一种罗红霉素分散片制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药物制剂，特别涉及一种罗红霉素片剂及其制备方法，属于药物 制剂技术领域。
【背景技术】
[0002] 罗红霉素为半合成的14元环大环内酯类抗生素，临床用于化脓性链球菌引起的 咽炎及扁桃体炎，敏感菌所致的鼻窦炎、中耳炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作，肺 炎支原体或肺炎衣原体所致的肺炎；沙眼衣原体引起的尿道炎和宫颈炎；敏感细菌引起的 皮肤软组织感染。
[0003] 现有的罗红霉素片剂及其制备方法主要存在以下问题。
[0004] 1、传统片剂制备工艺为"过筛混合一槽式混合制粒一烘箱干燥一总混一压片一包 装"，该工艺存在以下缺陷：
[0005] ①过筛混合工艺，劳动强度大，粉尘飞扬利害，对员工劳动保护不利；还难以确保 混合均匀性，也不能有效地降低原料的接触角，产品存在含量不均和溶出度不高的问题。
[0006] ②槽式混合制粒、烘箱干燥工艺，劳动强度大，物料暴露时间长，污染风险大；此 外，烘箱干燥热分布不均和干燥效率低，既延长了物料湿热时间，又难以保证颗粒水分的均 一性。增大了压片难度和成品潜在质量风险。
[0007] 2、普通片剂，只能吞服。不能满足重症吞咽困难患者、意识低下患者用药需要。此 外，其崩解相对缓慢，不利于药物崩解为药物原始粒子，生物利用率相对较低。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于克服现有技术中普通片剂用药限制，及传统片剂制备过程中所 存在的问题或不足，提供一种罗红霉素分散片的制备方法。
[0009] 为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：
[0010] 一种罗红霉素分散片制备方法，包括以下步骤：
[0011] (1)取罗红霉素、预胶化淀粉、十二烷基硫酸钠预研磨，得罗红霉素预研料备用。经 过预研磨处理，使罗红霉素和预胶化淀粉、十二烷基硫酸钠混合更加均匀可靠，同时降低了 罗红霉素接触角。选择合适目数的筛子进行筛分可以确保物料粒径符合要求。优选的，可 以将罗红霉素预研料过60-120目筛，更优选过100目筛。
[0012] (2)将罗红霉素预研料和微晶纤维素、低取代羟丙纤维素混合，加入乙醇水溶液， 湿法造粒，干燥，过20-60目筛，优选20-40目筛，特别优选过30目筛，得颗粒备用。经高效 湿法造粒并干燥的物料，适当筛分后，既可确保压片物料的流动性，降低粉尘产生量，还可 确保成品的分散均匀性符合标准要求。
[0013] (3)将预混合颗粒料和二氧化硅、硬脂酸镁混合，压片，制得罗红霉素片剂。
[0014] 本发明的罗红霉素分散片制备方法和传统片剂制备方法相比，改进之处有：
[0015] ①罗红霉素与部分辅料共研，通过共研技术降低了接触角，提高了药物生物利用 度。
[0016] 口服固体药物被体内吸收并发挥作用取决于药物活性成分的水溶性和穿透内脏 粘膜的渗透性，其中溶解为吸收过程的控制步骤。而罗红霉素在水中几乎不溶，不能有效地 溶解于胃肠液，限制了其在人体内作用的发挥。将水不溶药物（罗红霉素）和表面活性剂、 亲水性辅料共研，既可增加药物比表面积，又可降低接触角，提高润湿性，促进药物快速溶 解，有效地提高了药物的生物利用度。
[0017] ②采用高效湿法造粒、沸腾干燥技术，降低了劳动强度，提高了生产效率，确保了 颗粒质量均一性。
[0018] 罗红霉素影响因素实验表明：本品性质稳定。从广品质量和制造成本综合考虑，将 其制粒工艺设计为"高效湿法制粒，沸腾干燥"工艺，先用高效湿法造粒机对原料、辅料进行 混合，提高了药粉的混合均匀性，保障了制剂质量均一性。然后一步制粒，沸腾干燥。其中沸 腾干燥既提高了干燥效率，降低了湿热对物料的影响度，同时又确保了颗粒水分的均匀性， 还提高了物料的流动性，降低了后继压片生产难度。此外，该制粒工艺还降低了劳动强度， 提高了生产效率，可以更好地实现稳定生产，降低了生产成本。
[0019] ③选用高膨胀性能辅料制为分散片，可在15°C~25°C水中，3分钟均匀分散，有助 于服用后人体的有效吸收。此外，制备得到的罗红霉素分散片既可直接吞服，又可分散在水 中服用，人性化地满足了所有患者服用需要（特别是重症吞咽困难患者、意识低下患者用 药需要）。
[0020] 由于本品为难溶性药物，为提高其生物利用度，同进兼顾重症吞咽困难患者、意识 低下患者用药需要，本品设计为分散片。我们通过物料相容性实验，筛选了符合制剂要求的 价格适中、易得的药用辅料，制为罗红霉素分散片，它可在15°c~25°C水中，3分钟均匀分 散，有助于药物崩解为药物原始粒子，促进服用后人体的有效吸收，确保了本品的有效性。 此外，它既可直接吞服，又可分散在水中服用，可以人性化地满足所有患者服用需要。
[0021] 综上所述，本发明同时考虑患者的复杂性和特殊性，确保了罗红霉素分散片的安 全性、有效性。
[0022] 进一步，所述预胶化淀粉是改性淀粉，将淀粉用化学法或机械法将淀粉颗粒部分 或全部破裂而得具有自润滑作用。预胶化淀粉作为亲水性辅料，和罗红霉素进行共研可以 有效的增加药物润湿性，降低接触角，促进药物在水中的快速溶解。
[0023] 进一步，所述步骤（1)中预研磨10分钟到4小时，最好是2-3小时。研磨主要是 可以使药物和表面活剂及亲水性辅料之间的形成均匀复合物，使得药物有效成分均匀分散 开来并和亲水性辅料形成复合物，易于在水中溶解分散开来。
[0024] 进一步，所述步骤（2)微晶纤维素和低取代羟丙纤维素使用前先过筛。优选过 60-120目筛，最优选100目筛。所述微晶纤维素是一种纯化的、部分解聚的纤维素，白色、无 臭、无味，由多孔微粒组成的结晶粉末。微晶纤维素分子之间存在氢键，受压时氢键缔合，压 片性能良好，能够黏合其它辅料成份，当微晶纤维素分子遇水时，纤维素分子之间的氢键断 裂，可以促进片剂的溶解分散。
[0025] 进一步，所述步骤（2)中采用湿法混合造粒机进行混合。造粒机设置为高速搅拌、 低速切刀混合1〇〇 _500秒，最好是300秒（"）。利用尚效湿法造粒机对原料、辅料进彳丁混 合造粒，提高药物和辅料预混合的均匀度，为压片制备得到均一度好，稳定性高的产品具有 良好的促进作用。所述高速搅拌是指湿法造粒机的搅拌速度为1000-2000转/分钟，低速 切刀是指湿法造粒机中切刀转速为900-1900转。
[0026] 进一步，所述步骤（2)中乙醇水溶液是30 % -70 %的乙醇（体积分数），优选为 40% -60%的乙醇（体积分数）。使用乙醇水溶液在混合物料造粒中作为黏结剂，物料经过 表面潮湿，造粒所得的颗粒具有较好的外形，紧缩成型性好，且不易产生的粉尘污染物。使 用乙醇水溶液辅助造粒可以针对药物的溶解性和辅料的溶解特性进行综合调整，因为药物 的亲水性较差，而辅料又是亲水性的，乙醇水溶液很好的解决了两种不同的溶解性物质的 混合，可以更好的帮助预混合料的均匀性提升，更有利于后续的压片工艺。
[0027] 进一步，所述步骤（2)中，混合后的物料采用湿法造粒机进行湿法造粒。所述造粒 过程中湿法造粒机参数设置为低速搅拌、高速切刀制粒40秒~70秒（"）。低速搅拌、高 速切刀湿法造粒时，对于药物原料的黏度比较大的情况，可以很好的将混合料切割造粒成 均匀的球形粒料，且跑料少无粉尘。球形粒料流动性更好，在压片过程中更容易和填充料混 合均匀，也更好控制压片的工艺效率和速度。所述低速搅拌是指湿法造粒机的搅拌速度为 300-900转/分钟，高速切刀是指湿法造粒机中切刀转速为2000-3500转。
[0028] 进一步，所述步骤（2)干燥采用沸腾干燥法进行干燥处理。沸腾干燥时，物料和热 风接触面大，搅拌激烈，热传导效果好，物料干燥效率高，物料在设备内停留时间短且不容 易出现局部温度过高的问题。优选的，干燥温度不超过55°C。根据湿法造粒中使用乙醇溶 液的特性，不选用较低的干燥温度即可以实现物料的良好干燥目的，而且能够进一步的控 制干燥过程中物料受热过度的风险。优选的，干燥后的物料含水量低于5wt%，最好是含水 量为2wt % -4wt %。沸腾干燥物料的速度快，只需要将物料的含水量干燥到5wt %以下即可 很好的实现造粒的颗粒料良好的流动性压片性能。最重要的是当造粒所得颗粒料的含水量 在2wt% -4wt%的时候颗粒的具有中等强度，更适宜压片前的流动混合需要及压片中压缩 密实的形变特性。
[0029] 进一步，所述步骤（3)中二氧化硅和硬脂酸镁先混合过筛，最好是过100目筛。二 氧化硅和硬脂酸镁作为填充料不为人体吸收，性质稳定，优先过筛保证填充料的细度。细腻 的填充料可以提高压片时原料的流动性，利于原料在压片机中快速填充密实压片槽，保证 每一片片剂的结构大小的均一度。
[0030] 进一步，所述步骤（3)中预混合颗粒料和二氧化硅、硬脂酸镁采用二维混料机进 行混合。二维混料机在料筒转动的同时可以控制料筒作一定角度的摆动，可以有效的帮助 混料机内物料混合均匀，消除料筒在混料过程中存在的死角，使用物料高效完全均匀混合。 混合时间大于5分钟，优选大于10分钟，最好是40分钟左右。二维混料机混料速度中等， 为了实现更好的混料效果，保证混料时间在5分钟以上，更利于混合后的物料均一度及其 压片效果。
[0031] 与现有技术相比，本发明的有益效果
[0032] 1.本发明