预防和治疗口腔粘膜病的抗微生物制剂的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一氧化氮(NO)的一种新的用途。NO对牙龈和口腔粘膜疾病的预防和治疗。
【背景技术】
[0002]随着的自由基的发现，NO可以模仿内皮源性舒张因子的生理特性的特点已被熟知(EDRF)(弗奇戈特 Zawadzki，自然，288:373_376，1980 年，帕尔默等人，自然，327:524-526,1987)。NO是维持正常的生命过程一个重要的生理因素。NO的重要的生理功能，包括杀菌活性，刺激巨噬细胞分泌的
然而，NO的药理及应用是有限制的，经常使用可以导致严重中毒，全身使用。例如，NO进行治疗局部异常或疾病全身给药是禁忌，因为不容易控制剂量。即使小心控制剂量的将全身毒性降到最低，也很难在当地政府管理下得到允许。因此，模仿NO药理作用的药物的发展，已经获得了广泛的关注。几类NO的释放化合物已经开发出来了，包括斯德酮亚胺(J.心血管药理学 Noack 等 Feelisch, 14S:51-55,1989 年)，硝酸甘油(Noack 等 Feelisch的心血管药理学14S 51-55号，1989年)，S-亚硝基衍生物(伊格纳罗等，药理学杂志地契疗法 218:739-729,1981; Kowaluk，宝丰，药理学杂志疗法 255:1256 -1254,1990;施塔姆勒，LoscalZo，Slivka，西蒙，布朗和德拉赞?皮特，美国专利第5380758号，1995年)和N-亚硝基化合物(Maragos等，医药化学杂志，34 =3242-3247 1991年基弗，德南和萨维德拉，美国专利号5366997;基弗和Hrabie，美国专利号5405919)。这些化合物是通过水解、代谢活化，氧化或还原，产生固体NO的。而硝普钠是有机金属化合物的一类，可以通过光活化释放固体NO。
[0003]因此，在众多的医疗应用中NO的意义是公认的，同时也有众多的方法和组合物可以释放NO，几乎都有各种各样的缺点。因此，仍然需要寻找可以让NO安全、有效地用于治疗疾病的组合物和方法。
【发明内容】
[0004]首先，本发明涉及一种用于预防或治疗牙龈疾病聚合物，通过涂布牙龈表面或口腔组织进行治疗口腔疾病，这是一种含有溶解或分散在其中的含亚硝酰基的有机金属化合物，安全可靠，也可以是一种离子的盐或螯合物，在体温下，并在光的存在下释放分解，从涂层中的量的NO可以有效防止牙龈其他的口腔粘膜疾病。
[0005]其次，本发明涉及的水性液体涂料组合物，该组合物包括:(a) —种含水载色剂，(b)—种可注射的生理上可接受的溶解聚合物以及(C) 一种含亚硝酰基的有机金属化合物，也可以是含离子的盐或螯合物，即在体温下缓慢分解，在光的存在下释放NO。该聚合物是可沉淀的含水载色剂，例如，含亚硝酰基的有机金属化合物，离子盐或螯合物在含水载色剂中可产生有效抗微生物活性，当聚合物含有含亚硝酰基的有机金属化合物，离子盐或螯合物是可以留在人们吃的口香糖里。
[0006]一方面，本发明涉及一种牙科用的组合物，优选一种生理上可接受的在体液中的不溶于水的聚合物，该聚合物的涂布膜或柔性片涂覆含有溶解或分散在其中的一个亚硝酰含有有机金属化合物，可以是一个离子的盐或螯合物，其中，植入进入牙龈后在体温下分解后，曝露在光线中释放。NO的量有效地防止牙龈和口腔粘膜疾病。
[0007]另一方面，本发明涉及牙科用组合物的物质，优选的形式与一种生理上可接受的体液中的不溶于水的聚合物，该聚合物的涂布膜或柔性片涂覆含有溶解或分散在其中的一个亚硝酰含有有机金属化合物，可以是一个离子的盐或螯合物和一个还原剂如抗坏血酸或硫醇，并且，可以添加在口香糖中，分解成凝胶在体温下释放NO，有效地防止牙龈和口腔粘膜疾病。还原剂最好是外源性的病人。
[0008]从下面的详细描述，本发明的优选实施例中，本发明的各种目的，特征，方面和优点将变得更加明显。
【附图说明】
[0009]图1是示出示例性薄膜的光曝光后NO浓度。
[0010]图2是一个曲线图，描绘NO在体外试验中的抗菌活性。
[0011]图3是牙医的病人牙龈的空腔中插入一个NO释放成片的透视图。
[0012]详细说明
本发明是基于对提供NO从有效地杀死微生物，否则将导致牙龈和口腔粘膜疾病。该涂层包括含亚硝酰基的有机金属化合物等，该化合物的内涂层是在室温下稳定，但在体温下，在存在光的时候可释放NO的涂层。如本文所用，术语“含亚硝酰基的有机金属化合物”包括离子盐和螯合物。允许局部递送的方法。NO上面的表面浓度，就无法实现安全管理的含亚硝酰基的有机金属化合物，包括离子的盐或螯合物，全身的口香糖，无论是通过应用本化合物本身，通过肌内注射或直接注入血管。
[0013]这样的亚硝酰基金属螯合物的一个例子是硝普盐的形式，例如，硝普钠的铁离子络合五个氰基。第六配体的铁离子的地位是被占领的一个亚硝组。当其中硝普钠封装的聚合物的水溶液在光下暴露，分解释放NO (例如，SNP在水溶液中暴光释放N。硝普钠稳定性得到增强的聚合物相比，其血液中的短寿命的结果无法化合物如还原剂，例如，硫醇和抗坏血酸，与硝普钠交互，例如，通过小孔隙扩散到该聚合物的表面。这些化合物扩散到聚合物会快速分解和释放。NO灭活硝普钠。然而，在某些情况下，它是可取的，包括等还原剂如抗坏血酸或硫醇，在没有光的情况下促进释放NO。
[0014]硝普钠的结构
其它合适的配位剂为铁离子，可以取代的氰基硝普钠包括，例如，乙二胺四乙酸(EDTA)，二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)，和这一类的其他成员螯合物1，4，7;-1，10 -四氮杂环十二烷-N，N，N，N-四乙酸(D0TA)，反式-1,2 -环己二胺-N，N，N，N-四乙酸和其他成员类螯合物，以及其他螯合物。
[0015]本发明涉及的方法，组合物和制品的制造有利于的牙龈疾病的预防。NO浸溃的聚合物与含亚硝酰基的有机金属化合物，局部的剂量的是可以控制的，例如，通过改变含亚硝酰基的有机金属化合物的浓度在聚合物中，形成涂层的聚合物的性质，并与含亚硝酰基的有机金属化合物的聚合物分散于其中的时间量被暴露在光线下。这样的做法，可避免全身性的NO毒性。
[0016]本发明的方法的优势:
(一)无毒的，也就是说，在其有效浓度内基本上不含任何显着的毒性作用。
[0017](二)它们不产生显著的治疗的人在他们的有效施用浓度检测到的症状；
(三)在含水环境中，避光在室温下相对稳定，即，一次亚硝酰基-金属螯合物浸溃到聚合物中，NO还没有释放在Iv显着的速率，例如，在制备过程中硝普纳的涂层或在自存储在包装容器中，不分解的速率每月大于0.1 %。
[0018]含亚硝酰基的有机金属化合物，可以是下式的化合物[MX.sub.5N0]增刊2 Y.sup2或2Y.sup I，其中M为过渡金属，如铁，钴，锰，钌，X是一个带负电荷的离子，可以是是CN，Cl，Br, I，或一个或多个的X配体如螯合物如EDTA，DTPA，在生理pH条件下，带负电荷的羧酸酯基团；以及Y是一种带正电荷的离子，如碱金属或碱土金属，例如，Na.sup + K.sup ο +或类似的一价阳离子或二价阳离子。
[0019]根据本发明的涂料可以是从0.1-1.0毫米厚的和包含lmu.mole每mm.sup.2至100每mm.sup.2的含亚硝酰基的有机金属化合物。mu.moles。更高的浓度时,从聚合物中的扩散速度。NO是很慢的，是可取的，或当它释放较高浓度的NO是可取的，例如，如果耐低的杀灭微生物各级NO。如本文所用，“涂料”可以参考的涂布在基板上，如片材，例如塑料薄金属片或挠性薄片或可参考的片材形成的表面上具有含亚硝酰基组成的聚合物有机金属化合物溶解或分散于其中，随后从表面剥离。涂层可进一步设想方面，也可以直接应用到牙齿或牙龈组织。
[0020]可用于各种各样的聚合物封装硝普盐或其他含亚硝酰基的有机金属化合物在形成本发明的涂料。聚合物包括生理惰性聚合物，可生物降解的聚合物，只缓慢溶解的聚合物，和聚合物，不溶于血液中。合适的不溶性聚合物包括那些如此表示。NO可以从涂层迁移NO的生产，形成了一个半透膜包衣。可以用作药物递送系统的合适的可生物降解的聚合物包括天然的聚合物，例如(I)胶原蛋白，(2)白蛋白，(3)酪蛋白，(4)纤维蛋白和(5)明胶(S.Bogdansky,在可生物降解的聚合物作