高良姜提取物在制备抗骨质疏松保健食品及药品方面的应用
【技术领域】 [0001] 本发明涉及中药高良姜提取物在制备预防骨质疏松的保健食品及药 品方面的应用。
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【背景技术】骨质疏松是一种以骨量低下，骨微结构破坏，导致骨脆性增加，易发 生骨折的全身性代谢性骨病。2011年全国老龄工作委员会发布的《2010年度中国老龄事 业发展统计公报》，显示2010年全国60岁及以上老年人口已达1. 7765亿，占人口总数的 13. 26%，全国65岁及以上老年人口达1. 1883亿，占人口总数的8. 87%，两者均已大于老 龄化社会的标准（10%和7% )。2011年，卫生部疾病预防控制局"中国健康知识传播激励 计划"上宣布骨质疏松是在中国排第4位（继高血压、糖尿病、冠心病之后）的常见慢性疾 病，也是中老年人最常见的骨骼疾病。骨质疏松根据发病机制可以分为三类：一是原发性骨 质疏松症，它是随着年龄的增长必然发生的一种生理性退行性病变，占发病总数的85%~ 90%，可以分为I型（绝经后骨质疏松）和II型（老年性骨质疏松）两种亚型；二是继发 性骨质疏松症，诱因多为其他疾病或者药物等，占发病总数的10%~15%，如维甲酸致骨 质疏松；三是特发性骨质疏松症，常发生于8~14岁的青少年或者成人，多半有遗传家族 史，且女性多于男性，占发病总数的少数。
[0003] 绝经后骨质疏松是原发性骨质疏松症中最主要的一种，一般发生在妇女绝经后 5~10年内，主要是由于绝经后妇女卵巢功能衰退，导致雌激素减少，骨吸收大于骨形成， 从而出现的以低骨量和骨组织的纤维结构退行性病变为特征的疾病。据报道，我国骨质 疏松症患者总数已达9000万多，约占人口总数的7%，其中50岁以上的妇女发病率高达 50%。绝经后骨质疏松的临床症状和体征主要有以下四种。一是疼痛，骨质疏松最主要的、 最常见的症状。产生原因：一方面是由于骨转化过程快，骨吸收增加引起的，在骨吸收过程 中，骨小梁的破坏、消失以及骨膜下皮质骨的破坏均会引起全身疼痛；另一方面是由于骨折 引起的，在受外力压迫或者非外伤性脊椎椎体压缩性骨折时，会引起腰背部疼痛。二是身长 缩短和驼背。产生原因：骨质疏松发生时，椎体内部骨小梁会遭到破坏，数量减少，这种疏松 且脆弱的椎体受到压迫后会变形，经过数年，整个脊椎会缩短10~15cm，从而导致了身长 缩短和驼背。三是骨折。产生原因：一方面是由于绝经后雌激素缺乏，破骨细胞和成骨细 胞功能异常，骨吸收大于骨形成，从而导致骨改建负平衡；另一方面是由于骨小梁变细，骨 小梁数量变少，小梁间连续减少，小梁间距增宽等退行性改变及骨小梁微骨折。四是呼吸系 统障碍。产生原因：骨质疏松症会导致胸腰椎压缩性骨折，进而导致脊柱后弯、胸廓畸形，弓丨 起多个脏器的功能改变，其中以呼吸系统的表现最为突出。这些并发症给患者造成极大地 痛苦，严重限制患者的活动，甚至缩短患者的寿命，不仅给中老年妇女带来了肉体和精神上 的双重痛苦，而且给社会和家庭带来了沉重的经济和社会负担。
[0004] 中西医对于绝经后骨质疏松的发生发展有着不同的认识。西医一般认为绝经后骨 质疏松发生的主要原因是由于卵巢功能减退，雌激素水平下降所致。雌激素具有促进降钙 素分泌和抑制破骨细胞、刺激成骨细胞的作用。妇女绝经后，雌激素缺乏，一方面可以使得 破骨细胞过度活跃，骨吸收大于骨形成，进而影响骨胶原的成熟、转化和骨矿化；另一方面， 可以抑制甲状旁腺素（PTH)的分泌，使得肾脏25-羟-I α -羟化酶的活化发生障碍，造成I， 25(0H)2D3的合成减少，肠钙吸收减少，造成负钙平衡，骨矿含量减少，导致骨质疏松。中医则 认为绝经后骨质疏松症的发生主要与肾虚有关。《医经精义》曰："肾藏精，精生髓，髓养骨， 故骨者，肾之和也，髓者，精之所生也，精足则髓足，髓在骨内，髓足则骨强。"充分说明了肾、 骨与髓三者间存在密切的生理联系，骨的生长、发育、强劲、衰弱与肾精盛衰关系密切，肾精 充足则骨髓生化有源，骨骼得以滋养而强健有力；肾精亏虚则骨髓生化无源，骨骼失养而瘘 弱无力。妇女七七之年天葵竭，肾虚则精髓不足或亏损，而致骨骼失养，这是形成绝经后骨 质疏松的基本病因。
[0005] 随着骨质疏松研宄的不断深入，发现女性松质骨的骨量在达到峰值骨量（30岁左 右）后就开始缓慢丢失，在绝经后4-8年内也并没有因为激素缺乏而出现快速丢失。绝大 多数人的皮质骨丢失发生在65岁以后，远远滞后于激素迅速缺乏，并且雌激素替代疗法也 不能达到改善骨结构的效果。因此，骨质疏松的发生发展并不能仅仅依靠雌激素的缺乏来 很好的解释，组织和器官的衰老诱发的相关变化无疑是骨质疏松发生发展的另一个重要原 因。氧化应激引起骨组织发生退行性病变的理论引起了众多骨质疏松研宄者的兴趣。氧化 应激是指机体在遭受各种有害刺激时，体内高活性分子如活性氧自由基（Reactive oxygen species，R0S)产生过多，氧化程度超出氧化物的清除，氧化系统和抗氧化系统失衡，从而导 致组织损伤。机体在正常新陈代谢过程中可以产生R0S，主要包括超氧负离子（0 2〇、过氧 化氢（H202)、羟自由基（0Γ)和其他自由基，它们可以通过信号转导调节细胞的生长、分化 和迀移等生理过程。正常情况下，机体抗氧化防御系统中的各种酶（如超氧化物歧化酶、谷 胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶和还原型谷胱甘肽等）和非酶类小分子抗氧剂（如维生素 C、维生素 E、叶黄素等）与ROS的产生处于动态平衡状态，机体不会因为ROS而产生氧化应 激。当机体衰老时，首先由代谢过程缓慢产生前氧化剂，细胞中氧化损伤积累到一定程度后 产生氧化应激，接着ROS会损伤蛋白质、脂质和DNA，并诱导细胞产生衰老和凋亡，最后导致 机体产生衰老相关的退行性疾病。
[0006] 氧化应激与骨质疏松的关系如何？主要表现在以下几个方面：一是氧化应激能够 抑制成骨细胞前体细胞分化为成骨细胞，诱导成骨细胞凋亡，促进破骨细胞分化；二是ROS 可诱导细胞外基质分子之间发生交联，引起胶原和纤连蛋白降解，抑制成骨细胞的增殖、 分化和矿化过程，从而抑制骨形成作用；三是氧化应激可导致机体的晚期糖基化末端产物 (AGEs)增多，明显改变骨质量与松质骨中微损伤的形态，导致骨折抵抗力下降，加速机体衰 老。研宄表明，抗氧化剂可以通过促进骨形成和/或抑制骨吸收，缓解氧化应激诱发的系列 骨的变化，从而治疗骨质疏松。早衰鼠模型因氧化损伤而具有骨质疏松症状，但是给予抗氧 剂N-乙酰半胱氨酸（N-aeetyl_cysteine，NAC)或过氧化氢酶（catalase，CAT)治疗后，骨 组织中成骨细胞的凋亡明显减少；给予氧化剂前体丁硫氨酸治疗后，骨形成能力也可显著 降低。因此，抗氧剂具有显著的抗骨质疏松潜能，值得进一步开发研宄。
[0007] 现阶段，骨质疏松的药物治疗主要是通过抑制骨吸收、促进骨形成和骨矿化，进而 达到缓解骨痛，增加骨量，降低骨折发生率的目的。目前，防治骨质疏松的西药主要分为三 类：一是骨吸收抑制药，如雌激素、选择性雌激素受体调节剂、双磷酸盐和降钙素等；二是 骨形成促进药，如甲状旁腺激素、甲状旁腺激素类似物、氟制剂等；三是骨矿化促进药，如钙 剂、维生素 D及其活性代谢物等。雌激素替代治疗（ERT)是目前临床上公认的治疗PMOP有 效的西药治疗方案。研宄表明，绝经后骨质疏松患者用雌激素治疗后，不仅可以防止绝经后 骨丢失，降低骨质疏松发生的危险性，而且能减少妇女更年期因下丘脑-垂体轴反馈紊乱 而引起的更年期综合征。因而，ERT是治疗绝经后骨质疏松疗效最确切的方法。但是长期 单独使用雌激素可增加罹患乳腺癌和子宫内膜癌等生殖系统肿瘤的危险性。为了拮抗雌激 素的副作用，现更倾向于采用雌激素联合孕激素的激素替代疗法（HRT)，但是流行病学