含有ω-3 脂肪酸的眼用组合物的制作方法
【专利说明】含有ω-3脂肪酸的眼用组合物 发明背景
[0001] 本发明涉及眼用组合物和所述组合物用于减轻与干眼症或其它眼部病症有关的 症状的医学用途，所述组合物包含悬浮在水性凝胶制剂载体中的ω-3脂肪酸的混合物。
[0002] 从统计学的观点来看，向眼科医生求诊的患者中五分之一患有干眼症。在现代生 活中，一般已知，例如由于注视计算机屏幕数小时、看电视、戴隐形眼镜，或由于加热器或空 调的干燥空气，导致眼睛承受高压力。该压力可特别地导致眼睛灼烧感、发痒或流泪。其原 因是由于高蒸发量或眼泪生成少而引起的泪膜障碍（disorder of the tear film)。由于 服用某些药物（例如，抗生素、抗高血压药、抗组胺药、血管收缩药、避孕药、利尿药或抗抑 郁药）或由于内科疾病（如干燥综合征、风湿病或糖尿病）而导致的衰老期间的激素变化 也可能引起干眼症。干眼症通常由敏感的眼泪生成和眼泪分布系统的功能障碍导致，其需 要持续的治疗。而且，在大量病理学中可观察到泪膜障碍。
[0003] 干眼症的最常见症状包括干涩感或眼中异物存在感、或眼睑上的压力感。正常眼 泪分泌和正常流泪对于眼睛的功能和健康具有非常大的重要性。角膜上的泪膜具有许多重 要的功能。例如，其产生光滑的角膜表面（这对于眼睛和眼睑的光学性质以及运动都很重 要）、防止由于脱水造成的角膜刺激、支持营养物向角膜的供应及其代谢，并且通过频繁冲 洗以机械方式从眼睛除去异物。泪膜由内部粘液层、中间水层和外部脂质层组成。
[0004] 包含ω-3脂肪酸的组合物是本领域已知的。WO 2004/004599 A3 (Advanced Vision Research)公开了一种用于治疗选自干眼症、睑板腺刺激、睑板腺功能障碍和口干 燥的病症的方法。所述方法包括给药食品补充剂，其包含含有ω-6脂肪酸的油和ω-3富 含油（omega-3 rich oil)，其中所述ω-3富含油具有高浓度的二十碳五稀酸（EPA)和高浓 度的二十二碳六烯酸（DHA)。
[0005] 眼用组合物用于缓解各种眼部病症和眼部疾病状态。在大多数情况下，眼用组合 物经由来自多剂量的容器的滴眼剂以溶液剂、软膏剂或凝胶剂的形式给药或滴入眼内。如 果眼用活性组分是可溶于水或者甚至是微溶于水的，则配制者可用溶液滴眼剂产品进行。 然而，如果溶液产品必须是低粘度，例如小于约30cp (或mPa S)，则在滴注时，因为泪液分 泌和鼻泪排泄，所述眼用活性物质可从眼睛的角膜前区域快速流出。因此，据估计，在活性 物质实际接触期望的眼部组织以获得其期望的临床作用之前，约80-99%的眼用活性组分 仅仅被从眼睛清洗或冲洗掉。因此，活性物质在眼睛中停留时间差需要频繁滴注或使用更 浓的活性产品以实现期望的临床作用。为了延长眼用活性物质的停留时间并因此增强每次 滴注的眼用活性物质的生物利用度，已经开发了非溶液基（non-solution based)眼用载 体。此类眼用载体的实例包括软膏或稳定的乳液。然而，这些眼用载体也可具有它们的缺 陷。例如，使用软膏通常引起刚刚在滴注之后视力模糊。在某些情形中，患者可以感觉到他 们眼睛中"滑腻（goopy)感"，这当然也是不期望的。
[0006] 某些眼科配制者求助于所谓的原位凝胶形成系统。这些眼用载体可以延长角膜前 停留时间并改善眼用活性物质的眼部生物利用度。通常，原位凝胶形成系统通常为水溶液， 并且包含一种或多种聚合物。眼用产品往往在分配器容器中贮存期间以低粘度液体形式存 在，并且当与泪液接触时形成凝胶。取决于使用的具体聚合物系统，该液体向凝胶的转变可 以通过温度、PH、离子强度或眼泪蛋白质的存在的变化来引发。
[0007] 例如，A. Rozier 等人，Int. J. Pharm, (1989)，57:163-168 公开了一种包含离子活 化的胶凝结冷胶（一种多糖）的组合物，所述胶凝结冷胶具有商品名Gelrite '且离子含 量低于凝胶化浓度。当与具有约〇. 14M的单价阳离子和二价阳离子（钠和钙）的混合浓 度的模拟泪液混合时，Rozier等人的结冷胶组合物快速胶凝。美国专利5, 192, 535公开了 一种包含交联的含羧基聚合物的水性眼用组合物。所述组合物具有1000-30000cp的粘度 和3-6. 5的pH，其在与具有更高pH的泪液接触时快速胶凝（至75000-500000cp的粘度）。 Joshi等人的美国专利5, 252, 318公开了可逆胶凝水性组合物，其包含至少一种pH敏感性 可逆胶凝聚合物（如羧基乙烯基线性或支化或交联的单体聚合物）和至少一种热敏可逆胶 凝聚合物（如烷基纤维素、羟烷基纤维素、聚氧乙烯和聚氧丙烯的嵌段共聚物、以及聚氧乙 烯和聚氧丙烯和乙二胺的四官能嵌段聚合物）。预期使用高量的盐（高达0.2-0. 9%)以 未胶凝状态获得低粘度。该组合物被配制为具有2. 5-6. 5、优选4-5. 5的pH。作为对温度 和pH两者的基本上同时的变化的响应，组合物的粘度增加几个数量级（多达lOOOOOOcp)。
[0008] 美国专利6, 511，660公开了一种在pH 4下配制的包含Carb〇p〇l，PpiulOnieK), (聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物）的组合物。当与生理条件（37°C和pH7. 4)接触时，该组合物 转化成硬凝胶（stiff gel)。Kumar 等人，J. Ocular Pharmacol, Vol. 10,47-56(1994)公开 了一种在pH 4下制备的基于Carbopol和甲基纤维素的组合的眼部药物递送系统。当pH上 升到7. 4时，该系统转化成硬凝胶。Kumar等人J. Pharm. Sci. Vol. 84, 344-348(1995)公开了 另一种也在PH 4下制备的包含Carbopofi和羟丙基甲基纤维素的眼部药物递送系统。当 PH升高至7. 4且温度升高至37°C时，该系统转化成硬凝胶。为了在不破坏原位胶凝性质以 及整体流变性质的情况下不具有过量的Carbopoiy农度，在这两种系统中都加入粘度增强 聚合物（甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素）。Finkenaur等人的美国专利第5, 427, 778号 公开了包含多肽生长因子和水溶性的药用或眼用相容性聚合材料的凝胶制剂，所述药用或 眼用相容性聚合材料提供由该凝胶的应用所确定的各种范围内的粘度。
[0009] 上述现有技术的眼用组合物全部具有以下一般特性：在分配器容器中具有低粘 度，并且当滴入眼睛中时由于PH、温度和离子强度中的至少一种增加而变成硬凝胶。尽管硬 凝胶可具有延长的在眼睛中的停留时间且有助于促进更高的药物生物利用度，并且或许增 强每次滴注的临床结果，但是这样的凝胶剂如软膏剂可不利地妨碍视力和引起患者不满。 另外，这些现有技术组合物通常必须在显著酸性PH下配制，当滴入患者眼睛时患者不适。 发明概述
[0010] 包含悬浮在制剂载体中的ω-3脂肪酸的混合物的眼用组合物，所述载体包含轻 度交联的含羧基聚合物和一定浓度的离子盐组分，所述离子盐组分的浓度为所述混悬剂提 供小于〇. 1的计算离子强度。所述混悬剂具有下述流变性质：G' > G"和大于IPa的混悬 剂屈服值。并且，当将30mL的所述混悬剂加入到6mL至12mL体积的模拟泪液中时，所得到 的眼泪混合物转变成液体形式，其中G〃 > G'，并且所述眼泪混合物具有小于0,1Pa的屈服 值。
[0011] 包含悬浮在制剂载体中的ω-3脂肪酸的混合物的混悬剂，所述载体包含轻度交 联的含羧基聚合物和一定浓度的离子盐组分，所述离子盐组分的浓度为所述混悬剂提供 0. 03至0. 08的计算离子强度。所述混悬剂具有下述流变性质：G' > G〃和2Pa至8Pa的混 悬剂屈服值。并且，当将30mL的所述混悬剂加入到IOmL体积的模拟泪液中以提供所述混 悬剂在模拟眼部条件中的眼泪混合物