一种具有抗炎和抗血栓形成作用的静脉注射用脂肪乳剂及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种具有抗炎和抗血栓形成作用的静脉注射 用脂肪乳剂及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 脂肪乳剂是近年来发展较快的药物新剂型，可提供人体营养所需要的脂肪和能 量，适用于需要高能量、肾损害、禁用蛋白质的患者和由于某种原因不能经胃肠道摄取食物 的患者，主要用于大手术前后不能进食、严重能量消耗、慢性腹泻、大面积烧伤、恶性肿瘤、 严重营养缺乏、必需脂肪酸缺乏等症状的治疗，为上述患者提供营养支持和能量。
[0003] 目前已上市的脂肪乳剂中脂肪酸的来源主要为大豆油。大豆油是一种富含亚油酸 的植物油，其中亚油酸的含量比例在60%以上。亚油酸属于《-6多不饱和脂肪酸，是机体 的一种必需脂肪酸，是组成细胞膜的重要组成部分，但是由于亚油酸在体内代谢生成花生 四烯酸，花生四烯酸(AA)是强的促炎介质，导致机体炎症反应的发生。因此，在脂肪乳剂中 增加《_3多不饱和脂肪酸部分代替大豆油，适当降低脂肪乳剂中亚油酸的比例，有利于减 少机体炎症反应的发生，或者阻止已有炎症反应发生的患者其炎症反应的加重。
[0004] 为了避免由于长期使用大豆油脂肪乳导致的炎症反应发生，费森尤斯卡比公司发 明了一种鱼油脂肪乳注射液，该产品中亚油酸含量很低，因此无明显致炎反应。然而，其对 于机体存在炎症的患者却无明显的抗炎作用。
[0005] 本发明的另一个背景是静脉施用脂肪乳剂降低高危血栓形成和动脉硬化发生的 风险。
[0006] 正常循环血液中血小板处于静息状态，当血管壁受损如动脉硬化斑块破裂暴露血 管内皮下基质，血小板就会黏附于内皮下的胶原组织，黏附的血小板或受到血小板激活剂 (如胶原、凝血酶等）作用的血小板会发生一系列反应，形成黏附分子受体，并通过与纤维 蛋白原的结合而使血小板之间相互黏附、聚集成团，在血管破损处形成早期止血血栓。此外 通过血小板的释放产物，可进一步引起血管收缩，刺激白细胞，损伤内皮细胞，促进血液凝 固，有利于血栓形成。抗血小板聚集作用的药物能预防或者逆反血小板聚集，在动脉血栓 形成尤其是心肌梗死以及心肌缺血中应用广泛。
[0007] 随着研究的深入，人们发现炎症与血栓形成之间存在网络关系。炎症促进高凝状 态，引起局部血栓形成；同时，血栓形成中的产物也可引起炎症。血小板及其活化产物在炎 症和血栓的发生、发展中起关键作用。
[0008] 综上所述，开发一种同时具有抗炎和抗血小板聚集作用的新型脂肪乳剂，达到协 同治疗效果，可有效降低炎症反应和抑制血栓形成。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的是，提供一种静脉注射用的脂肪乳剂及其制备方法和用途，本发明 的脂肪乳剂不但能够提供能量和营养支持，而且具有显著抗炎作用以及抗血小板聚集作 用，可以用于冠状动脉硬化，心血管疾病以及高危血栓形成的情况。
[0010] 为实现上述目的，本发明提供了 一种具有抗炎和抗血栓形成作用的静脉注射用脂 肪乳剂，所述脂肪乳剂包含具有抗炎作用的脂质、具有抗血小板聚集作用的脂质、乳化剂、 多元醇和其它药用辅料，其中所述的具有抗炎作用的脂质为能在体内代谢形成二十碳五烯 酸或丁酸的脂质，所述的具有抗血小板聚集作用的脂质为能在体内代谢形成二十二碳五烯 酸的脂质。本发明的脂肪乳剂一方面可有效降低患者的炎症反应；另一方面，具有显著降低 血小板聚集作用，可以降低高危血栓形成的风险。此外，通过合理的脂质组成，提高脂肪酸 脂质的代谢速率，快速供能。
[0011] 优选地，基于脂肪乳剂的总重量，该脂质乳剂中含有：
[0012] 1-30重量％的具有抗炎作用的脂质；
[0013] 0. 1-15重量％的具有抗血小板聚集作用的脂质；
[0014] 0? 1-10重量％乳化剂；
[0015] 1-10. 0重量％的多元醇；
[0016] 和其它药用辅料。
[0017] 更优选地，基于脂肪乳剂的总重量，该脂质乳剂中含有：
[0018] 1. 5-20重量％的具有抗炎作用的脂质；
[0019] 0. 5-10重量％的具有抗血小板聚集作用的脂质；
[0020] 0? 5-5重量％乳化剂；
[0021] 1-5重量％的多元醇；
[0022] 和其它药用辅料。
[0023] 更优选地，基于脂肪乳剂的总重量，该脂肪乳剂中含有：
[0024] 1. 5-20重量％的具有抗炎作用的脂质；
[0025] 1-7重量％的具有抗血小板聚集作用的脂质；
[0026] 1-4重量％的乳化剂；
[0027] 1-5重量％的多元醇；
[0028] 和其他药用辅料。
[0029] 进一步优选地，基于脂肪乳剂的总重量，该脂质乳剂中含有：
[0030] 2-15重量％的具有抗炎作用的脂质；
[0031] 1. 5-5重量％重量的具有抗血小板聚集作用的脂质；
[0032] 1-3重量％乳化剂；
[0033] 2-4重量％的多元醇；
[0034] 和其它药用辅料。
[0035] 优选地，所述的具有抗炎作用的脂质选自二十碳五烯酸乙酯、二十碳五烯酸甘油 酯、丁酸甘油酯、富含二十碳五烯酸酯的鱼油（Fish oil rich in omega-3acids)和co-3不 饱和脂肪酸甘油酯（〇mega-3-acid triglycerides)中的一种或多种；优选为二十碳五烯酸 乙酯、富含二十碳五烯酸酯的鱼油和《-3不饱和脂肪酸甘油酯中的一种或多种。其中富含 二十碳五烯酸酯的鱼油中二十碳五烯酸酯的含量大于13重量％，优选富含二十碳五烯酸酯 的鱼油中二十碳五烯酸酯的含量高于30重量％。
[0036] 优选地，所述的抗血小板聚集作用的脂质选自二十二碳五烯酸乙酯、二十二碳五 烯酸甘油酯（DPA)、富含二十二碳五烯酸甘油酯的海豹油、精制海豹油和海狗油中的一种或 多种；优选为精制海豹油和二十二碳五烯酸甘油酯（DPA)中的一种或多种；其中精制海豹 油中DPA的含量在10重量％以上。
[0037] 优选地，所述乳化剂选自天然磷脂或合成磷脂的一种或多种。具体地，所述乳化 剂选自卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化卵磷脂、双肉豆蘧磷脂酸胆 碱、双肉豆蘧磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酸、二棕榈酸磷脂酰胆碱、磷脂 酰乙醇胺，PEG衍生化磷脂酰乙醇胺和PEG衍生化磷脂酰丝氨酸等PEG衍生化磷脂中的一 种或多种。优选为大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化卵磷脂、磷脂酰乙醇胺和 PEG衍生化磷脂酰乙醇胺中的一种或多种。
[0038] 本发明的脂肪乳剂中，加入多元醇作为渗透压调节剂，其选自甘露醇、山梨醇，丙 二醇和丙三醇中的一种或多种。优选为丙三醇和丙二醇中的一种或多种。
[0039] 本发明的脂肪乳剂中，其它药用辅料可选自长链脂肪酸甘油酯、中链脂肪酸甘油 酸酯、辅助乳化剂、PH调节剂、金属离子络合剂、抗氧剂中的一种或多种。
[0040] 根据需要，本发明的脂肪乳剂可以加入提供人体必需脂肪酸和能量来源的长链脂 肪酸甘油酯，其选自花生油、红花油、蓖麻油、棉籽油、大豆油、橄榄油中的一种或多种。
[0041] 根据需要，本发明的脂肪乳剂还可以加入机体快速供能的中链脂肪酸甘油酯， 其中脂肪酸链长为C6-C14,选自辛酸和癸酸甘油酯，椰子油和棕榈仁油的一种或多种； 优选中链脂肪酸甘油酯（Medium-chain Triglycerides)符合英国药典2009 (British Pharmacopoeia2009)关于中链脂肪酸甘油酯的标准（Ph Eur monograph0868)，即组成中链 脂肪酸甘油酯的主要脂肪酸链长为C8和C10,其中C8和ClO的脂肪酸总含量高于95. 0重 量％。
[0042] 根据需要，本发明的脂肪乳剂可加入辅助乳化剂，其选自油酸，油酸钠，司盘 (Span),吐温80 (Tween80)中的一种或多种。
[0043] 根据需要，本发明的脂肪乳剂可加入pH调节剂，包括各类缓冲盐体系如柠檬 酸-柠檬酸钠、醋酸-醋酸钠、磷酸盐剂等，以及NaOH溶液，HCl等碱和酸。
[0044] 根据需要，本发明的脂肪乳剂可加入金属离子络合剂，如乙二铵四乙酸（EDTA)或 乙二铵四乙酸二钠盐等中的一种或多种。
[0045] 根据需要，本发明的脂肪乳剂可加入抗氧化剂，其选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦 亚硫酸钠、维生素C，抗坏血酸棕榈酸酯，a-维生素E，Y-维生素E，混合a-维生素E和 Y-维生素E的天然提取物，a-生育酚醋酸酯中的一种或多种。优选为抗坏血酸棕榈酸酯 或a -维生素E。
[0046] 本发明所述的脂肪乳剂采用定子转子法制备初乳，联用高压均质法制备终乳。具 体如下：将油溶性成分加入到油性基质中，预热；水溶性成分加入到注射用水中，预热至一 定温度，定子转子搅拌下，将预热后的油性基质与水溶液混合均匀，再将混匀的初乳经过高 压均质机，制备乳剂。对过滤后乳剂115°c~121°C条件下灭菌，所得的脂质乳剂制剂灌封 于输液瓶中，充氮气，即得。
[0047] 本发明的脂肪乳剂供静脉注射用，适用于制备需要快速能量补充和/或治疗和预 防过度炎症和/或心血管疾病(冠心病，高血压，血栓病，心肌炎，动脉硬化)和/或风湿性关 节炎和/或肠易激综合症和肠炎和/或癌症的药物，适用于快速能量补充，并且存在过度炎 症表达以及动脉硬化，冠心病，高危血栓形成的病人。
[0048] 经过研究发现，二十碳五烯酸（EPA)通过其以及代谢产物的竞争性抑制白三烯B4 (LTB4)、白三烯C4 (LTC4)，以及白三烯D4 (LTD4)等强烈致炎物质的产生和通过影响花生 四烯酸的代谢发挥抗炎作用。二十碳五烯酸乙酯、二十碳五烯酸甘油酯、富含二十碳五烯酸 酯的鱼油在体内水解代谢形成二十碳五烯酸（EPA)，从而发挥抗炎作用。丁酸甘油酯代谢形 成丁酸，可通过与G蛋白偶联受体GPR43结合，减少炎症因