用于口服肽递送的脂肪酸酰化氨基酸的制作方法
【专利说明】用于口服肽递送的脂肪酸酰化氨基酸
[0001] 本发明涉及包含GLP-I肽和脂肪酸酰化氨基酸（FA-aa)的组合物及其用途，包括 其在医学中的用途。
[0002] 背景 目前的GLP-I疗法基于侵入性和不方便的肠胃外施用。口服施用途径是非侵入性的， 并且具有减少与药物施用相关的患者不适且增加药物依从性的极大潜力。然而，存在几个 障碍；例如胃肠（GI)道中的酶促降解、药物流出泵、来自肠粘膜的不足和可变的吸收、以及 在肝中的首过代谢。迄今为止用于GLP-I肽的口服递送的产品仍未上市。口服施用途径是 复杂的，并且需要建立适合于治疗患者具有GLP-I的有效生物利用率的组合物。
[0003] 概述 在一些实施方案中，本发明涉及包含GLP-I肽和在游离氨基处由脂肪酸酰化的至少一 种氨基酸的口服药物组合物，所述脂肪酸包含由5 - 19个碳原子组成的烷基。
[0004] 在一些实施方案中，本发明涉及用作药物的如本文定义的组合物。在一些实施方 案中，本发明涉及用于治疗和/或预防糖尿病的如本文定义的组合物。
[0005] 在一些实施方案中，本发明涉及如本文定义的组合物用于增加 GLP-I肽的口服生 物利用率的用途。在一些实施方案中，本发明涉及用于增加 GLP-I肽的口服生物利用率的 方法，其包括给个体口服施用如本文定义的组合物。
[0006] 附图简述 图1显示在大鼠中在1000 nmol/ml司美鲁肽和下述之一的100 μι含水制剂的肠注射 后司美鲁肽的血衆暴露：55 mg/ml N-癸酰基L-亮氨酸钠(正方形)、55 mg/ml N-椰油酰基 L-谷氨酸钠(菱形)或55 mg/ml N-椰油酰基甘氨酸盐(三角形);结果显示为平均值土SEM， n=6〇
[0007] 图2显示在大鼠中在1000 nmol/ml司美鲁肽和下述之一的100 μL含水制剂注射 的肠注射后司美鲁肽的血衆暴露：55 mg/ml N-肉豆蔻酰基L-谷氨酸钠(正方形)或55 mg/ ml N-十二烷酰基L-谷氨酸钠(三角形）；结果显示为平均值土 SEM，n=6。
[0008] 图3显示在大鼠中在1000 nmol/ml司美鲁肽和55 mg/ml N-十二烷酰基L-肌 氨酸钠（正方形）的100 μι含水制剂的肠注射后司美鲁肽的血浆暴露；结果显示为平均值 土 SEM，η=6。
[0009] 图4显示在含有23 mg N-肉豆蔻酰基L-谷氨酸钠和100 nmol司美鲁肽的固体 剂型施用后司美鲁肽的血浆暴露；结果显示为平均值土SEM，n=8。
[0010] 描述 本发明涉及包含GLP-I肽和脂肪酸酰化氨基酸（FA-aa)的药物组合物。惊讶地发现本 发明的FA-aa是适合于GLP-I肽的口服施用的渗透增强剂。在一些实施方案中，在本文中 使用时，术语"渗透增强剂"指促进GLP-I肽跨越胃肠道的吸收的化合物。在一些实施方案 中，本发明的FA-aa适合于增加 GLP-I肽的生物利用率和/或吸收。FA-aa是基于氨基酸的 表面活性剂，并且因此是具有低毒性的温和且生物可降解的表面活性剂。在一些实施方案 中，术语"表面活性剂"指可以在表面和界面处吸附的任何物质特别是去污剂，所述界面例 如但不限于液体与空气、液体与液体、液体与容器或液体与任何固体。在一些实施方案中， 表面活性剂在其亲水基团中不含带电荷的基团。在一些实施方案中，惊讶地发现本发明的 脂肪酸N-酰化氨基酸增加口服施用后的GLP-I肽吸收至比本领域已知的常用渗透增强剂 更高的程度。
[0011] 由于其低毒性和对GLP-I肽的口服生物利用率的增加作用，根据本发明的FA-aa 是口服药物组合物中有价值的成分。如本文使用的，术语"口服生物利用率"指相对于在所 述药物的静脉内施用后在体循环中所施用的药物和/或其活性部分的量，在口服施用后在 体循环中所施用的药物和/或其活性部分的量(估计为血浆浓度相对于时间曲线下面积)。
[0012] 在一些实施方案中，本发明涉及如本文定义的药物组合物用于增加 GLP-I肽的口 服生物利用率的用途。
[0013] 在一些实施方案中，本发明涉及用于增加 GLP-I肽的生物利用率的方法，其包括 口服施用如本文定义的药物组合物。
[0014] 在一些实施方案中，本发明涉及用于增加 GLP-I肽的生物利用率的方法，其包括 给个体施用在GLP-I肽的药物组合物中包括FA-aa的步骤。
[0015] 在一些实施方案中，本发明涉及用于增加 GLP-I肽的血浆浓度的方法，其包括使 个体的胃肠道暴露于包含GLP-I肽和FA-aa的药物组合物的步骤，导致所述个体中所述 GLP-I肽的血浆浓度增加。在一些实施方案中，所述暴露通过所述药物组合物的口服施用来 实现。
[0016] 在一些实施方案中，本发明涉及用于增加 GLP-I肽的摄取的方法，其包括下述步 骤：使个体的胃肠道暴露于GLP-I肽和至少一种FA-aa，由此与不包括至少一种FA-aa的暴 露相比较，所述个体中的所述GLP-I肽的血浆浓度增加。
[0017] 在一些实施方案中，本发明涉及用于增加 GLP-I肽跨越胃肠道的上皮细胞层的摄 取的方法，其包括给个体施用包含GLP-I肽和至少一种FA-aa的药物组合物的步骤，由此与 所述GLP-I肽组合物不包括至少一种FA-aa时获得的所述GLP-I肽的摄取相比较，获得所 述GLP-I肽的增加摄取。
[0018] 脂肪酸酰化氨基酸 本发明涉及包含i)GLP-l肽和ii)至少一种脂肪酸氨基酸（FA-aa)或所述FA-aa的盐 的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物是口服药物组合物。在一些实施方案中，药 物组合物包含GLP-I肽和在游离氨基处由脂肪酸酰化的至少一种氨基酸，所述氨基酸在本 文中被称为脂肪酸酰化氨基酸（FA-aa)。在一些实施方案中，本发明涉及包含GLP-I肽和在 其α-氨基处由脂肪酸酰化的至少一种氨基酸的药物组合物。在一些实施方案中，如本文 使用的，术语"氨基酸"指含有胺和羧基官能团的任何分子。
[0019] 在一些实施方案中，FA-aa包含非阳离子氨基酸的氨基酸残基。在一些实施方案 中，FA-aa可以由通式A-X表示，其中A是非阳离子氨基酸的氨基酸残基，并且X是通过酰 化与A的α-氨基连接的脂肪酸。在一些实施方案中，术语"非阳离子氨基酸"指选自非极 性疏水性氨基酸、极性不带电荷氨基酸和极性酸性氨基酸的氨基酸。在一些实施方案中，如 本文使用的，术语"非阳