一种提高紫杉醇口服生物利用度的紫杉烷类组合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域。更具体地，涉及一种提高紫杉醇口服生物利用度的紫 杉烷类组合物及其应用。
【背景技术】
[0002] 紫杉醇(分子式：C47H51N014)是从红豆杉树皮或针叶中提取的新型抗肿瘤药物， 作用于细胞微管，可稳定微管并抑制微管解聚抑制细胞分裂和增殖，从而发挥抗肿瘤作用。 自1992年美国FDA批准上市以来，目前已广泛应用于卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等多 种肿瘤的治疗。由于其难溶于水，目前临床常用的紫杉醇注射液(商品名为泰素，taxol) 是将紫杉醇溶于聚氧乙烯蓖麻油与无水乙醇（1:1，V/V)的混合溶媒中，增加了紫杉醇的 水溶性。但是紫杉醇的这种注射剂目前被证实可导致一系列的不良反应，如过敏反应和神 经系统毒性等（WEISS R B, D0NEH0WER R C, WIERNIK P H, et al. Hypersensitivity reactions from taxol [J]· J Clin Oncol, 1990, 8(7): 1263-1268·)，并且对紫杉醇的 药代动力学有一定影响（Sparrebooma, Van Tellingen, Nooi jen W J, et al. Nonlinear pharmacokinetics of paclitaxel in mice results from the pharmaceutical vehicle Cremophor EL[J]· Cancer Res, 1996, 56(9): 2112-2115·)。而且助溶剂聚氧乙烯菌麻 油在体内降解时会释放组胺，会引起较严重的过敏反应以及肾毒性和神经毒性等不良反应 (Singla K, Garg A , Aggarwal L. Paclitaxel and its formulation[J]. Int J Pharm, 2002，235: 179-192)。同时，这种注射制剂不能用普通的聚氯乙烯（PVC)塑料容器或注射 容器配制、盛装和注射，以避免药液和PVC反应生成焦碳酸二乙酯等致敏物。根据临床表 现，紫杉醇注射液的过敏反应可分为轻度过敏反应、严重过敏反应、超敏反应（即过敏性休 克）以及其他症状。紫杉醇注射液的过敏反应严重阻碍了其临床应用。因此紫杉醇新型制 剂的开发，不仅仅要满足增加其水溶性，而更应该满足肿瘤患者需要长期用药的特殊治疗 要求。目前紫杉醇新剂型开发主要从提高紫杉醇的药效并且降低不良反应为出发点。口服 抗肿瘤药物比静脉注射抗肿瘤药物不仅更方便临床使用而且也有更高的安全性，所以开发 合适口服给药的紫杉醇制剂具有重要的临床意义和需求。
[0003] 但是由于紫杉醇口服几乎不吸收，所以要将紫杉醇开发成口服制剂还需要大量 的研究工作。目前在改善口服紫杉醇水溶性方面已经有大量的研究，例如可溶性半合成 紫杉醇衍生物，它不需要聚氧乙烯蓖麻油的增溶作用，并且还能够降低紫杉醇的全身清 除率。Choia等的研究结果表明为，合用P-gp外排抑制剂环孢素 A提高紫杉醇口服生物 利用度。开发紫杉醇的新剂型是突破其口服给药的另外一个重要研究方向，如微乳、胶 束、前体药物、包合物、脂质体、纳米粒、糊剂、凝胶、植入剂和药物释放支架等(张晓静，张 频.紫杉醇新剂型的开发及临床研究进展.癌症进展杂志，2007，1 (5):66-72)。近年 来也有紫杉醇与单克隆抗体、蛋白和多肽等结合能实现肿瘤的靶向治疗的报道（Chen X Y, Plasenciac, Hou YP, et al. Synthesis and biological evaluation of dimeric RGD peptide-paclitaxel conjugate as a model for in-tegrin- targeted drug delivery[J]· J Med Chem，2005，48: 1098-1106)。这些新的剂型在降低不良反应及药 效和毒性方面在研究中表现出了各自的优势，但正真应用于临床的剂型还较少，且应用于 肿瘤患者身上时表现出相应的局限性。例如，环抱素 A (Cs A)是一种免疫抑制剂，同时为 P-gp (P-glycoprotein, P-gp)的抑制剂，与紫杉醇合用后能够有效提高紫杉醇的血药浓 度及生物利用度，但是由于Cs A具有一定的不良反应，如肾毒性和免疫抑制作用等，从而限 制其作为多药耐药逆转剂的临床使用。
[0004] 因此，我们仍需不懈的努力研究紫杉醇口服制剂及其利用效率的问题。本课题 组前期研究发现一些中药提取单体化合物能够提高紫杉醇的口服生物利用度（申请号 CN201110004638. 9)。目前现有技术中尚未发现紫杉烷类药物单体与紫杉醇单体合用后是 否能够提高紫杉醇生物利用度的组合物的相关报道。
【发明内容】
[0005] 本发明要解决的技术问题是克服现有紫杉醇口服生物利用度低的问题，提供一种 可以抑制紫杉醇的肠道外排，进而提高紫杉醇血药浓度、提高紫杉醇口服生物利用度的紫 杉烷类组合物。
[0006] 本发明另一目的是提供所述紫杉烷类组合物在提高紫杉醇口服生物利用度中的 应用。
[0007] 本发明另一目的是提供所述紫杉烷类组合物在制备抑制紫杉醇肠道外排的药物 方面的应用。
[0008] 本发明再一目的是提供一种包含上述紫杉烷类组合物和紫杉醇的复方药物组合 物。
[0009] 本发明上述目的通过以下技术方案实现： 一种提高紫杉醇口服生物利用度的紫杉烷类组合物，包含一种或几种紫杉烷类单 体化合物；所述紫杉烷类单体化合物为三尖杉宁碱、巴卡亭IIIUO-去乙酰巴卡亭III、 7-表-10-去乙酰基紫杉醇、紫杉宁M或10-去乙酰基紫杉醇。
[0010] 一种包含紫杉醇和上述紫杉烷类组合物的复方药物组合物。紫杉烷类组合物中 的紫杉烷类单体化合物可以抑制紫杉醇的肠道外排作用，从而提高紫杉醇的口服生物利用 度，与紫杉醇合用制备成口服药，可以明显提高SD大鼠口服后紫杉醇的血药浓度。因此可 以提商紫杉醇的口服生物利用度，提商紫杉醇的抗癌效果。
[0011] 优选地，所述紫杉醇和紫杉烷类组合物的质量比为1 :〇. 5?1 :2。更优选地，所述 紫杉醇和紫杉烷类组合物的质量比为1 :〇. 5?1 :1。
[0012] 如上所述复方药物组合物通过常规方法，加上辅料，制备成为口服剂型。
[0013] 优选地，所述口服剂型为滴丸剂、乳剂、胶囊剂/软胶囊剂、丸剂、口服液体制剂、 糖浆剂、颗粒剂、散剂、膏剂、微球剂、微囊剂、缓释制剂或控释制剂。
[0014] 另外，上述包含紫杉醇的复方药物组合物在制备预防或治疗癌症的药物中的应用 也在本发明的保护范围之内。
[0015] 优选地，所述癌症是指肺癌、卵巢癌、恶性胸腺癌、胆囊癌、食道癌、非小细胞肺癌、 淋巴癌、膀胧癌、生殖细胞癌、头颈癌、晚期转移性卵巢癌、乳腺癌、肺鳞癌或肺腺癌。
[0016] 本发明人考虑到紫杉醇作为临床治疗肿瘤的主要化疗药物之一，随着化疗的进 行，肿瘤细胞对紫杉醇越来越不敏感，即多药耐药（Multidrug Resistance, MDR)的现象， 而P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp)在多药耐药现象中起着尤为重要的作用，紫杉醇是 P-gp的经典底物，P-gp的外排作用是紫杉醇口服吸收低的重要原因之一。本发明人经过大 量的研究和探索，终于发现三尖杉宁碱、巴卡亭ΠI、10-去乙酰巴卡亭III、7-表-10-去乙 酰基紫杉醇、紫杉宁M或10-去乙酰基紫杉醇等紫杉烷类单体化合物能够有效抑制紫杉醇 的肠道外排作用，提高紫杉醇的口服生物利用度，与紫杉醇合用制备成口服药，可以明显提 高SD大鼠口服后紫杉醇的血药浓度。因此可以提高紫杉醇的口服生物利用度，提高紫杉醇 的抗癌效果。
[0017] 而且三尖杉宁碱、巴卡亭III、10-去乙酰巴卡亭III、7-表-10-去乙酰基紫杉醇、 紫杉宁M或10-去乙酰基紫杉醇的任意一种都能够提高紫杉醇的生物利用度，其中的任意 几种配合使用效果更好。
[0018] 本发明具有以下有益效果： 本发明公开了一种紫杉烷类组合物，可以显著提高紫杉醇的口服生物利用度，而且提 高其抗肿瘤