述硫化铜纳米颗粒以及所述高分子材料的质量比为：(0.05～0.1):(0.3～0.5):1。
8.在本发明的一个实施例中，所述制备方法还包括硫化铜纳米颗粒制备步骤，所述硫化铜纳米颗粒制备步骤具体包括：将柠檬酸钠和氯化铜加入到去离子水中并搅拌得到初始溶液；在所述初始溶液中加入硫化钠水溶液并进行高温震荡，得到过渡溶液；以及低温环境下将氯化钠乙醇水溶液加入到所述过渡溶液中并进行离心处理、除去上清液、以及洗涤得到所述硫化铜纳米颗粒。
9.在本发明的一个实施例中，所述柠檬酸钠和所述氯化铜的质量比为1:(1.0～1.2)；所述硫化钠水溶液中的硫化钠的质量比为20％～26％。
10.在本发明的一个实施例中，所述制备方法还包括微针阴模制备步骤，所述微针阴模制备步骤具体包括：真空环境下将质量比为(0.5～3)：(5～20)的聚二甲基硅氧烷固化剂与预聚物混合，得到聚二甲基硅氧烷混合溶液；以及将所述聚二甲基硅氧烷混合溶液浇铸
在金属微针针体阳模上并固化，得到所述微针阴模。
11.另一方面，本发明实施例提供的一种微针贴片例如包括：基底层；以及微针基质层，设置在所述基底层上；其中，所述微针基质层包括高分子材料、多柔比星和硫化铜纳米颗粒。
12.在本发明的一个实施例中，所述多柔比星、所述硫化铜纳米颗粒和所述高分子材料的质量比为：(0.05～0.1):(0.3～0.5):1。
13.在本发明的一个实施例中，所述高分子材料包括第一高分子材料和第二高分子材料；所述第一高分子材料和第二高分子材料的质量比为：(1～3):(3～10)；所述第一高分子材料包括聚乙烯醇、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、透明质酸、壳聚糖中的一种，所述第二高分子材料包括卡波普、乙烯基吡咯烷酮及其衍生物的单体聚合物或共聚物中的一种。
14.上述技术方案具有如下优点或有益效果：本发明实施例通过将多柔比星和硫化铜联合作为制剂、并且采用透皮给药方式治疗肿瘤，以提高乳腺癌治疗的效果，同时降低毒副作用。本发明实施例提供的制备方法工艺简单、制备方便。再者，本发明实施例提供的制备方法制备的微针贴片具有较强的机械强度，皮肤穿透力强。
附图说明
15.为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
16.图1为本发明实施例提供的一种微针贴片的制备方法的流程示意图。
17.图2为本发明实施例提供的微针贴片的另一种制备方法的流程示意图。
18.图3为图2的制备硫化铜纳米颗粒的详细流程示意图。
19.图4为图2的制备微针阴模的详细流程示意图。
20.图5为采用本发明实施例提供的制备方法制备的微针贴片的结构示意图。
21.图6为试验例1中采用本发明实施例提供的微针治疗后的裸鼠的肿瘤的体积的变化示意图。
22.图7为试验例2中用200g砝码垂直在微针上后按压鼠皮5min后的皮肤表面的效果示意图。
23.图8为试验例3中四组裸鼠的体重的变化示意图。
具体实施方式
24.下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
25.需要说明的是，本发明的说明书和权利要求书中的术语“第一”、“第二”和“一端”等是用于区别类似的对象，而不必用于描述特定的顺序或先后次序。应当理解这样使用的术语在适当情况下可以互换，以便这里描述的本发明的实施例能够以除了在这里图示或描
述的那些以外的顺序实施。此外，术语“包括”和“具有”以及他们的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、系统、产品或设备不必限于清楚地列出的那些步骤或单元，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些过程、产品或设备固有的其他步骤或单元。
26.如图1所示，本发明实施例提供了一种微针贴片的制备方法。所示微针贴片的制备方法例如包括步骤：
27.s100：将高分子材料溶于水中得到高分子聚合物水溶液；
28.s200：在所述高分子聚合物水溶液中加入多柔比星和硫化铜纳米颗粒得到微针基质溶液；
29.s300：将所述微针基质溶液置入微针阴模中并进行离心、固化，得到微针基质层；以及
30.s400：将基底层贴附至微针基质层上得到所述微针贴片。
31.本发明实施例通过将多柔比星和硫化铜联合作为制剂、并且采用透皮给药方式治疗肿瘤，以提高乳腺癌治疗的效果，同时降低毒副作用。硫化铜纳米颗粒作为一种新兴的纳米制剂，具有无毒、分散均匀、光热效应高的特点，它具有较好的治疗肿瘤的效果，具体机制为在近红外激光作用下局部加热肿瘤部位,从而杀死肿瘤细胞的治疗方法。本发明实施例提供的制备方法工艺简单、制备方便。
32.此外，所述高分子材料例如包括第一高分子材料和第二高分子材料。所述第一高分子材料和第二高分子材料的质量比为：(1～3):(3～10)。所述第一高分子材料例如包括聚乙烯醇、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、透明质酸、壳聚糖中的一种。所述第二高分子材料例如包括卡波普、乙烯基吡咯烷酮及其衍生物的单体聚合物或共聚物中的一种。
33.进一步地，如图2所示，本实施例的微针贴片的制备方法还可以包括：
34.s40:制备硫化铜纳米颗粒。
35.具体地，如图3所示，步骤s40具体包括：
36.s401:将柠檬酸钠和氯化铜加入到去离子水中并搅拌得到初始溶液；
37.s403:在所述初始溶液中加入硫化钠水溶液并进行高温震荡，得到过渡溶液；以及
38.s405:低温环境下将氯化钠乙醇水溶液加入到所述过渡溶液中并进行离心处理、除去上清液、以及洗涤得到所述硫化铜纳米颗粒。
39.其中，所述柠檬酸钠和所述氯化铜的质量比为1:(1.0～1.2)。所述硫化钠水溶液中的硫化钠的质量比为20％～26％。
40.更进一步地，如图2所示，本实施例的微针贴片的制备方法还可以包括：
41.s80:制备微针阴模。
42.具体地，如图4所示，步骤s80具体包括：
43.s801:真空环境下将质量比为(0.5～3)：(5～20)的聚二甲基硅氧烷固化剂与预聚物混合，得到聚二甲基硅氧烷混合溶液；
44.s803:将所述聚二甲基硅氧烷混合溶液浇铸在金属微针针体阳模上并固化，得到所述微针阴模。
45.其中，预聚物混合例如为sylgard184硅橡胶。
46.本发明实施例所涉及的微针阴模的模具透明度高，若制备微针贴片的溶液有颜
色，在往微针阴模的微孔加入溶液后，便于观察溶液是否渗入模具的微孔。另外，微针阴模可重复使用，降低成本。微针贴片从微针阴模中剥离后，微针阴模需要经纯化水浸泡一段时间后方可使用。微针阴模的灵活性强，可根据需要制备不同高度的微针贴片。
47.另外，参见图5，其为采用本发明实施例提供的制备方法制备的微针贴片的结构示意图。具体地，如图5所示，微针贴片100例如包括基底层120和微针基质层110。微针基质层110设置在基底层120上。
48.其中，基底层120例如为单面泡沫胶带贴。单面泡沫胶带贴例如由乙烯-醋酸乙烯酯共聚物制备得到，具有一定的保温作用，防止光热治疗产生的热量外溢。
49.微针基质层110例如包括高分子材料、多柔比星和硫化铜纳米颗粒111等材料。所述多柔比星、所述硫化铜纳米颗粒和所述高分子材料的质量比为： (0.05～0.1):(0.3～0.5):1。所述高分子材料例如包括第一高分子材料和第二高分子材料。所述第一高分子材料和第二高分子材料的质量比为：(1～3):(3～10)；所述第一高分子材料例如包括聚乙烯醇、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、透明质酸、壳聚糖中的一种。所述第二高分子材料例如包括卡波普、乙烯基吡咯烷酮及其衍生物的单体聚合物或共聚物中的一种。
50.如图5所示，所述微针贴片的微针基质层110的形状例如为圆锥形、三棱锥形或其它形状。
51.为了更好地了解本发明实施例提供的制备方法，下面将详细描述微针贴片的制备过程。
52.首先，制备硫化铜纳米颗粒的步骤。具体地，该步骤包括：
53.(1)为了提高硫化铜纳米颗粒成型，将质量比为1:(1.0～1.2)的柠檬酸钠和氯化铜加入到去离子水中搅拌0.5～1.0小时，得到浅蓝色澄清溶液，也即初始溶液；
54.(2)将硫化钠的质量比为(20％～26％)的硫化钠水溶液加入到所述浅蓝色澄清溶液中后，高温震荡0.15～0.5小时得到墨绿色溶液，也即过渡溶液，其中，所述高温震荡的温度为80～100℃；
55.(3)将所述墨绿色溶液转移到温度为0～4℃的低温环境下，加入氯化钠乙醇水溶液，高速离心，除去上清液，再用乙醇水洗涤，得到硫化铜纳米颗粒；典型地，乙醇水是以等体积比例比如1:1混合配置。氯化钠乙醇水溶液中氯化钠与乙醇水的质量比为(70～95％)：1。
56.其次，制备微针阴模的步骤。具体地，该步骤包括：
57.(1)将未交联固化的聚二甲基硅氧烷固化剂与预聚物按一定的质量比(0.5～3)：(5～20)进行混合，其中预聚物为sylgard184硅橡胶；
58.(2)真空下除去多余气体，得到聚二甲基硅氧烷混合溶液，将所述溶液浇筑在金属微针针体阳模上，高温下固化，得到微针阴模；
59.最后，制备微针贴片的步骤。具体地，该步骤包括：
60.(1)按质量比为(1～3)：(3～10)的第一高分子材料和第二高分子材料加入水中得到高分子聚合物材料水溶液，再向高分子聚合物材料水溶液中加入多柔比星和硫化铜纳米颗粒，并在高温环境下超声至溶液基本澄清且均匀，再例如通过高速离心等方式除去溶液中的气泡，得到微针基质溶液；其中，所述高温环境的温度为(80～100℃)；多柔比星、硫化铜纳米颗粒和高分子聚合物的质量比为：(0.05～0.1):(0.3～0.5):1；此外，高分子聚合物
的质量需要保证化疗药物和纳米颗粒的在微针基质溶液是均匀分散的；
61.(2)将所述微针基质溶液加入到微针阴模中，离心，刮除所述微针阴模上剩余的微针基质溶液，在(40～70℃)的温度下固化2～15小时，得到微针基质层；
62.(3)将单面泡沫胶带贴贴至微针阴模的微针基质层上得到微针贴片。
63.此外，本发明还将以3个具体试验例来说明本发明实施例提供的微针贴片的性能。
64.试验例1微针贴片具有化疗-光热联合治疗裸鼠移植乳腺肿瘤的作用
65.将20只2周的裸鼠随机平均的分配到4个鼠笼中接种乳腺癌移植瘤细胞后饲养2周开始记录它们的肿瘤体积大小，每三天给药一次并记录下它们的肿瘤体积。从每一组裸鼠中随机抓取三只裸鼠进行后颈椎处死，将处死后裸鼠进行解剖，取出裸鼠乳腺癌移植瘤。持续周期为24天，拍照、记录裸鼠肿瘤体积9次，统计每一组裸鼠体重的平均值并制作成折线图，如图6所示。裸鼠接种乳腺癌细胞后，红外光照射组裸鼠肿瘤的体积呈几何形式的增长，但比起空白组裸鼠肿瘤的体积较小；具有多柔比星硫化铜微针给药组的裸鼠肿瘤的体积增长速度较为缓慢；多柔比星硫化铜纳米微针给药+红外光照射组裸鼠肿瘤的体积很明显的比其他三组裸鼠肿瘤的体积小，该组裸鼠的肿瘤得到了控制。结果表明，多柔比星硫化铜纳米颗粒微针给药+红外光照射可以很好抑制裸鼠乳腺癌移植瘤的生长。
66.试验例2微针贴片的体外皮肤穿透性评价
67.由于乳腺癌会引起皮肤局部增厚变硬，坚韧强度更好的微针贴片具有更好的作用。在根据本发明提供的方法制备的3种微针贴片a、b和c上使用 200g砝码按压离体小鼠皮肤5min后观察鼠皮表面情况，其中该3种微针贴片a、b和c的高分子聚合物材料中的第一高分子材料与第二高分子材料的质量比分别为3:10、1:2和3:5。如图7所示，3种微针贴片均能穿透皮肤。所以，本发明制备的微针具有足够的机械强度刺入皮肤，穿透性能强。
68.试验例3微针贴片的安全性评价
69.通过对裸鼠体重变化的研究进行微针的安全性评价。空白微针组、给药微针组、空白微针+光照组、给药微针+光照组裸鼠体重的变化结果见图8。可以看出，接种乳腺癌移植瘤的裸鼠的体重呈现上升的趋势，24天后四组裸鼠的质量稳定在18～19g。阳性对照组与阴性对照组的差异不大。各个组之间的差异不明显也没有规律可言，所以多柔比星-硫化铜纳米颗粒微针经皮给药对裸鼠体重的影响不存在统计学上的差异。微针给药的全身效应小、安全性高，对裸鼠体重的变化没有影响。
70.综上所述，本发明实施例通过将多柔比星和硫化铜联合作为制剂、并且采用透皮给药方式治疗肿瘤，以提高乳腺癌治疗的效果，同时降低毒副作用。硫化铜纳米颗粒具有无毒、分散均匀、光热效应高的特点，它具有较好的治疗肿瘤的效果，具体机制为在近红外激光作用下局部加热肿瘤部位,从而杀死肿瘤细胞的治疗方法。本发明实施例提供的制备方法工艺简单、制备方便。再者，本发明实施例提供的制备方法制备的微针贴片具有较强的机械强度，皮肤穿透力强。
71.此外，可以理解的是，前述实施例仅为本发明的示例性说明，在技术特征不冲突、固定不矛盾、不违背本发明的发明目的前提下，各个实施例的技术方案可以任意组合、搭配使用。
72.最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可
以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。