阿齐沙坦固体分散体及其制备方法、药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一种含有难溶性药物的配制品及其制备方法、药物组合物，特别涉及 一种阿齐沙坦固体分散体及其制备方法、药物组合物。
【背景技术】
[0002] 阿齐沙坦（英文名称AziIsartan)，化学名：2-乙氧基-1-[ [2'-(5-氧代-4, 5-二 氢-1，2, 4-恶二唑-3-基）联苯-4-基]甲基]-IH-苯并咪唑-7-羧酸，分子式为C25H2tlN4O5, 分子量：456. 45,本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭。易溶于N，N-二甲基乙酰胺、微溶 于甲醇，难溶于乙醇（99. 5%)，几乎不溶于水。由日本武田公司研发的治疗高血压症的血 管紧张素II受体拮抗剂药物阿齐沙坦（Azilsartan，规格20mg，40mg)，2012年1月在日本获 准上市，用于高血压的治疗。
[0003] 阿齐沙坦是一种正处于研发中的治疗高血压症的血管紧张素n受体拮抗剂药 物，通过选择性阻断血管紧张素II与血管平滑肌ATI受体的结合而阻断血管紧张素II的 收縮血管作用，多用于治疗高血压症，也是目前唯一处于末期临床的血管紧张素II受体拮 抗剂（沙坦类）药物。阿齐沙坦作为新一代双重功能ARBs，不仅拮抗血管紧张素II的1型 受体（AT1受体），还可能通过多种机制降低心血管疾病及糖尿病的风险。临床试验证明，本 品具有疗效较好、不良反应发生率较低，依从性较好的特点。
[0004] 阿齐沙坦在水中几乎不溶，微溶于甲醇，当其制为口服药剂时，只有当阿齐沙坦能 够快速且高效的溶于或分散于水中时才能在胃肠中良好地进行吸收，否则，对于它的吸收 和生物利用会有很大的障碍。因此，在不改变它的化合物药理性质的前提下，改善它的水溶 性和溶出度是至关重要的。
[0005]固体分散体是指将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分 散系统，在固体分散体中药物以分子状态、胶体状态、亚稳定态、微晶态以及无定形态等存 在。
[0006] 现有技术中阿齐沙坦制剂的制备方法中仍然存在制备工艺复杂、制剂溶解性低、 溶出度低、生物利用度低等缺陷，进一步研发解决上述问题是十分必要的。
【发明内容】
[0007] 为了克服现有技术中的缺陷，本发明提供了一种阿齐沙坦固体分散体的制备方法 及使用该方法制备得到的阿齐沙坦固体分散体，还提供了含有该阿齐沙坦固体分散体的药 物组合物及其制备方法。阿齐沙坦固体分散体的制备方法步骤简单，通过对水不溶性的阿 齐沙坦原料表面润湿和改性并制备为固体分散体的方式，增加阿齐沙坦原料的渗透以及溶 解性能，使其溶解度和溶出速率明显地增加，从而改善其生物利用度；而且用水代替有机溶 剂使得制备过程和产品的安全性高。含有阿齐沙坦固体分散体的药物组合物的制备方法同 样具有上述优点。根据上述制备方法获得的固体分散体溶解度高，含有该固体分散体的药 物组合物溶出速率快、稳定性好。
[0008] -种阿齐沙坦固体分散体的制备方法，包括以下步骤：将质量比为100 :5-500的 阿齐沙坦原料和表面改性剂加水研磨至阿齐沙坦粒径D9tl不大于80ym，得到混悬液，再将 混悬液干燥后粉碎，得到阿齐沙坦固体分散体；其中：所述阿齐沙坦原料与所述水的质量 比为1:10-1000;所述表面改性剂是选自水溶性聚合物、水溶性糖类、表面活性剂中的一种 或几种；所述水溶性聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙 烯醇中的一种或几种；所述水溶性糖类选自乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇中的一种或 几种；所述表面活性剂选自聚山梨醋80、氢化蓖麻油（例如CremophorRH40、Cremophor RH60)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物（例如泊洛沙姆407、泊洛沙姆118)、十二烷基硫酸钠、 卵磷脂、蔗糖脂肪酸酯中的一种或几种。
[0009] -种阿齐沙坦固体分散体的制备方法，其中所述阿齐沙坦原料和表面改性剂加水 研磨至阿齐沙坦粒径D9c!为30ym~80ym。
[0010] 一种阿齐沙坦固体分散体的制备方法，其中所述阿齐沙坦原料与所述水的质量比 为 1:20-50。
[0011] 一种阿齐沙坦固体分散体的制备方法，其中所述阿齐沙坦原料与表面改性剂的质 量比为 100 :30-250。
[0012] 一种阿齐沙坦固体分散体的制备方法，其中所述表面改性剂为羟丙基甲基纤维 素、聚山梨酯80、蔗糖脂肪酸酯中的一种或几种。
[0013] 一种阿齐沙坦固体分散体的制备方法，其中每100份所述阿齐沙坦原料所需的表 面改性剂由选自下组的一种或几种表面改性剂组成：5-35份羟丙基甲基纤维素；10-100份 聚山梨酯80 ;10-100份蔗糖脂肪酸酯。
[0014] 一种阿齐沙坦固体分散体的制备方法，其中每100份所述阿齐沙坦原料所需的表 面改性剂为表面改性剂组合物1或表面改性剂组合物2,所述表面改性剂组合物1由20-35 份羟丙基甲基纤维素和10-20份聚山梨酯80组成，所述表面改性剂组合物2由20-35份羟 丙基甲基纤维素和10-20份蔗糖脂肪酸酯组成。
[0015] 一种阿齐沙坦固体分散体的制备方法，其中所述研磨的方式为篮式研磨法。
[0016] 一种阿齐沙坦固体分散体的制备方法，其中所述干燥可以使用药物学领域已知的 任何常规的干燥法进行，如流化床干燥、喷雾干燥。
[0017] 本发明还提供了根据上述制备方法获得的阿齐沙坦固体分散体。
[0018] 本发明进一步提供了包括所述阿齐沙坦固体分散体以及药物学可接受的载体的 药物组合物。本发明所述药物组合物可以是含有阿齐沙坦固体分散体和药用辅料成分的半 成品或制剂。
[0019] 本发明进一步提供了所述药物组合物的制备方法。
[0020] -种片剂药物组合物的制备方法，所述方法包括将所述阿齐沙坦固体分散体以及 药物学可接受的载体的混合物压制成片剂的步骤。
[0021] 一种胶囊剂药物组合物的制备方法，所述方法包括将所述阿齐沙坦固体分散体以 及药物学可接受的载体的混合物填充入胃溶型空心胶囊，制成胶囊剂的步骤。
[0022] 与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
[0023]1.本发明阿齐沙坦固体分散体的制备方法具有如下有益效果：
[0024](1)步骤简单，利用水溶性聚合物、水溶性糖类和表面活性剂的亲水性和渗透性， 将其在加水的条件下与阿齐沙坦原料充分研磨，从而通过对水不溶性的阿齐沙坦原料进行 表面润湿和改性并制备为固体分散体的方式，增加阿齐沙坦原料的渗透以及溶解性能，使 其溶解度和溶出速率明显增加，从而改善其生物利用度；
[0025] (2)采用水作分散介质，可以避免由使用有机溶剂导致的潜在的安全生产问题，也 可以避免残留溶剂的问题；
[0026] (3)优选篮式研磨法利用水溶液进行研磨，篮式研磨具有循环冷却系统，研磨过 程无高温现象，同时有效避免静电产生造成的聚集；而气流粉碎微粉化过程，产生的瞬间高 温，也产生了静电，导致粉体聚集。使用篮式研磨法制备的固体分散体稳定性好，而气流粉 碎机或者万能粉碎机，在粉碎过程易产