背景技术：
1、阿片类激动剂通过作用于中枢性和外周性神经系统中的阿片类受体来阻断疼痛感觉发送信号至大脑，从而提供镇痛作用。阿片类激动剂有不同的可用剂型。阿片类激动剂可被表征为完全激动剂阿片类药物或部分激动剂阿片类药物。然而，阿片类药物施用的不良常见副作用包括镇静、头晕、恶心、呕吐、便秘、生理依赖、耐受性和呼吸抑制。
2、西博帕多(反式-6′-氟-4′,9′-二氢-n,n-二甲基-4-苯基-螺[环己烷-1,1′-(3′h)-吡喃并[3,4-b]吲哚]-4-胺)是一种镇痛痛敏素/孤啡肽(nop)和阿片类受体激动剂(wo2004/043967、wo 2008/040481、wo 2012/016703、wo 2012/016699、wo 2012/016695、wo2012/016698、wo 2012/016697、wo 2013/007361)。西博帕多在若干大鼠急性和慢性疼痛模型中表现出高度强效且灵验的抗伤害性和抗过敏性作用，其中静脉施用后的ed50值为0.5-5.6μg/kg，并且口服施用后为25.1μg/kg。与选择性μ(μ)阿片类受体(mop)激动剂相比，西博帕多在慢性神经性疼痛的模型中比急性伤害性疼痛更强效。
3、西博帕多在各种疼痛状态下均显示出广泛的活性，并且在急性伤害性疼痛、炎症性疼痛、癌症疼痛以及尤其是慢性神经性疼痛的动物模型中是高度强效且灵验的。与阿片类药物(诸如吗啡)相比，西博帕多在慢性疼痛(尤其是神经源性疼痛)中显示出比在急性伤害性疼痛中更高的镇痛效力。此外，即使在剂量高于诱导镇痛所需的剂量后，西博帕多也不会影响运动协调和呼吸功能，并且因此显示出比阿片类药物更好的耐受性概况。因此，西博帕多的治疗窗口比吗啡更宽(k.linz等人,j.pharmacol.exp.ther.2014 535-548)。
4、仍然需要不携带与用于缓解患者疼痛的传统阿片类药物相关联的公认风险的改进疗法。
技术实现思路
1、在某些实施例中，提供了一种有用于治疗受试者的组合物，其中该组合物包含西博帕多或药学上可接受的盐、水合物或盐水合物，当施用于受试者时，该组合物为受试者提供药学上可接受的完全μ激动剂的治疗性作用以及比药学上可接受的部分μ激动剂更低的滥用可能性。在某些实施例中，受试者正在针对疼痛受治疗。在某些实施例中，疼痛为慢性；急性；中枢性；外周性；神经性和/或伤害性疼痛。在某些实施例中，疼痛为内脏疼痛、骨骼疼痛和/或神经疼痛。在某些实施例中，每日施用约10μg至约2000μg西博帕多的量的剂量。在某些实施例中，西博帕多为游离碱。在某些实施例中，西博帕多的至少80％为晶型a。在某些实施例中，部分μ激动剂为曲马多。在某些实施例中，提供了西博帕多在治疗受试者中的用途，其中组合物包含西博帕多或药学上可接受的盐、水合物或盐水合物，当施用于受试者时，该组合物为受试者提供完全μ激动剂治疗性作用以及比部分μ激动剂更低的滥用可能性。在某些实施例中，提供了西博帕多在制备用于治疗受试者的药剂中的用途，其中组合物包含西博帕多或药学上可接受的盐、水合物或盐水合物，当施用于受试者时，该组合物为受试者提供完全μ激动剂治疗性作用以及比部分μ激动剂更低的滥用可能性。
2、在某些实施例中，提供了一种用于治疗受试者的组合物、用途或方法，其中组合物包含西博帕多或药学上可接受的盐、水合物、盐水合物，当施用于受试者时，该组合物为受试者提供完全μ激动剂治疗性作用以及比部分μ激动剂更低的滥用可能性。在某些实施例中，受试者正在针对疼痛受治疗。在某些实施例中，疼痛为慢性；急性；中枢性；外周性；神经性和/或伤害性疼痛。在某些实施例中，疼痛为内脏疼痛、骨骼疼痛和/或神经疼痛。在某些实施例中，使用视觉模拟量表(vas评分)、瞳孔测量法和/或多任务测试来评估μ激动剂活性。在某些实施例中，每日施用约10μg至约2000μg西博帕多的量的剂量。在某些实施例中，西博帕多为游离碱。在某些实施例中，西博帕多的至少80％为晶型a。在某些实施例中，部分μ激动剂为曲马多。
3、在某些实施例中，提供了一种用于以减少的滥用风险治疗具有伤害性疼痛的患者的疼痛的组合物、用途或方法，该方案包括每日一次向患者给药包含西博帕多或其药学上可接受的盐的速释组合物。在某些实施例中，组合物为薄膜包衣片剂。在某些实施例中，西博帕多为游离碱形式。在某些实施例中，组合物中的西博帕多的至少80％为晶型a。
4、在某些实施例中，提供了一种有用于减少接受针对疼痛的镇痛治疗的受试者的瘙痒、多汗、燥热感和/或发热，同时提供阿片类药物的镇痛治疗性作用的组合物、用途或方法，其中该组合物包含西博帕多。在某些实施例中，西博帕多为游离碱形式。在某些实施例中，组合物中的西博帕多的至少80％为晶型a。
5、在某些实施例中，本文提供的组合物或方案包含作为组合物中的唯一活性药物成分或唯一镇痛剂的西博帕多。
6、在某些实施例中，提供了一种用于减少ii类、iii类和iv类阿片类药物和阿片样镇痛剂在需要镇痛治疗的患者中的滥用可能性和副作用的组合物、用途或方法，该方法包括每天一次向患者给药包含西博帕多或其药学上可接受的盐或水合物的速释组合物。在某些实施例中，组合物为每日施用一次的速释组合物，并且在施用后至少约8至24小时的时段内提供镇痛作用。在某些实施例中，疼痛为内脏疼痛、骨骼疼痛和/或神经疼痛。在某些实施例中，使用视觉模拟量表(vas评分)、瞳孔测量法和/或多任务测试来评估μ激动剂活性。在某些实施例中，向患者给药如基于游离碱西博帕多的等效量计算的100μg至400μg西博帕多。在某些实施例中，向患者给药如基于游离碱西博帕多的等效量计算的大于450μg至约1000μg西博帕多。在某些实施例中，剂量为如基于游离碱西博帕多的等效量计算的约600μg至约1000μg西博帕多。在某些实施例中，包含西博帕多的组合物为片剂单位剂型。在某些实施例中，片剂为薄膜包衣片剂。在某些实施例中，西博帕多为游离碱形式。在某些实施例中，西博帕多的至少80％为晶型a。
7、在某些实施例中，提供了一种在约8至24小时的时段内减少患者ii类、iii类和iv类阿片类药物滥用可能性和副作用的方法。该方法包括每天一次向患者给药包含西博帕多或其药学上可接受的盐的速释组合物，该组合物的作用机制包括针对痛敏素/孤啡肽(nop)和μ-阿片肽(mop)受体的双重受体。在某些实施例中，使用视觉模拟量表(vas)评分来评估滥用可能性。可选地，使用瞳孔测量法和/或多任务测试来进一步评估滥用可能性。在某些实施例中，该方法进一步包括以超治疗剂量向患者给药西博帕多。超治疗剂量可包含如基于游离碱西博帕多的等效量计算的大于450μg至约1000μg西博帕多。在某些实施例中，超治疗剂量为如基于游离碱西博帕多的等效量计算的约600μg至约1000μg西博帕多。在某些实施例中，包含西博帕多的组合物为片剂，可选地为薄膜包衣片剂。
8、在某些实施例中，提供了一种用于减少ii类和iv类阿片类药物在其易感患者中的滥用可能性和副作用的方案。该方法包括：(a)停止用缺乏针对痛敏素/孤啡肽(nop)受体和μ阿片类肽(mop)受体的双重受体的阿片类药物或阿片类激动剂对患者进行治疗；(b)每天一次向患者给药包含西博帕多或其药学上可接受的盐的速释组合物，该速释组合物包含针对痛敏素/孤啡肽(nop)受体和μ阿片类肽(mop)受体的双重受体。在某些实施例中，(a)包括通过在1至3天的时段内降低(a)中阿片类药物或阿片类激动剂的剂量来逐步减少ii类或iv类阿片类药物或阿片类激动剂的用量。步骤(a)和(b)可以在相同或重叠的时间段期间进行。在某些实施例中，(a)的阿片类药物或阿片类激动剂选自曲马多、羟考酮、吗啡、氢可酮、芬太尼、羟吗啡酮、氢吗啡酮、丁丙诺啡、可待因、他喷他多、美沙酮、哌替啶或左啡诺。在某些实施例中，选自恶心、呕吐、头晕、瘙痒和/或潮热感的副作用中的一种或多种被减少或消除。在某些实施例中，患者肾功能或肝功能受损。
9、在某些实施例中，提供了一种用于以减少的滥用风险治疗具有伤害性疼痛的患者的疼痛的方法。该方案包括每日一次向患者给药包含西博帕多或其药学上可接受的盐的速释组合物。在某些实施例中，所用的组合物为西博帕多游离碱。在某些实施例中，组合物为薄膜包衣片剂。
10、根据本发明的以下详细描述，本发明的仍其他方面和优点将是显而易见的。