一种依托咪酯脂肪乳浓缩液、其制备方法及用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物学和制药学领域，涉及依托咪酯脂肪乳浓缩液、其制备方法及用 途。
【背景技术】
[0002] 依托咪酯（Etomidate),是一种公认的对心血管无影响的，催眠性静脉全麻药。依 托咪酯在生理条件下溶解度差（PKa 4. 2)，为了增加其溶解度，目前临床中使用的两个药物 制剂是分别将依托咪酯溶于35%的丙二醇，制成0. 2%的依托咪酯注射液；和以脂肪乳为载 体制备的依托咪酯脂肪乳。Doenicke A等人研究表明，与依托咪酯注射液相比，依托咪酯 脂肪乳能够大大降低患者体内的游离血红蛋白浓度（Doenicke A, Roizen MF, Hoernecke R, et al. (1997) British Journal of Anaesthesia. 79(3): 386-388)，由此降低注射 疼痛和血管损伤等副作用。
[0003] 依托咪酯脂肪乳剂与通常脂肪乳制剂一样，存在着稳定性差及制备工艺复杂的不 足：本领域技术人员所了解的，依托咪酯脂肪乳剂等脂肪乳制剂，在外观呈现为不透明的乳 白色状液体，不能进行澄明度检测；产品储存过程中易出现油水分层、凝聚、絮凝等现象； 制备工艺涉及初乳制备、高压均质，并且工艺不稳定，温度、乳化时间和生产设备都对产品 质量产生影响，而造成乳粒不均匀；并且，现有的脂肪乳需要专门设备在高压下灭菌。
[0004] 一种理想的依托咪酯脂肪乳浓缩液，是制备工艺简单、无需特殊设备，外观透明清 澈，并且可以通过微孔滤膜方式除菌，以减低制备成本。同时，临床应用方便，加入生理盐水 等注射溶液，经轻微振荡后能自发乳化，乳化后的制剂，平均粒径在0. 2 μ m左右，保持典型 的脂肪乳特性。
【发明内容】
[0005] 本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，得到了一种依托咪酯脂肪乳浓缩液， 本发明人惊奇地发现，本发明的依托咪酯脂肪乳浓缩液，与水混合后，不经过均质手段，即 可形成稳定的乳液，可以有效地克服油-水分离现象。并且本发明产品能有效地克服不同 辅料间的密度差而带来的制剂分层现象，由此获得单相、透明、稳定，遇水后能够自发乳化 的依托咪酯脂肪乳浓缩液。由此提供了下述发明： 本发明的一个方面涉及一种依托咪酯脂肪乳浓缩液，其包含作为主药的依托咪酯，以 及注射用油、助溶剂、低HLB值表面活性剂和高HLB值表面活性剂。
[0006] 根据本发明任一项所述的依托咪酯脂肪乳浓缩液，其特征在于如下的（1)一（4)项 中的任意一项或者多项： (1)所述注射用油选大豆油、红花油、橄榄油、鱼油和中链脂肪酸酯中的任一种或者多 种；优选地，所述注射用油为大豆油和/或中链脂肪酸酯；具体地，所述中链脂肪酸酯为中 链脂肪酸甘油酯和/或中链脂肪酸丙二醇酯；优选地，所述中链脂肪酸酯为中链脂肪酸甘 油酯； (2) 所述助溶剂为选自丙二醇、甘油和PEG400中的一种或者多种；优选地，所述助溶剂 包含丙二醇，可选地，还包含选自甘油和PEG400中的一种或者多种；具体地，所述丙二醇为 1，2-丙二醇； (3) 所述低HLB值表面活性剂为4彡HLB彡9的表面活性剂；具体地，其选自磷脂、聚 甘油油酸酯、司盘20、司盘60、司盘80和聚甘油-6-二油酸酯中的一种或者多种；优选地， 所述低HLB值表面活性剂包含磷脂，可选地，其还包含选自聚甘油油酸酯和司盘80中的一 种或者多种；具体地，所述磷脂为大豆卵磷脂和/或蛋黄卵磷脂；优选地，为大豆卵磷脂； (4) 所述高HLB值表面活性剂为HLB > 12的非离子表面活性剂；具体地，其选自吐温 20、吐温80、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯醚（35)蓖麻油、聚氧乙烯醚（40)氢化蓖麻 油、月桂酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯中的 一种或者多种；优选地，所述高HLB值表面活性剂包含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和/或聚 氧乙烯醚（35)蓖麻油，可选地，其还包含吐温80和/或生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。
[0007] 本发明涉及一种依托咪酯脂肪乳浓缩液，其包含： 主药：依托咪酯， 注射用油：中链脂肪酸甘油酯， 助溶剂：1，2-丙二醇， 低HLB值表面活性剂：磷脂，和 高HLB值表面活性剂：聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和/或聚氧乙烯醚（35)蓖麻油； 可选地，所述油还包含大豆油； 可选地，所述低HLB值表面活性剂还包含聚甘油油酸酯； 可选地，所述高HLB值表面活性剂还包含吐温80和/或生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。
[0008] 根据本发明任一项所述依托咪酯脂肪乳浓缩液，其特征在于如下的（1) 一（5)项 中的任意一项或者多项： (1) 所述依托咪酯的含量为〇· 1 - 10% (w/w);优选为0· 5 - 5% (w/w); (2) 所述注射用油的含量为45 - 85% (w/w);优选为55 - 70% (w/w); (3) 所述助溶剂的含量为5 - 30% (w/w);优选为7 - 21% (w/w); (4) 所述低HLB值表面活性剂的含量为4. 5% - 17% (w/w); (5) 所述高HLB值表面活性剂的含量为8% - 22% (w/w)。
[0009] 根据本发明任一项所述的依托咪酯脂肪乳浓缩液，其特征在于如下的（1) 一（10) 项中的任意一项或者多项： (1) 所述依托咪酯的含量为〇· 5 - 5% (w/w)，优选为L 5 - 2. 5% (w/w); (2) 所述中链脂肪酸甘油酯的含量为20% - 80%，优选为25% - 70% ; (3) 所述大豆油的含量为0 - 50%，优选为0 - 30% ; (4) 所述1，2-丙二醇的含量为5% - 15%，优选为8% - 12% ; (5) 所述磷脂的含量为5% - 15%，优选为7. 5% - 12% ; (6) 所述聚甘油油酸酯的含量为0 - 8%，优选为0 - 4% ; (7) 所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的含量为0 - 15%，优选为0 - 11% ; (8) 所述聚氧乙烯醚（35)蓖麻油的含量为0 - 15%，优选为0 - 10% ; (9) 所述吐温80的含量为0 - 15%，优选为0- 10% ; (10)所述生育酚聚乙二醇琥珀酸酯含量为O - 10 %，优选为O - 7 %。
[0010] 根据本发明任一项所述的依托咪酯脂肪乳浓缩液，其特征在于如下的（1)一（7)项 中的任意一项或者多项： (1) 所述依托咪酯脂肪乳浓缩液不含水或含水量低于1% ; (2) 所述依托咪酯脂肪乳浓缩液不含糖类； (3) 所述依托咪酯脂肪乳浓缩液不含糊精； (4) 所述依托咪酯脂肪乳浓缩液其制备方法不包含除去或者降低水分的步骤(例如旋 转蒸发、喷雾干燥或冷冻干燥）； (5) 可选地，所述依托咪酯脂肪乳浓缩液还包含抗氧化剂；具体地，所述抗氧化剂选自 油酸、油酸钠、维生素 E和维生素 A的任意一种或多种； (6) 所述依托咪酯脂肪乳浓缩液为透明、单相溶液； (7) 所述依托咪酯脂肪乳浓缩液采用0. 22 μ m微孔滤膜方式除菌。
[0011] 根据本发明任一项所述的依托咪酯脂肪乳浓缩液，其组分和含量如下面1) 一 4) 组中的任意一组所示： 1) 依托咪酯 I. 5~2. 5克 中链脂肪酸甘油酯（Capmul MCM，Abitec) 20~50克 大豆油 5~28克 1，2-丙二醇 5~13克 大豆卵憐脂（Epikuron 170, Degussa) 5~12 克 聚甘油油酸酯 1~4克 吐温80 5~10克 聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15, BASF) 3~12克 油酸钠 0. 05~1克 维生素 E 0· 05~1克； 2) 依托咪酯 I. 5~2. 5克 中链脂肪酸甘油三酯（Crodamol GTCC) 30~70克 1，2-丙二醇 6~15克 大豆卵憐脂（Epikuron 170, Degussa) 5~15 克 聚甘油油酸酯 3飞克 生育酚聚乙二醇琥珀酸酯 3飞克 吐温80 3~6克 聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15, BASF) 3~6克 维生素 E 0· 05~1克； 3) 依托咪酯 I. 5~2. 5克 辛酸癸酸甘油酯（Miglyol 812, SAS0L) 50~70克 1，2-丙二醇 6~13克 大豆卵憐脂（Epikuron 170, Degussa) 6~13 克 吐温80 2~5克 聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15, BASF) 5~10克 油酸钠 0. 05~1克 维生素 A 0· 05~1克； 4) 依托咪酯 I. 5~2. 5克 1，2-丙二醇 6~15克 辛酸癸酸甘油酯（Labrafac Lipo WL1349) 50~75克 大豆卵憐脂（Epikuron 170, Degussa) 7. 5~15 克 聚氧乙烯醚（35)菌麻油（Cremophor EL, BASF) 7. 5~15克 油酸钠 0. 05~1克 维生素 E 0.05~1克。
[0012] 根据本发明任一项所述的依托咪酯脂肪乳浓缩液，其组分和含量如下面的（1) 一 (4)组中的任意一组所示： (1) 依托咪酯 2. 5克 中链脂肪酸甘油酯（Capmul MCM，Abitec) 25克 大豆油 30克 1，2-丙二醇 9克 大豆卵憐脂（Epikuron 170, Degussa) 10 克 聚甘油油酸酯 3克 吐温80 9克 聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15, BASF) 11克 油