用于治疗银屑病的方法
【专利说明】用于治疗银屑病的方法
[0001] 本申请是申请日为2008年01月16日和发明名称为"用于治疗银肩病的方法"的 200880008553. 4号发明专利申请的分案申请。
[0002] 相关申请
[0003] 本申请要求2007年1月16日提交的美国临时申请第60/880, 767号、2007年2 月27日提交的美国临时申请第60/904,022号、2007年4月24日提交的美国临时申请第 60/925, 960号、2007年7月24日提交的美国临时申请第60/961，764号和2007年9月28 日提交的美国临时申请第60/997, 012号的权益，上述每篇临时申请的全文均在此并入作 为参考。
[0004] 发明背景
[0005] 银肩病是一种T细胞介导的炎性疾病，被认为是最常见的自身免疫性疾病之一， 尽管全球发病率变化很大，但仍感染大约2%-3%的成人（3仏1111?.3.，等，111^^^ § DermatolSympProc2004,9:136_39;DavidsonA和DiamondB.NEnglJMed2001， 345:340-50;LangleyR.G.B.，等，AnnRheumDis2005,64(SupplII) :iil8-23)。银肩 病对生活质量有着较大的影响（deKorteJ，等，JInvestigDermatolSympProc2004， 9 :140_7;KruegerG，等，ArchDermatol2001，137 :280_4;FinlayAY和ColesEC，BrJ Dermatol1995,132:236-44)并与诸多心理和社会心理问题有关（KimballAB，等，AmJ ClinDermatol2005,6:383_92;RussoPA，等，AustralasJDermatol2004,45:155_9)〇 许多传统的银肩病疗法具有毒副作用；因此，它们的长期使用受限（LebwohlM.和Ali S.，JAmAcadDermatol2001，45 :487_98;LebwohlM?和AliS.，JAmAcadDermatol 2001，45:649-61)。此外，许多银肩病患者对传统疗法并不满意（SternRS，等，JInvestig DermatolSympProc2004,9:136-39;FinlayAY和OrtonneJP，JCutanMedSurg2004， 8 :310-20);因此，确实需要更安全且更容易使用并能长期采用的疗法。
[0006] 白介素-12(IL-12)和相关的细胞因子IL-23是享有共同的p40亚基的IL-12细胞 因子超家族的成员（AndersonEJR，等，SpringerSeminImmunopathol2006, 27 :425_42)〇 这两种细胞因子都有助于银肩病中II型辅助细胞（Thl)免疫应答的发展，但各自作用截 然不同（RosmarinD和StroberBE，JDrugsDermatol2005,4:318_25;HongK，等，J Immunol1999,162 :7480_91;YawalkarN，等，JInvestDermatol1998,111 :1053_57)〇 IL-12主要刺激Thl细胞分化并随后分泌干扰素-y，而IL-23则优先刺激幼稚T细胞分化 成分泌IL-17(-种促炎症介质）的效应T辅助细胞（Th17)(RosmarinD和StroberBE，J DrugsDermatol2005,4 :318_25;HarringtonLe，等，NatureImmunol2005,6 ：1123-32 ； ParkH，等NatureImmunol2005,6:1132-41)。在银肩病皮损中IL-12p40 和IL-23p40 信 使RNA过表达暗示用针对IL-12/23p40亚基蛋白的中和抗体抑制IL-12和IL-23可提供 一种用于治疗银肩病的有效的医疗方法（YawalkarN，等，JInvestDermatol1998,111 : 1053-57;LeeE，等，JExpMed2004,199 :125-30;Shaker0G，等，ClinBiochem2006,39 : 119-25;PiskinG，等，JImmunol2006,176:1908-15)。在本领域中显然需要这样的用于 治疗银肩病的医疗方法。
[0007] 发明概述
[0008] 本发明提供了使用结合人IL-12和/或人IL-23的抗体或其抗原结合部分，用于 银肩病如慢性银肩病的治疗方法和组合物。
[0009] 在一个方面，本发明提供了一种治疗个体中银肩病的方法，所述方法包括每两周 一次、每周一次或单次剂量给予个体针对人IL-12和/或人IL-23的抗体或其抗原结合部 分。
[0010] 在一个实施方案中，个体对每两周一次、每周一次或单次剂量的抗体或其抗原结 合部分维持一段持续时间，如至少约12周或至少约24周的应答。
[0011] 在另一个实施方案中，在每两周一次、每周一次或单次剂量给予个体针对人IL-12 和人IL-23的抗体或其抗原结合部分后，个体维持至少PASI75应答一段持续时间。在又 一个实施方案中，在每两周一次、每周一次或单次剂量给予个体针对人IL-12和人IL-23的 抗体或其抗原结合部分后，个体维持至少PASI90应答一段持续时间。在再一个实施方案 中，在每两周一次、每周一次或单次剂量给予个体针对人IL-12和人IL-23的抗体或其抗原 结合部分后，个体维持至少PASI100应答一段持续时间。
[0012] 在一个实施方案中，针对人IL-12和/或人IL-23的抗体的剂量为约200mg或约 100mg〇
[0013] 在一个实施方案中，银肩病是斑块型银肩病（plaquepsoriasis)，如慢性斑块型 银肩病。在另一个实施方案中，银肩病是慢性银肩病，如慢性斑块型银肩病。在又一个实施 方案中，银肩病是中重度银肩病，如中重度斑块型银肩病、中重度慢性银肩病或中重度慢性 斑块型银肩病。
[0014] 在一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分经皮下给药施用。
[0015] 在另一个方面，本发明提供了一种治疗个体中银肩病的方法，所述方法包括步骤： ⑴选择患慢性银肩病的个体；和（ii)给予个体能结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的 表位的抗体或其抗原结合部分；从而治疗个体中的慢性银肩病。
[0016] 在一个实施方案中，个体已具有至少6个月的银肩病临床诊断。在另一个实施方 案中，个体已已患有至少2个月的稳定性斑块型银肩病。
[0017] 在又一个方面，本发明提供了一种治疗个体中银肩病的方法，所述方法包括步骤： (i)选择不具有选自下列的情况的个体：之前经历系统性或生物学抗-IL-12治疗；非斑块 型银肩病；在治疗前不能停止局部银肩病治疗至少2周；在治疗前紫外线B光疗至少2周； 在治疗前补骨脂素-紫外线光疗至少4周；在治疗前系统性治疗至少4周；在治疗前生物 治疗至少12周；在治疗过程中需要摄入口服或可注射的皮质激素类；在筛选前10年间需 要住院的哮喘病情恶化；严重感染的感染或危险因素；除成功治疗的基底细胞癌之外的恶 性肿瘤史，如鳞状细胞癌、或原位宫颈癌史；和对含免疫球蛋白G药物如静脉注射丙种球蛋 白、融合蛋白或单克隆抗体的主要免疫反应史，如血清病或过敏样反应；和（ii)给予个体 能结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的表位的抗体或其抗原结合部分；从而治疗个体中 的银肩病。
[0018] 在又一个方面，本发明提供了一种治疗个体中银肩病的方法，所述方法包括步骤： (i)选择在1个月内没有接种活病毒剂的个体；和（ii)给予个体能结合IL-12和/或IL-23 的p40亚基的表位的抗体或其抗原结合部分；从而治疗个体中的银肩病。
[0019] 在再一个方面，本发明提供了一种治疗个体中银肩病的方法，所述方法包括步骤： (i) 给予个体能结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的表位的抗体或其抗原结合部分； (ii) 监测个体选自下列的临床上显著的异常实验室结果：天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨 酶> 5倍正常值上限；血清总胆红素> 3倍正常值上限；血清肌酸酐> 3倍正常值上限；肌 酸磷酸激酶> 5倍正常值上限；血红蛋白< 8g/dL;白细胞计数< 2X109/L;和血小板计数 < 75X109/L;和（iii)停止给予其中检测到临床上显著的异常实验室结果的个体抗体或 其抗原结合部分；从而治疗个体中的银肩病。
[0020] 在一个实施方案中，每两周一次给予抗体或其抗原结合部分。在另一个实施方案 中，每周一次或以单次剂量给予抗体或其抗原结合部分。
[0021] 在一个实施方案中，以约 100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、 180mg、190mg、200mg、210mg或220mg的剂量给予抗体或其抗原结合部分。
[0022] 在一个实施方案中，当p40亚基结合IL-12的p35亚基时，抗体或其抗原结合部分 能结合该P40亚基的表位。在另一个实施方案中，当p40亚基结合IL-23的pl9亚基时， 抗体或其抗原结合部分能结合该p40亚基的表位。在又一个实施方案中，当p40亚基结合 IL-12的p35亚基以及当p40亚基结合IL-23的pl9亚基时，抗体或其抗原结合部分能结合 该p40亚基的表位。
[0023] 在一个实施方案中，银肩病是慢性银肩病，如慢性斑块型银肩病，如中重度慢性斑 块型银肩病。
[0024] 在另一个方面，本发明提供了一种治疗个体中银肩病的方法，所述方法包括给予 个体能结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的表位的抗体或其抗原结合部分，其中个体在 初次给予抗体或其抗原结合部分后维持至少PASI90应答一段持续时间，从而治疗个体中 的银肩病.
[0025] 在一个实施方案中，持续时间为至少约12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23 或24周。
[0026] 在一个实施方案中，每两周一次给予抗体或其抗原结合部分。在另一个实施方案 中，每周一次给予抗体或其抗原结合部分。在又一个实施方案中，以单次剂量给予抗体。
[0027]在一个实施方案中，以约 100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、 180mg、190mg、200mg、210mg或220mg的剂量给予抗体或其抗原结合部分。
[0028] 在一个实施方案中，银肩病是慢性银肩病，如慢性斑块型银肩病，如中重度慢性斑 块型银肩病。
[0029] 在又一个方面，本发明提供了一种治疗个体中银肩病的方法，所述方法包括给予 个体能结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的表位的抗体或其抗原结合部分，其中个体在 初次给予抗体或其抗原结合部分后维持归零或最小的PGA等级一段持续时间，从而治疗个 体中的银肩病。
[0030] 在一个实施方案中，持续时间位至少约12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23 或24周。
[0031] 在一个实施方案中，每两周一次给予抗体或其抗原结合部分。在另一个实施方案 中，每周一次给予抗体或其抗原结合部分。在又一个实施方案中，以单次剂量给予抗体。
[0032]在一个实施方案中，以约 100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、 180mg、190mg、200mg、210mg或22