二氢乳清酸去氢酶抑制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明是关于一种二氨乳清酸去氨酶（dihy化oorotic acid dehy化ogenase ; W下简称为「DHOD」）抑制剂，W具有焼基侧链、包含有团素之二轻苯衍生物作为有效 成分。又，本发明是关于W具有焼基侧链、包含有团素之新颖的二轻苯衍生物作为有效 成分之免疫抑制剂、类风湿治疗剂、抗癌剂、排斥反应治疗药、糖尿病治疗药、抗病毒药 及抗化licobacter p}do;ri(幽口螺旋杆菌）（W下将 l~Helicobacter p}do;ri」记载为 「比pylori」）药。
【背景技术】
[0002] 人类DH0D最早的抑制剂的报告是于1985年，NSC368390 (后来名称变更为 BrequinaH布唾那））W 20-40mg/kg/day，在裸鼠抑制了 90% W上之人类MX-1乳癌、LX-1 肺癌、化/STX-1胃癌、与CX-1大肠癌（colon carcinomas)的增生，于肥T-15clone A(殖 株A)及DLD-2肿瘤（tumors)亦可见到效果，其中DLD-2大肠癌之增生抑制高达98% (非 专利文献）。来年，可知于NSC368390处理过之细胞内，UMP量在25 y m之NSC368390处理 后降低了 50%，使用经同位素标记之受质，进行嚼巧de novo合成（重新合成）路径之全 部酶的活性测定，结果可知第4个DH0D受到强烈抑制化i = 23. 5nM)(非专利文献2)。于 1989 (美国）及1990 (荷兰）年开始化ase I Clinical trial (第一期临床试验），依序对 45名与43名固体肿瘤患者用药。于非专利文献3及非专利文献4报告了结果。于同年报 告 Brequinar (布唾巧P )比用于治疗 head and neck squamous cell carcinomas (头颈鱗 状上皮细胞癌）的5种药剂有效。
[000引由于1993年，在小鼠实验中，同种异体移植物排斥反应是由Brequinar (布唾那） 所后续引发，因此暗示了 D册C抑制剂之免疫抑制效果。于1994年报告化equinar (布唾那） 抑制淋己球的增生，遏止从细胞周期G0/G1期往S期及G2+M期移动（非专利文献5)。于 1995年报告用于关节类风湿治疗之Leflunomide的标祀为人类二氨乳清酸去氨酶（W下简 称为HsD册D)，再次确认与化equinar (布唾那）相同，DH孤有望作为抗癌及免疫抑制之标 祀。已显示从小鼠脾脏精制之DH孤，会W高亲和性与A771726(Leflunomide met油olite) 结合，并显示Lef lunomide在体内代谢为A771726, A771726具有免疫抑制效果而非 Leflunomide具有免疫抑制效果（非专利文献6、非专利文献7)。再者，于习知的HsDH孤， A771726结合于泛酿结合部位。于1996年报告NSC 665564与化equinar (布唾那）同程度 地抑制化DH孤，遏止各种癌细胞增生（非专利文献8)。于1998年报告Lef lunomide在G1期 阻止T-lympho巧te (T淋己细胞）增生。于同年，Leflunomide之醋类遏止B-lympho巧te炬 淋己细胞）增生，提倡作为器官移植时之排斥反应治疗药。
[0004]于 2000 年，在糖尿病 N0D(non-〇bese di油etic)mouse model (非服胖性糖尿 病小鼠模式），从A771726会浓度相依地遏止糖尿病症状来看，可就T cell triggered disease (T 细胞触发性疾病）-insulin-dependent di油etes melli1:us (IDDM(膜岛素依赖 型糖尿病））确认抑制剂对于人类DHOD的有效性。
[0005] 关于人类W外生物之DHOD，已有下述报告。W拒疾（非专利文献9、非专利文献 10)为首，于化licobacter p^ori (幽口螺旋杆菌膜）（非专利文献11、非专利文献12)、 Candida a化icans (白色念珠菌）（非专利文献13、非专利文献14)，膜型DH0D被当作药剂 标祀。
[0006] 又，也已报告 Leflunomide 类似物（FK778)遏止 Human 切tomegalovirus (人类巨 细胞病毒）增生（非专利文献15)。然后，报告化equinar (布唾那）遏止flaviviruses (黄 病毒）（dengue virus, West Nile virus, yellow fever virus, and Powassan virus (登 革热病毒、西尼罗病毒及布氏病毒））、plus-strand RNA alphavirus (正股RNA a病毒） (Western equine encephalitis virus (西方马脑炎病毒））、及 negative-strand RNA rh油dovirus (负股RNA棒状病毒）（vesi州lar stomatitis virus (水泡性口炎病毒）） 增生（非专利文献16)。最后于2011年3月PNAS(Proc化tl Acad Sci USA),报告W HTS (hi曲-t虹ou曲put screening (高通量筛选）），发现遏止大范围病毒[negative-sense RNA viruses (反意RNA病毒）（influenza viruses A and B, Newcastle disease virus, and vesicular stomatitis virus (流感病毒A及B、新城鸡癌病毒及水泡性口炎病毒））、 positive sense RNA viruses (正意 RNA 病毒）（Sindbis virus, hepatitis C virus,胖est Nile virus, and dengue virus (辛得比斯病毒、C型肝炎病毒、西尼罗病毒及登革热病 毒））、DNA viruses 值NA病毒）（vaccinia virus and human adenovirus (痘疮病毒及人类 腺病毒））、及retroviruses (反转录病毒）化1\0]增生之化合物（Compound A3)(非专利文 献17)。从该化合物之病毒增生抑制效果受到乳清酸遏止，未受到作为DH0D受质之二氨乳 清酸遏止来看，显示出Compound A3的标祀抑制位于人类粒线体之二氨乳清酸去氨酶，发挥 病毒增生抑制效果（非专利文献17)。进而言之，调查了对人类细胞的毒性，结果显示在细 胞毒性（CCs。）与病毒增生抑制（ICs。）之间，依细胞种类而有1500倍至2400倍W上的选择 性。该化合物之病毒增生抑制效果的理由，确认是由于感染细胞内之嚼巧群集减少而造成 病毒之RNA-DNA合成停止（非专利文献19?21)。
[0007] 如上述，从1980年代已知在人体，DH孤抑制剂有望作为抗癌剂、免疫抑制剂，研究 在现今仍踊跃进行。DH0D抑制剂之免疫抑制机制，为遏止经活化之T-lymphocyte (T淋己细 胞）及B-lymphocyte炬淋己细胞）增生。一般细胞之嚼巧群集是W化a巧1 transport (尿 嚼巧运输）、Salvage pathway (补救路径）及de novo合成（重新合成）来进行。然而，从 1990年代已报告经活化之lymphocyte (淋己细胞）或癌细胞是仰赖de novo合成（重新 合成），即使抑制了 DH孤，一般细胞仍旧能够W化a巧1 transport (尿嚼巧运输）、Salvage pathway (补救路径）存活，但lymphocyte (淋己细胞）或癌细胞无法增生。
[0008] 进而言之，已暗示DH0D抑制剂作为T-lymphocyte mediated (T淋己细胞媒介）糖 尿病之药剂标祀。
[0009] 于其他生物，已知膜型DH0D就拒疾及幽口螺旋杆菌而言为药剂标祀，已报告许多 W DH0D作为标祀之药物设计论文。另，就念珠菌症而言，DH0D抑制剂显现增生抑制，不可 或缺。
[0010] 先行技术文献
[0011] 非专利文献
[0012] 非专利文献 1 ;Daniel L. Dexter, 1 David P. Hesson, Robe;rt J. Ardecky, Ganti V.民ao,Davette L.Tippett,Betsy A.Dusak,Kenneth D.Pauli,Jacqueline Plowman, Barbara M.DeLarco, V. L. Narayanan, and Martin Forbes. Activity of a Novel 4-Quinolinecarboxylic Acid, NSC 368390[6-Fluor0-2-(2' -fluoro-l,1' -biphenyl-4 -yl) -3-methyl-4-quinolinecarboxylic Acid Sodium Salt]，against Experimental Tumors. Cance Res. (1985)45:5563-5568.
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