一种右旋布洛芬缓释片及其制备工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及制药技术领域，尤其涉及一种右旋布洛芬缓释片及其制备工艺。
【背景技术】
[0002] 混旋布洛芬由等量的右旋布洛芬和左旋布洛芬组成，作为抗炎和镇痛药临床应用 已有30年，被认为是最安全的非留体类抗炎药（NSAID)，而且是一种非处方药。但是混旋 布洛芬仍然有包括胃肠道毒性、水钠潴留、肾灌注降低及过敏反应等多种副反应，发生率达 15%?30%。为开发更安全的NSAID，两种药物被推荐：环氧化酶-2抑制剂和NSAID的纯空 间对应体，尤其是右旋布洛芬。1996年，右旋布洛芬在奥地利开始广泛用于治疗类风湿性关 节炎，作为一种新的NSAID，由于它是布洛芬的纯空间对应体，而且人们对布洛芬已有大量 临床经验，因此很快被接受认可。
[0003] Dionne等人曾评价了右旋布洛芬对口腔外科导致的急性疼痛和血浆内非肽水平 的作用。发现在最初的60分钟内，200mg和400mg右旋布洛芬的镇痛效果明显强于400mg 的混旋布洛芬和安慰剂。第2和第3小时400mg右旋布洛芬的镇痛效果依然较强。所有患 者血浆内非肽下降的时间与镇痛效果出现相符。与混旋布洛芬相比，给予混旋布洛芬一半 剂量的右旋布洛芬，就可得到与前者相同甚至更好的临床疗效，能产生更快的镇痛效果、更 高的镇痛峰值、相似的作用时限以及更低的副反应发生率。其作用机制除了通过抑制前列 腺素的合成以外，同时能抑制垂体肾上腺轴的致疼痛活性。
[0004] Rahl f S等用新的综合分析标准对有关右旋布洛芬疗效的研究重新进行了评估。在 治疗类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、髋关节炎、膝关节炎、腰椎综合症、踝关节变形的6项 研究中，结果同样为有效。对178例髋关节炎患者的疗效研究中，通过评价WOMC OA指数 提高发现，右旋布洛芬400mg每天3次与混旋布洛芬800mg每天3次的疗效相等。右旋布 洛芬有明显的量效关系，而且具有临界有事（P=〇. 055)。
[0005] 长期安全性实验表明，右旋布洛芬的副反应发生率仅为15. 2%，其中消化道反应 11. 7%、中枢神经系统反应1. 3%、皮肤反应1. 3%、其他0. 9%，耐受性良好。开放式应用后，较 大样本量的调查则显示副反应发生率为2. 3%?2. 7%。它结合了双氯酸酚的高效性和布洛 芬的安全性，应用价值不低于新一代的C0X-2抑制剂。
[0006] 然而，右旋布洛芬原料密度小，流动性差，而且熔点很低，只有49?53°C，压片过 程中很容易融化导致粘冲，普通的湿法制粒工艺不能有效解决粘冲问题。
[0007] 已公开的专利中，CN101588793公开了将布洛芬与二氧化硅先混合，再与硅化微晶 纤维素等辅料混合，最后再与助流剂和润滑剂混合压片，此种简单混合的方法并不能有效 解决低熔点药物压片过程中的粘冲问题，药物含量也较低。CN101330904描述了用胶态二 氧化硅固化熔融的布洛芬，制备固体分散体的方法，此种方法需要专用的熔融制粒机，要达 到较好的固化效果，胶态二氧化硅的用量较多，而且加热过程中不利于药物的稳定，考虑到 布洛芬作为活性药用成分，其熔点为75?78°C，而右旋布洛芬的熔点更低，在49?53°C。 在实际生产时压片超过一定量必定会产生粘冲现象，上述专利无法彻底解决此现象。专利 W02009084041描述了一种右旋布洛芬片剂的湿法制粒方法，此专利中提及将不同粒径的右 旋布洛芬与胶态二氧化硅和微晶纤维素的混合物进行湿法制粒而得片剂的处方工艺。但在 缺少了抗粘措施情况下，压片时的粘冲现象同样无法得到改善。
【发明内容】
[0008] 针对上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的在于提出一种右旋布洛芬缓释片及 其制备工艺；所述制备工艺可以有效解决制备过程中右旋布洛芬原料药的粘冲问题，所得 右旋布洛芬缓释片生物利用度高，稳定性好。
[0009] 为达此目的，本发明采用以下技术方案：
[0010] 第一方面，本发明提供了一种右旋布洛芬的干法制粒工艺，包括：将右旋布洛芬、 抗粘剂及其它药学上可接受的辅料混合过筛，利用高速旋转压片机压片，过筛，得含右旋布 洛芬的颗粒。
[0011] 优选地，所述抗粘剂为胶态二氧化硅。胶态二氧化硅密度小，比表面积很大，较少 用量就可以包裹主药，起到抗粘作用。
[0012] 由于胶态二氧化硅密度很小，导致含药混合物料的密度也比较小，此物料用普通 的干法制粒机无法顺利制粒，因为物料的密度小，流动性不满足设备要求。针对该缺陷，本 发明采用高速旋转压片机进行压片，因为高速旋转压片机带有强制饲粉器，辅助物料流入 冲模内，从而可以快速压制薄片（物料密度小，填满冲模后，经压缩变成薄片，过筛后就成含 药颗粒）；并且，高速旋转压片机压制薄片速度比普通干法制粒机速度快，更适合生产上制 备含药颗粒。在该干法制粒过程中，胶态二氧化硅包裹右旋布洛芬，以起到抗粘的作用。
[0013] 优选地，所述其它药学上可接受的辅料为填充剂和/或崩解剂。
[0014] 进一步优选地，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉、磷酸氢钙和低取代羟丙基 纤维素中的任意一种或几种。微晶纤维素等填充剂流动性好，可增加物料的流动性和可压 性。
[0015] 进一步优选地，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠和/或羧甲基淀粉钠。交联羧 甲基纤维素钠等崩解剂可促进含药颗粒的崩解，有助于药物的溶出。
[0016] 优选地，所述过筛为过20?30目筛，更优选为26目筛。
[0017] 上述混合物料流动性和抗粘作用好，在高速旋转压片机上压制薄片时，不会粘冲。 薄片硬度小，很容易过筛得到高药物含量的颗粒。
[0018] 在【具体实施方式】中，上述干法制粒工艺为：将右旋布洛芬、胶态二氧化硅和微晶纤 维素、优选微晶纤维素102混合过筛，利用高速旋转压片机压片，过筛，得到含右旋布洛芬 的颗粒；优选地，以重量份计，所述右旋布洛芬为200?400重量份、优选240?360重量 份、更优选300重量份,所述胶态二氧化娃为30?60重量份、优选40?50重量份、更优选 45重量份,所述微晶纤维素为30?60重量份、优选40?50重量份、更优选45重量份。
[0019] 第二方面，一种右旋布洛芬颗粒，其特征在于，由第一方面所述干法制粒工艺制备 而得。
[0020] 作为优选，所述右旋布洛芬颗粒中，右旋布洛芬的重量百分含量为75%_90%，优选 为 76. 9%-87%。
[0021] 第三方面，本发明提供了一种右旋布洛芬缓释片，该右旋布洛芬缓释片包括速释 层和缓释层；所述速释层包括第二方面所述右旋布洛芬颗粒、填充剂、崩解剂、润滑剂和抗 粘剂，所述缓释层包括第二方面所述右旋布洛芬颗粒、骨架剂、填充剂、润滑剂和抗粘剂。
[0022] 优选地，所述速释层和缓释层中的填充剂为乳糖、微晶纤维素、淀粉、磷酸氢钙和 低取代羟丙基纤维素中的任意一种或几种。
[0023] 优选地，所述速释层中的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠和/或羧甲基淀粉钠。
[0024] 优选地，所述速释层和缓释层中的润滑剂为滑石粉和/或硬脂酸镁。
[0025] 优选地，所述速释层和缓释层中的抗粘剂为胶态二氧化硅。
[0026] 优选地，所述缓释层中的骨架剂为亲水凝胶骨架剂，进一步优选为聚氧乙烯和/ 或羟丙甲纤维素，更进一步优选地，所述羟丙甲纤维素为羟丙甲纤维素 K4M CR。
[0027] 优选地，按照占缓释片总重量的重量份配比，所述速释层包括120?160重量份、 优选140?150重量份、更优选143重量份的权利要求4或5所述右旋布洛芬颗粒，80? 120重量份、优选90?110重量份、更优选100重量份的乳糖，60?100重量份、优选70? 90重量份、更优选80重量份的微晶纤维素，8?12重量份、优选9?11重量份、更优选10 重量份的交联羧甲基纤维素钠，3?4重量份、优选3?3. 5重量份、更优选3. 15重量份的 滑石粉，3?4重量份、优选3?3. 5重量份、更优选3. 18重量份的硬脂酸镁和2?5重量 份、优选3?4重量份、更优选3. 7重量份的胶态二氧化硅。
[0028] 优选地，按照占缓释片总重量的重量份配比，所述缓释层包括230?260重量份、 优选240?250重量份、更优选247重量份的权利要求4或5所述右旋布洛芬颗粒，40?80 重量份、优选50?70重量份、更优选60重量份的聚氧乙烯，40?70重量份、优选50?60 重量份、更优选55重量份的羟丙甲纤维素，25?45重量份、优选30?40重量份、更优选 36. 5重量份的磷酸氢钙，1?3重量份、优选1. 5?2. 5重量份、更优选2重量份的低取代羟 丙基纤维素，5?8重量份、优选6?7重量份、更优选6. 75重量份的胶态二氧化娃，5?8 重量份、优选6?7重量份、更优选6. 75重量份的滑石粉和3. 5?5重量份、优选4?4. 5 重量份、更优选4. 25重量份的硬脂酸镁。
[0029] 第四方面，本发明提供了如第三方面所述的右旋布洛芬缓释片的制备工艺，该制 备工艺包括以下步骤：
[0030] (1)采用第一方面所述干法制粒工艺制备右旋布洛芬颗粒（即第二方面所述右旋 布洛分颗粒）；
[0031] (2)将步骤（1)所得右旋布洛芬颗粒与填充剂、崩解剂、润滑剂和抗粘剂混合均匀， 得速释层混合物料；
[0032] (3)将步骤（1)所得右旋布洛芬颗粒与骨架剂、填充剂、润滑剂和抗粘剂混合均匀， 得缓释层混合物料；
[0033] ( 4)将步骤（2 )所得速释层混合物料与步骤（3 )所得缓释层混合物料压制双层片， 得右旋布洛芬缓释片。
[0034] 步骤（2)中，优选地，所述填充剂为乳糖、微晶纤维素、淀粉、磷酸氢钙和低取代羟 丙基纤维素中的任意一种或几种；
[0035] 优选地，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠和/或羧甲基淀粉钠；
[0036] 优选地，所述润滑剂为滑石粉和/或硬脂酸镁；
[0037] 优选地，所述抗粘剂为胶态二氧化硅。
[0038] 进一步优选地，按照占缓释片总重量的重量份配比，步骤（2)所得速释层混合物 料中包括120?160重量份、优选140?150重量份、更优选143重量份的权利要求4或5 所述右旋布洛芬颗粒，80?120重量份、优选90?110重量份、更优选100重量份的乳糖， 60?100重量份、优选70?90重量份、更优选80重量份的微晶纤维素,8?12重量份、优 选9?11重量份、更优选10重量份的交联羧甲基纤维素钠，3?4重量份、优选3?3. 5重 量份、更优选3. 15重量份的滑石粉，3?4重量份、优选3?3. 5重量份、更优选3. 18重量 份的硬脂