治疗多发性硬化症的组合疗法
【专利说明】治疗多发性硬化症的组合疗法 发明领域
[0001] 本发明涉及口服使用的药用组合物，其包含富马酸二甲酯或其药学上可接受的给 药形式的第一种活性药物成分和选自特立氟胺、芬戈莫德和拉喹莫德或其药学上可接受的 给药形式的第二种活性药物成分的固定组合，并涉及这样的组合物在治疗多发性硬化症中 的用途。依据本发明的富马酸二甲酯与特立氟胺或芬戈莫德或拉喹莫德的联合使用允许降 低富马酸二甲酯和/或选自特立氟胺、芬戈莫德和拉喹莫德的药物的剂量至低于先前认为 是有效性所必需的水平，而达到比各单独的药物所见到的更好的疗效及可比较的副作用。 取决于所选择的剂量，组合疗法也可达到不亚于当与单独的药物各自以最佳有效剂量单独 给予比较时的效果，而且当与单独的药物以最佳有效剂量单独给予比较时，其将与较少的 副作用相关。依据本发明的组合还可允许减少给药频率。
[0002] 背景 多发性硬化症（MS)是一种慢性炎性疾病，其攻击中枢神经系统（CNS)的髓鞘轴突。认 为MS是由T-细胞触发的、自身免疫炎性反应引起，伴有另外的B细胞激活，单核细胞和巨 噬细胞的参与，细胞因子的分泌和血脑屏障的崩溃。当髓磷脂失去时，神经可能不再有效地 传导信号，这可导致大量的临床症状包括感官缺陷、运动功能失调、视觉障碍、膀胱和肠道 排便困难、性功能障碍、疲劳和甚至认知障碍。
[0003] 最初，MS的大多数病例遵循复发-缓解型，其中神经功能恶化的短暂事件完全解 决，但出现复发（复发-缓解MS，RRMS)。后来，约半数患者发展为一种不断进行性的类型， 往往伴有永久性失能（继发进行性MS，SPMS)。一些MS病例遵循一种不断进行性模式，从 一开始即无缓解阶段（原发进行性MS，PPMS)。其它病例具有急性恶化期，同时随着不断增 加的神经功能缺失的过程而进展且无缓解（进行-复发性MS，PRMS)。该病的发作通常在 年轻的成人中且更常见于女性。全世界约200万-250万人正患有MS。
[0004] 对于恶化的治疗选择通常是高剂量的皮质类固醇。治疗MS的慢性进展把目标瞄 准潜在的免疫紊乱，目的是减少复发的频率，减少失能的进展和保护脑结构。可采用的治疗 通常基于免疫抑制和免疫调节机制，而对于某些药物，要求另外的直接神经保护作用。
[0005] 临床试验中的治疗成功主要是通过每年复发率（ARR)的减少来衡量的，而其它常 用的终点包括如通过扩展失能状态量表（EDSS)所评价的至失能进展的时间或通过脑磁共 振成像（MRI)所测定的新的脑损害的减少。
[0006] 所有目前可利用的药物仅批准用于复发-缓解形式的MS。第一种药物是全可注射 药物（FDA批准的有干扰素 β-la (Avonex, Rebif)、干扰素 β-Ib (Betaseron, Extavia)、 醋酸格拉默（Copaxone)和那他珠单抗（Tysabri))和仅仅最近两种接收MS标签的口服药 物（2010年的芬戈莫德（Gilenya)和2012年的特立氟胺（Aubagio))。此外，MS用化学治 疗剂例如FDA批准的米托蒽醌（Novantrone)或标签外（off-label)硫挫嗓呤、氨甲噪呤、 克拉屈滨和环磷酰胺治疗。
[0007] 除了批准的口服药物芬戈莫德和特立氟胺外，各种其它口服药物正处于针对MS 的临床开发中，进展最快的是富马酸二甲醋（Panaclar (BG-12), Biogen Idec)和拉喹莫 德（SAIK-MS, Active Biotech)，都已完成 III 期研宄。
[0008] 富马酸二甲酯（〃DMF〃 ；反式-1，2-丁烯二酸二甲酯）（式1)属于富马酸酯（FAE) 类并基于两个随机、双盲、安慰剂-对照的剂量-比较III期研宄（总共超过2600个患者） 似乎具有最吸引人的安全特性和良好的疗效（DEFINE研宄（Gold R等N Engl J Med. 2012 S印 20; 367(12): 1098-107)和 CONFIRM 研宄（Fox RJ 等，N Engl J Med · 2012 S印 20; 367(12): 1087-97)。两项研宄评价了富马酸二甲酯（BG-12) 240 mg每日两次（BID) 和每日三次（TID)与安慰剂的对比，而CONFIRM研宄还包括具有皮下醋酸格拉默（GA)每日 20 mg的活性剂、参照比较组。
[0009] 关于疗效，富马酸二甲酯240 mg BID和240 mg TID似乎优于最广泛使用的常规 药物干扰素（基于间接的比较）和醋酸格拉默（基于CONFIRM试验的直接比较），但仍有许 多患者经历复发和失能发展，并可能需要使用更有效但也潜在地更有害的静脉内药物例如 那他珠单抗（Tysabri, Biogen Idec)或标签外阿仑珠单抗（Campath, Sanofi)的后续治 疗。
[0010] 关于安全性，研宄发现以下发生：不利事件、严重不利事件，包括严重感染，和由 于副作用的中断在所有的研宄组中是类似的，包括安慰剂。这种卓越的安全特性得到超过 150, 000个患者使用另一种含DMF的药物Fumaderm的多年经验的支持，该药物已在1994 年被德国批准用于牛皮癣（Morwietz 等，J Dtsch Dermatol Ges. 2007 Aug; 5(8): 716-7)。尽管有希望的长期安全数据，富马酸二甲酯与一些短期的耐受性问题，主要是腹泻 和潮红有关，其可导致某些患者的药物中止。
[0011] 更详细地说，CONFIRM，其在1430个RRMS患者中分析富马酸二甲酯240 mg PO (经 os= 口服）胶囊BID或TID对比安慰剂对比醋酸格拉默20 mg sc (皮下）每日一次给药的 安全性和疗效，表明富马酸二甲酯BID和TID通过显著降低年复发率44%和51% (分别对比 安慰剂）达到了主要终点。这也符合两个剂量方案的所有二次复发和MRI终点。富马酸二 甲酯BID和TID减少新的或新扩大的T2-高强烈损伤的数量达71和73%，减少新的Tl-低 强度损伤达57和65%和减少复发患者的比例达34和45% (与醋酸格拉默的分别54、41和 29%比较）。富马酸二甲酯也减少12-周证实的失能进展，如通过2年EDSS的21% (BID) 和24% (TID)与对安慰剂和醋酸格拉默的7%比较所测定的。富马酸二甲酯组中最常见的 副作用是潮红和胃肠道（GI)事件。在富马酸二甲酯组中没有恶性肿瘤。在第一个月后，富 马酸二甲酯组中的这些事件的发生率显著降低。最频繁报告的严重不利作用是MS复发，在 任何组中没有其它事件被超过2个患者报告（Press releases, Biogen，和Fox RJ等，N Engl J Med. 2012 S印 20; 367(12): 1087-97)。
[0012] DEFINE，其在1237个RRM患者中分析富马酸二甲酯240 po胶囊BID和TID的疗 效和安全性，表明在2年内复发的RRMS患者的比例与安慰剂比较有显著减少（主要终点， 对比安慰剂对于BID减少49%和对比安慰剂对于TID减少50%)。富马