二苯乙烯苷在制备肠道微生态制剂中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物活性研究，具体涉及到二苯乙烯苷在制备肠道微生态制剂中的应 用。
[0002]
【背景技术】
[0003] 肠道是微生物的聚集地，此类微生物被称作"肠道菌群"。如果把肠道菌群的基因 组学作为一个整体，其基因数量将是宿主基因数量的150倍以上。这些肠道菌群在宿主的 营养与代谢过程中起到了重要作用。目前认为，胃肠道及其腔内的许多生物体共同形成了 一个生态单位，即通常所说的"肠道微生态"（intestinal microecology)。
[0004] 1998年Marshall提出"肝-肠轴"概念，肠道微生物环境的变化在肝脏多种疾病 发病中的重要作用受到越来越多关注。大量研究证实肠道微环境紊乱引发的肠道微生物相 对比例变化、肠道菌群的过度繁殖（Small intestinal bacterial overgrowth, SIB0)等 肠道微生态的改变，均在非酒精性脂肪肝（NAFLD) "第二次打击"中具有关键作用。
[0005] 肠道微生态制剂主要包括益生菌、益生元及合生元。根据世界胃肠病组织定义，益 生元是一种食物成分，多由人体内酶难以消化的非淀粉多糖和低聚糖构成，可选择性地促 进肠内有限数量的有益菌生长，或刺激其活性，从而对宿主产生有益的生理作用。
[0006] 二苯乙烯苷（2, 3, 5, 4'-四羟基二苯乙烯-2-0-β -D-葡萄糖苷，TSG)，作为低聚糖 分子，已被广泛证实对甘油三酯、胆固醇的合成、分解及转运的多个关键酶或关键蛋白均有 良好的调控作用，具有较好的降脂活性，是有效的治疗和预防非酒精性脂肪肝的天然药物。
[0007] 常慕君("二苯乙烯苷对糖尿病胃肠动力紊乱的保护作用及其机制"，华中科技大 学，博士学位论文)研究发现，二苯乙烯苷能够发挥对STZ诱导的DM小鼠胃肠动力紊乱的保 护作用，可保护氮能神经。
[0008] 孙耀贵等("2种中药成分对肉鸡生产性能、营养物质消化利用率、肠道消化酶活 性和肠道菌群的影响"，中国畜牧兽医，2013年第40卷第4期）指出，何首乌二苯乙烯苷具 有提高肉仔鸡生产性能和营养物质的消化利用率，增强肠道胰蛋白酶、淀粉酶活性，降低脂 肪酶活性，刺激肠道有益菌生长，降低有害菌增殖等作用。但该文章仅仅对肉鸡肠道内的大 肠杆菌和乳酸杆菌进行了研究。
[0009] 然而，二苯乙烯苷作为肠道微生态制剂的作用研究未见文献报道，因此探究二苯 乙烯苷是否具有改善肠道微生态系统的作用，拥有良好的开发前景。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的是提供二苯乙烯苷及其药学上可接受的盐或酯在制备肠道微生态 制剂中的应用。
[0011] 进一步地，本发明的目的是提供二苯乙烯苷及其药学上可接受的盐或酯在制备降 低厚壁菌门与拟杆菌门的含量比例的肠道微生态制剂中的应用。
[0012] 进一步地，所述药学上可接受的盐选自各种无机或有机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸 盐、磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、扁桃酸盐和草酸 盐；各种无机或有机碱盐，例如氢氧化钠、三羟甲基氨基甲烷和N-甲基-葡萄糖胺。
[0013] 进一步地，所述药学上可接受的酯选自C1-C6烷基酯或苄基酯。
[0014] 进一步地，所述应用中，二苯乙烯苷及其药学上可接受的盐或酯可以单独使用或 以药物组合物的形式使用。
[0015] 进一步地，所述药物组合物包括作为活性成分的二苯乙烯苷及其药学上可接受的 盐或酯，和一种或多种可药用辅料。
[0016] 进一步地，可药用辅料包括但不限于：填充剂如淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、可压性淀 粉、微晶纤维素、山梨醇等；粘合剂如纤维素衍生物（甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙纤维素、 羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠)、海藻酸钠、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等；湿润剂如水、乙醇、 甘油等；崩解剂如干淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素、交联聚维酮、泡腾崩解剂、琼脂、 碳酸钙、碳酸氢钠等；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇；吸附载体如高岭 土和皂粘土；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁和聚乙二醇等；注射溶剂如注射用水、 植物油、油酸乙酯、丙二醇、聚乙二醇、乙醇、甘油、苯甲醇等；缓冲剂如醋酸-醋酸钠、枸橼 酸-枸橼酸钠、酒石酸-酒石酸钠、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；抑菌剂 如苯甲醇、羟丙丁酯/甲酯、苯酚、三氯叔丁醇等；局麻剂利多卡因、苯甲醇、三氯叔丁醇等； 等渗调节剂如氯化钠、葡萄糖、甘油等；抗氧剂如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；助 悬剂如明胶、甲基纤维素、果胶等；保护剂乳糖、蔗糖、麦芽糖等；乳化剂如吐温、司盘、泊洛 沙姆、十二烷基硫酸钠、脂肪酸甘油酯；基质如PEG6000、PEG4000、硬脂酸钠、氢化植物油、 虫蜡等。另外还包括色素、香味剂、甜味剂、助溶剂、吸收促进剂等。
[0017] 进一步地，所述药物组合物中二苯乙烯苷及其药学上可接受的盐或酯的含量为 0. 1-99. 9%重量百分比，优选为1-90%重量百分比、5-80%重量百分比、10-70%重量百分比、 20-60%重量百分比或30-50%重量百分比。
[0018] 进一步地，所述二苯乙烯苷及其药学上可接受的盐或酯以及所述药物组合物可通 过肠道或者非肠道途径给药。给药制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、霜剂、软膏剂、贴 齐IJ、喷雾剂、滴丸等。给药途径包括皮下、皮内、动脉内、静脉内、肌内、关节内、滑液内、胸骨 内、鞘内、病灶内、颅内注射或输注，或者，口服、局部、直肠、经鼻、经颊、阴道、舌下、皮内、粘 膜、气管、尿道给药，或者通过吸入气雾或植入蓄积或者针刺方式给药。
[0019] 进一步地，所述制剂可以按照药学领域的常规生产方法制备，例如使活性成分与 一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。
[0020] 进一步地，所述二苯乙烯苷及其药学上可接受的盐或酯的给药剂量为每日 0· 01-200mg/kg，优选为 0· l-100mg/kg、l_80mg/kg 或 10_50mg/kg，进一步优选为 12-15 mg/ kg、22-25