靛玉红的奈米粒子、其衍生物以及制造和使用所述奈米粒子的方法
【专利说明】靛玉红的奈米粒子、其衍生物以及制造和使用所述奈米粒 子的方法
[0001] 本申请案主张2012年6月21日提交的美国第61/662, 469号临时专利申请案的 优先权，且是以参考方式全文并入本文中。
[0002] 技艺
【背景技术】
[0003] 靛玉红（Indirubin)是萃取自木蓝植物（indigo plant)。靛玉红为用于治疗慢性 骨髓性白血病（chronic myelogenous leukemia，CML)的传统中草药配方当归龙荟丸（Dang Gui Long Hui Wan)的成分。在亚洲，其亦被用作为干癣的全身性治疗。
[0004] 靛玉红的体外和动物试验已指出靛玉红的抗发炎、抗肿瘤和神经保护功效。近来， 研宄人员发现靛玉红不仅阻断胶质母细胞瘤（glioblastoma)细胞的迀移，避免其扩散至 脑部其他区域，而且阻断内皮细胞的迀移动以避免其形成肿瘤生长所需的新血管。胶质母 细胞瘤每年约出现在18, 500个美国人上，并造成其中接近13, 000人死亡。多形性胶质母 细胞瘤（glioblastoma multiforme)为恶性中最常见且最致命的形式，确诊后有15个月的 平均存活时间。
[0005] 靛玉红亦抑制肿瘤细胞中的周期蛋白依赖型激酶。靛玉红的衍生物显示阿德力霉 素（adriamycin)的增强的细胞毒性效果。靛玉红对头部和颈部癌症患者的小型临床研宄 发现自福射治疗所致的粘膜损伤减少。甲异靛（meisoindigo)为一种靛玉红的代谢物，亦 已显示具有相似的性质。长期使用靛玉红于CML的治疗随之而来的正面效果已被报导。
[0006] 发现暗示靛玉红同时地以肿瘤入侵和血管生成为标靶，并显示靛玉红家族的药物 可改善胶质母细胞瘤的存活率。
[0007] 然而，靛玉红具有差的水性溶解度和差的渗透性，此限制了其生体可用率、药效和 递输。因此，本技艺中有可增加溶解度、生体可用率，改善临床药效，减少患者使用剂量差异 以及潜在地减少副作用的靛玉红的配方的需求。
【发明内容】
[0008] 本揭露内容提供奈米颗粒靛玉红组成物；或其衍生物，包括靛玉红的粒子、或其衍 生物或盐类，其中所述靛玉红的粒子具有小于2微米的有效平均粒子尺寸；以及至少一种 表面安定剂。于某具体实施例中，所述奈米颗粒靛玉红的粒子的有效平均粒子尺寸可为小 于 1900 奈米（nm)、小于 1800nm、小于 1700nm、小于 1600nm、小于 1500nm、小于 1400nm、小 于 1300nm、小于 1200nm、小于 llOOnrn、小于 lOOOnrn、小于 900nm、小于 800nm、小于 700nm、 小于600nm、小于500nm、小于400nm、小于300nm、小于250nm、小于200nm、小于150nm、小于 14〇11111、小于13〇11111、小于12〇11111、小于11〇11111、小于10〇11111、小于9〇11111、小于8〇11111、小于7〇11111、小 于60nm、或小于50nm。于某些特定具体实施例中，奈米颗粒靛玉红粒子的有效平均粒子尺 寸为小于IOOOnm或500nm。
[0009] 于其他具体实施例中，至少约70 %、至少约90 %、至少约95 %、或至少约99 %的靛 玉红粒子具有小于有效平均粒子尺寸的粒子尺寸。较佳，至少约70%的靛玉红粒子具有小 于有效平均粒子尺寸的粒子尺寸。于一些具体实施例中，组成物被配制为以口服的、肺部 的、直肠的、眼的、结肠的、非肠胃道的、脑池内的（intracisternal)、阴道内的、腹膜内的、 局部的、口颊的、鼻部的、或外用的给药方式给药。于一具体实施例中，组成物被配制为口服 给药。于另一具体实施例中，组成物被配制为静脉内给药。于某些具体实施例中，组成物进 一步包含一或多种药学上可接受的赋形剂、载体或其组合。
[0010] 于其他具体实施例中，基于靛玉红和至少一种表面安定剂，但不包括其他赋形剂 的总组合干重，靛玉红存在的含量是为选自由自约99. 5重量％至约0. 001重量％、自约95 重量％至约0. 1重量％、和自约90重量％至约0. 5重量％组成的群组。于其他具体实施例 中，基于所述靛玉红和至少一种表面安定剂，但不包括其他赋形剂的总组合干重，靛玉红存 在的含量是为自约80重量％至约99. 9999重量％。
[0011] 于其他具体实施例中，基于靛玉红和至少一种表面安定剂，但不包括其他赋形剂 的总组合干重，至少一种表面安定剂存在的含量是为选自自约0. 5重量％至约99. 999重 量％、自约5. 0重量％至约99. 9重量％、和自约10重量％至约99. 5重量％。于一具体实 施例中，基于靛玉红和至少一种表面安定剂，但不包括其他赋形剂的总组合干重，至少一种 表面安定剂存在的含量是为自约〇. 0001重量％至约20重量％。于另一具体实施例中，所 述组成物包括至少二种表面安定剂。
[0012] 于另一具体实施例中，表面安定剂是选自阴离子型表面安定剂、阳离子型表面安 定剂、两性离子表面安定剂、和离子型表面安定剂。至少一种表面安定剂可选自氯化鲸蜡 基P比啶鐵（cetyl pyridinium chloride)、明胶、酪蛋白、磷脂质类、聚葡萄糖、甘油、阿拉伯 胶、胆固醇、紫云英树胶（tragacanth)、硬脂酸、氯化节烧按（benzalkonium chloride)、硬 脂酸妈、单硬脂酸甘油醋、鲸赌硬脂醇（cetostearyl alcohol)、鲸赌醇聚氧乙稀醚乳化赌 (cetomacrogol emulsifying wax)、山梨醇醋类、聚氧乙稀烧基醚类、聚氧乙稀蓖麻油类、 聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯类、聚乙二醇类、十二基三甲基溴化铵、聚氧乙烯硬脂酸酯 类、胶体二氧化硅、磷酸盐类、正十二烷硫酸钠、羧甲基纤维素钙、羟丙纤维素类、羟丙基甲 基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基-纤维素酞酸酯、非晶 质纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、4-(1，1，3, 3-四甲基丁基）-酚 及环氧乙烷和甲醛、泊洛沙姆类；泊洛沙胺类、带电荷的磷脂、二辛基磺基琥珀酸醋、磺基 琥珀酸钠的二烷基酯类、月桂基硫酸钠、烷基芳基聚醚磺酸盐类、蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二 硬脂酸酯的混合物、对异壬基苯氧聚_(环氧丙醇）、癸酰基-N-甲基葡糖酰胺、正癸基 β-D-葡萄哌喃糖苷、正癸基β-D-麦芽哌喃糖苷、正十二基β-D-葡萄哌喃糖苷、正十二基 β -D-麦芽糖苷、庚酰基-N-甲基葡糖胺、正庚基-β -D-葡萄哌喃糖苷、正庚基β -D-硫代 葡糖苷、正己基β-D-葡萄哌喃糖苷、壬酰基-N-甲基葡糖胺、正壬基β-D-葡萄哌喃糖苷、 辛酰基-N-甲基葡糖胺、正辛基-β-D-葡萄哌喃糖苷、辛基β-D-硫代葡萄哌喃糖苷、溶菌 酶、PEG衍生的磷脂、PEG衍生的胆固醇类、PEG-3衍生的维生素 A、PEG衍生的维生素 Ε、以 及乙酸乙烯酯和乙烯吡咯啶酮的随机共聚物。于一具体实施例中，至少一种表面安定剂为 泊洛沙姆。泊洛沙姆可为环氧乙烯和环氧丙烯的嵌段共聚物。于某些具体实施例中，所述 泊洛沙姆可为环氧乙烯的嵌段共聚物（Pluronic F-68?)。
[0013] 于其他具体实施例中，至少一种阳离子型表面安定剂是选自聚合物、生物聚合物、 多醣类、纤维素塑料（cellulosics)、藻酸盐类、非聚合性化合物、磷脂、两性离子型安定剂、 聚正甲基吡啶鑰、蒽基氯化吡啶鑰、几丁聚醣、聚赖氨酸、聚乙烯咪挫、聚凝胺、溴化聚甲基 丙烯酸甲酯溴化三甲铵（PMMTMABr)、溴化十六基三甲铵（HDMAB)、聚乙烯吡咯啶酮-2-二甲 氨乙基丙烯酸硫酸二甲酯、1，2二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[氨基（聚乙二 醇）2000](钠盐）、聚（2-甲基丙烯酸氧基乙基三甲基溴化铵）、泊洛沙敏、溶菌酶、藻酸、卡 拉胶、P0LY0X、阳离子脂质、锍、鱗、四级铵化合物、硬脂基三甲基氯化铵、苄基-二（2-氯乙 基）乙基溴化铵、椰子油基三甲基氯化铵、椰子油基三甲基溴化铵、椰子油甲基二羟乙基氯 化铵、椰子油基甲基二羟乙基溴化铵、癸基三乙基氯化铵、癸基二甲基羟乙基氯化铵、癸基 二甲基羟乙基溴化铵、C 12_15二甲基羟乙基氯化铵、C12_15二甲基羟乙基溴化铵、椰子油基二甲 基羟乙基氯化铵、椰子油基二甲基羟乙基溴化铵、肉豆蔻基三甲基铵甲基硫酸盐、月桂基二 甲基苄基氯化铵、月桂基二甲基苄基溴化铵、月桂基二甲基（乙烯氧基） 4氯化铵、月桂基二 甲基（乙烯氧基）4溴化铵、N-烷基（C12_ 18)二甲基苄基氯化铵、N-烷基（C14_18)二甲基-苄 基氯化铵、N-十四基二甲基苄基氯化铵单水合物、二甲基二癸基氯化铵、N-烷基和（C 12_18) 二甲基1-萘基甲基氯化铵、卤化三甲基铵、烷基-三甲基铵类、二烷基-二甲铵类、月桂基 三甲基氯化铵、乙氧化烷基氨基烷基二烷基铵盐、