一种关节腔注射用温敏原位凝胶制剂组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种关节腔注射用温敏原位凝胶制剂组合物及其制备方法，属于药物制剂领域。
【背景技术】
[0002]随着我国经济发展及人口老龄化的加剧，风湿、类风湿性关节炎及骨关节炎等关节炎症疾病的发病率越来越高，并呈现出年轻化的趋势。关节炎是一种慢性疾病，临床表现为关节的红、肿、热、痛、功能障碍及关节畸形，严重者导致关节残疾，且病情进一步发展会累及内脏，影响患者生活质量，给患者身体、心理及经济上带来了很大的负担。
[0003]目前，关节炎最佳治疗方式为早期诊断及干预，而其引起的不可逆关节损伤，却还没有治愈的方法，给病人带来了生理和心理上的负担。关节炎治疗药物主要有非留体抗炎药、解热镇痛药、粘液补充剂及激素类药物等，一般通过口服、肌肉注射及关节腔注射给药，也有透皮贴剂等治疗方式。其中，关节腔注射可直接将药物输送至炎症部位，从而改变药物在体内的分布，避开药物在体内转运中的生理屏障，以最小的剂量发挥最大的药效，故在关节炎治疗中得到广泛的研宄。但用于关节腔注射的制剂多以溶液剂形式给药，给药后药物迅速渗透进入体循环，使得药物在关节腔内存留时间短，药效持续时间短，需频繁给药。
[0004]原位凝胶又称在体凝胶，在室温下为液态，注射到用药部位后，受到机体生理条件或其他环境因素的影响，即发生相转变形成半固体凝胶状态的制剂。根据原位凝胶系统的制备原理，可将其分为温度敏感型、离子敏感型和PH敏感型等。壳聚糖(chitosan)，是天然碱性阳离子多糖，由甲壳素脱乙酰基所得，其分子内存在大量氨基，其来源广泛，无毒，且具有良好的生物相容性及可生物降解性，是常用的温敏凝胶材料之一。目前研宄最多的为壳聚糖/甘油磷酸盐(glycerophosphate salt)温敏原位凝胶系统，壳聚糖与甘油磷酸盐的混合液在室温与低温状态下为液体状态，在人体的生理温度下，发生相转变成为半固体凝胶。壳聚糖温敏凝胶具有无毒、良好的生物相容性及可生物降解的优点。该凝胶系统局部注射后，可在用药部位形成药物贮库，有利于缓慢释放药物，延长药物在注射部位存留的时间，增强药效。同时，其空间结构为三维网状结构，可负载微球、脂质体、纳米粒等微粒给药系统，构建复合给药系统，以达到增强缓释效果，降低突释效应的目的。
[0005]双氯芬酸钠，为苯乙酸类衍生物，属非留体类抗炎药，化学名为二氯苯胺苯乙酸，具有抗炎、镇痛及解热作用，临床上主要用于治疗风湿、类风湿性关节炎、强直性脊髓炎和红斑狼疮等。作为关节炎治疗的首选药物，市售双氯芬酸钠制剂多为口服制剂，还包括经皮给药、直肠给药、肌肉注射及静脉注射等其他给药途径。然而，由于患者需长期服药，且双氯芬酸钠在人体内血浆半衰期短(t1/2= 1.5h)，需频繁给药，常引起胃肠道及肾脏等的副作用。而且，口服、直肠给药、肌肉注射、静脉注射等给药方式均不能改变其全身药物分布，长期应用副作用大。目前，国内外对双氯芬酸钠制剂的开发非常活跃，其研宄主要集中在减少不良反应，增强疗效等方面。
[0006]因此，本发明利用关节腔注射给药的优势，结合原位凝胶制剂的特点，将双氯芬酸钠载入壳聚糖温敏凝胶中，制成一种新型可供关节腔注射用温敏原位凝胶，为了进一步延缓药物释放，将双氯芬酸钠载入海藻酸钠微球，制备得到载有双氯芬酸钠的海藻酸钠微球/壳聚糖温敏凝胶组合物。与传统的关节炎治疗制剂相比，该关节腔内注射用原位凝胶制剂组合物具有显著的优点:能较长时间地与关节组织紧密接触，有较好的生物黏附性，控制药物释放，克服了溶液型制剂在关节腔内存留时间短，需频繁给药的缺点，提高了患者的顺应性；在体外条件下呈易流动的液体状态，易灌装，便于工业化生产。
【发明内容】
[0007]本发明的目的是提供一种使用方便、稳定可靠的双氯芬酸钠关节腔注射用温敏原位凝胶制剂组合物及其制备方法，旨在克服传统关节炎治疗所存在的不足。
[0008]本发明的具体技术方案如下:
[0009]一种关节腔注射用温敏原位凝胶制剂组合物，由载有双氯芬酸钠的海藻酸钠微球和壳聚糖温敏凝胶组合而成。该复合制剂在室温下为液体，注射到体内后，在体内生理温度(37°C )下，发生相转变成为半固体凝胶，作为药物贮库缓慢释放药物。本发明可有望提高双氯芬酸钠在关节腔内的药物浓度，提高治疗效果，减少胃肠道等不良反应的发生。
[0010]本发明所述的载药海藻酸钠微球由双氯芬酸钠、海藻酸钠、泊洛沙姆407、交联剂氯化钙等制备而成。各组分含量按质量体积比如下:海藻酸钠浓度为10.0?25.0mg/mL，优选15.0?20.0mg/mL ;泊洛沙姆407的浓度为O?25.0mg/mL,优选7.5?10.0mg/mL氯化妈浓度为50.0?150.0mg/mL，优选70.0?100mg/mL。所述的载药海藻酸钠微球制备方法为改良的双乳化/外部交联法，所采用的油相为液体石蜡，乳化剂为司盘80与吐温80的混合物，优选司盘80:吐温80重量比为6: 4?7: 3 ;乳化速度为2800?6000rpm，优选 3000 ?4000rpm。
[0011]本发明所述的原位凝胶基质采用壳聚糖/β-甘油磷酸钠温敏型原位凝胶。壳聚糖的用量为10.0?25.0mg/mL，优选15.0?20.0mg/mL ； β -甘油磷酸钠的用量为5.0?20.0mg/mL，优选 10.0 ?20.0mg/mL。
[0012]本发明所述关节腔注射用温敏原位凝胶制剂组合物，每mL壳聚糖温敏凝胶中含有海藻酸钠微球的量为O?30.0mg，优选10?20mg。
[0013]本发明提供的关节腔注射用温敏原位凝胶制剂组合物，其制备方法主要包括以下几个步骤:
[0014](I)将处方量的双氯芬酸钠溶解于一定浓度的泊洛沙姆407中，加入海藻酸钠搅拌Ih至完全溶解，即得一定浓度的含药海藻酸钠溶液；
[0015](2)将I所得含药海藻酸钠溶液加至一定体积液体石蜡(含有乳化剂)中，经高速分散器搅拌，制成乳剂A ;
[0016](3)将交联剂氯化钙溶液加至一定体积液体石蜡(含有乳化剂)中，经高速分散器搅拌，制成乳剂B ;
[0017](4)将3所得乳剂B滴加到2所得乳剂A中，磁力搅拌一定时间使之交联反应完全后，抽滤分离微球，冷冻干燥，即得载药海藻酸钠微球冻干粉；
[0018](5)称取一定量的壳聚糖，溶解于冰醋酸溶液中，配制成一定溶度的壳聚糖的冰醋酸水溶液，4°C储存备用；
[0019](6)称取一定量的β -甘油磷酸钠，去离子水溶解配置成一定浓度的β -甘油磷酸钠溶液，4°C储存备用；
[0020](7)按照处方，在冰水浴搅拌的条件下，向壳聚糖溶液中逐滴加入甘油磷酸钠溶液，继续搅拌使其混合均匀，4°C储存备用；
[0021 ] (8)按照处方，将4所得载药海藻酸钠微球冻干粉，加入到7所得壳聚糖/ β -甘油磷酸钠溶液混合溶液中，搅拌均匀即得本发明制剂。
[0022]本发明所述关节腔注射用温敏原位凝胶制剂组合物，载药海藻酸钠微球粒径< 50 μ m，载药量为10?30%，壳聚糖温敏凝胶胶凝温度为31?37°C，胶凝时间为2?lOmin，体外药物释放达2?7d。
[0023]本发明采用微球技术和原位凝胶技术联合使用，采用关节腔内注射的方式，控制了主药成分双氯芬酸钠的释放，有利于提高主药的药物疗效，减小主药成分的毒副作用，提高患者的顺应性；且易灌装，便于工业化生产。本发明有望用于风湿、类风湿性关节炎，骨关节炎及滑膜炎等关节炎症疾病的治疗，不仅适用于双氯芬酸钠等非留体抗炎