一种治疗阿尔茨海默病的药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种中药药物组合物，及其治疗阿尔茨海默 病的用途。
【背景技术】
[0002] 阿尔茨海默病（Alzheimer' s Disease，AD)是一种以进行性记忆缺失和痴呆为临 床特征的中枢神经系统退行性疾病。随着人类寿命的延长，AD发病率急剧上升。由于缺乏 有效的治疗方法，AD已成为继心、脑血管病、癌症后的人类第4号杀手。因此寻找、开发防 治AD的药物已是当务之急，对AD的防治研宄已成为全球医学界首要的攻关课题。
[0003] AD病理特征主要表现为老年斑（senile plaques，SP)、神经原纤维缠结 (neurofibrillary tangles，NFT)和神经元丢失（neuron loss)。目前，国内外学者从基因 学、生物化学、神经病理学等多个领域开展广泛研宄，认为AD的发病机制十分复杂，包括： ① β-淀粉样蛋白（β-amyloid peptide，Αβ)的沉积及其神经毒性作用。②胆碱能神经 功能缺陷学说。③炎症学说：认为AD的发病机制包括炎症细胞、炎性细胞因子等炎症过 程。④自由基损伤学说：自由基能促进Αβ聚集、使其在脑内过度活跃，导致神经元退行性 变，神经元丢失，发生 AD (Butterfield DA, Boy-Kimball D. Amyloid beta-peptide (1-42) contributes to the oxidative stress and neurodegeneration found in Alzheimer disease brain. Brain Pathol，2004, 14 (4):426 ?32〇 Kadowaki Hj Nishitoh H，Urano F，et al. Amyloid beta induces neuronal cell death through ROS-mediated ASKl activation. Cell Death Differ，2005, 12(1) :19 ?24) D Αβ 能引起氧化应激反应的增 力口，使AD脑中胆碱能系统功能降低；而胆碱能系统损伤后又加重A β沉积，促进AD病情的 发展。⑤能量代谢障碍学说等（Hoyer S，Oesterreich K，Wagner 0· Glucose metabolism as the site of the primary abnormality in early-onset dementia of Alzheimer' s dis-ease. J Neurol，1988, 235 (3) : 143 ?148)均能促进 AD 的发生与发展。
[0004] 基于AD的发病机理研究，临床上治疗AD的途径主要有：①胆碱能强化途径，用来 改善胆碱能神经功能的药物（石杉碱甲（huperzine A、多奈呢齐（donepezil)、加兰他敏 (glalantamine)。②阻止淀粉样蛋白的合成和沉积途径。③抗炎治疗途径。④神经生长因 子途径D⑤抗氧自由基药物如褪黑素（melatomin)等D这些药物大部分属于单祀向药物， 虽然对缓解症状有一定的疗效，但无助于阻止或逆转病变的发展，且具有一定的不良反应。 近年来，筛选出Αβ蛋白错误折叠抑制剂如血管紧张肽转换酶（Angiotensin-Converting Enzyme，ACE)，可防止淀粉样沉淀在脑内积累（Hu J. Igarashi A，Kamata Μ· Angiotensin converting enzyme degrades Alzheimer anyloid β peptide(A β ) ;Retards A β aggregation deposition,Fibril Formation ;and inhibits cytoxicity.Biol Chem.2001 ;(276):47863-4786713);银杏提取物EGb761，可以抑制Αβ纤维的形成，降 低神经毒性，但其作用机制尚不清楚（Luo Y，Smith J V，Paramasivam V. Inhibition of amyloid β aggregation and caspase 3 activation by the Ginkgo biloba extract EGb761. Proc. Natl. Acad. ci. USA, 2002 ; (99) : 12197-201)。由于 AD 是多因素的复杂疾病， 不少学者认为，企图以单一因素治疗AD不太可能，必须进行多因素的综合治疗。临床研宄 表明，单纯依靠某一类药物仅能在有限时间内取得一定效果。因此，迄今为止尚没有公认 的、行之有效的防治AD的药物问世。
[0005] 多年来，AD是中医研宄的热点，祖国传统中医药理论对AD有独到的认识，认为AD 属于中医学"健忘"、"痴呆"、"呆病"范畴。随着王永炎院士"浊毒"的提出，结合现代研宄 总结出浊、毒是导致衰老和AD的主要病因病机，其病位在脑。瘀血、痰浊、毒邪既是脏气虚 衰的结果，又是主要的致病因素，瘀血、浊、毒相互影响，交互为患，成为AD复杂的病机，可 见浊毒是AD发病中的主要致病因素之一。本发明由此而来。
【发明内容】
[0006] 本发明所要解决的技术问题是结合传统的中医药理论和阿尔茨海默病的中医临 床特点，根据阿尔茨海默病复杂的发病机制，针对其多个发病环节，提供一种具有药物多靶 位作用，能有效地治疗阿尔茨海默病的中药药物组合物。
[0007] 本发明提供的技术方案是：一种治疗阿尔茨海默病的药物组合物，其特点在于，其 由下列重量份的原料制成：制首乌1-5份、灵芝1-5份、水蛭1-2份、知母1-2份。
[0008] 本发明的一优选技术方案中，所述药物组合物由下列重量份的原料制成：制首乌 1-3份、灵芝1-3份、水蛭1-2份、知母1-2份。
[0009] 本发明的一优选技术方案中，所述药物组合物由下列重量份的原料制成：制首乌 1. 5份、灵芝1. 5份、水蛭1份、知母1份。
[0010] 本发明的一优选技术方案中，所述药物组合物为粉剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂。
[0011] 本发明的第二方面提供一种治疗阿尔茨海默病的药物组合物的制备方法，按比例 分别取制首乌、灵芝、水蛭、知母，加水煎煮二次，合并煎液后静置沉淀，过滤，将滤液在80°c 以下减压浓缩成稠膏，并在80°C以下干燥，粉碎，过筛，得浸膏粉，分装备用。
[0012] 本发明的一优选技术方案中，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1. 5小时。
[0013] 本发明的一优选技术方案中，每g浸膏粉含生药2_5g，优选为2. 5g。
[0014] 本发明的第三方面在于提供一种前述药物组合物用于制备治疗阿尔茨海默病药 物的用途。
[0015] 本发明的药物可以加入制备不同剂型时所需的各种常规辅料，如粘合剂、润滑剂、 崩解剂等以常规方法制备成任何一种口服剂型，包括粉剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口 服液等剂型。
[0016] 制首乌是一味补肝肾、益精血的良药，有补肝肾益精血、抗衰老的作用，具有抗氧 化、升高脑组织超氧化物歧化酶（SOD)、降低丙二醛（MDA)含量的功效。制首乌可由生首乌 经过深加工制备得到，主要采用生首乌和黑豆用蒸制法或煮制法，晒干得到。
[0017] 灵芝养心安神、增智益精，具有提高SOD活性、清除自由基、并且协同制首乌更好 发挥益脑的功效。
[0018] 水蛭含有肝素、抗血栓素及丰富的蛋白质，具有抗凝血、抗血栓作用，且能抑制神 经细胞凋亡，破血祛痰、通脉化浊。
[0019] 知母能清除AD发病中的内生"浊毒"作用，提高M胆碱受体数量，增强脑内胆碱乙 酰转移酶（ChAT)活性。
[0020] 本发明药物组合物的给药剂量范围是0. 24g-0. 96g/kg/天，优选为0. 48g/kg/天。
[0021] 本发明结合传统的中医药理论和AD的中医临床特点及药理学研宄方法拟方，经 药理学研宄表明，本发明药物组合物具有多成分、多靶点、多途径的作用特点，其优点在 于：
[0022] 1.本发明的药物组合物能提高鶴膏蕈氨酸（Ibotenic acid, IBO)损伤双侧 Meynert基底核（nucleus basalis of Mynert，NBM)建立AD大鼠模型的学习、记忆能力。 本发明的药物组合物通过降低脑组织乙酰胆碱醋酶（acetylcholinesterase, AChE)和丁 酰胆喊醋酶（butyrocholinesterase, BuChE)的活性，抑制乙酰胆喊（acetylcholine，Ach) 分解，增加脑内ACh含量，从而改善AD大鼠的学习、记忆障碍；对AD大鼠中枢胆碱能系统具 有较好的保护作用。
[0023] 2.本发明的药物组合物能提高双侧海马注射β -淀粉样蛋白（β-amyloid protein，Αβ)建立AD大鼠模型的学习、记忆能力。本发明的药物组合物抗炎症：减少炎 症因子白细胞介素 -1 β (interlukin-Ι β，IL-I β )、肿瘤坏死因子-a (tumor necrosis factor-a，TNF-a )的水平，减轻脑内炎症反应；减轻AD大鼠脑组织的病理变化；明显抑制 AD大鼠海马神经元凋亡率，发挥神经保护和抗痴呆作用。
[0024] 3.本发明的药物组合物能明显提高D-半乳糖（D-galactose，D-Gal)和亚硝酸 钠（NaNO 2)腹腔注射建立AD小鼠模型的学习、记忆能力。本发明的药物组合物抗氧自由基 损伤：升高脑组