一种硫酸头孢喹肟油性混悬注射液及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种硫酸头孢喹肟油性混悬注射液及其制备 方法。
【背景技术】
[0002] 头孢菌素类抗生素又名先锋霉素类，是一类广谱的抗微生物半合成抗生素，结构 上都具有0-内酰胺环，属于0-内酰胺类抗生素，与同属于0-内酰胺类的青霉素类相 比，具有毒性小，过敏反应少，对酸和e-内酰胺酶的稳定性增强，不易水解的特点，因而临 床应用更广泛。根据本类药物发现时间的先后，将其分为一、二、三、四代头孢菌素，第一代 头孢菌素主要以头孢噻吩、头孢氨苄等为主，主要针对革兰氏阳性菌，效果明显，但对肾脏 有一定毒性，且抗菌谱较窄，目前临床上很少再用；第二代头孢菌素主要以头孢孟多、头孢 西丁为代表，肾毒性降低，抗菌谱扩展，对部分革兰氏阴性菌也有抵抗作用；第三代头孢菌 素具有抗菌谱比二代更广，稳定性更强，毒性小等特点，按化学结构可分为三小类：酰胺型 头孢烯类、头霉素类、氧头素类。目前，兽药市场上的主要产品仍是头孢噻呋钠、头孢哌酮 等，对于大多数种类的动物，耐受性良好，对大多数革兰氏阳性和阴性病原菌都敏感。
[0003] 头孢喹肟是第一个动物专用第四代头孢菌素类抗生素，其抗菌谱更广、抗菌活性 强，血浆消除半衰期长，无肾毒性，对革兰阳性菌和革兰阴性菌的MIC5(I、MIC9(I值比第三代降 低，优于第二代头抱一头抱噻呋。
[0004] 硫酸头孢喹肟作为第四代头孢类药物，具有以下特点：对细菌表面的结合靶蛋白 具有高度亲和作用，高效率破坏蛋白，并抑制其合成，最终抑杀细菌；对于革兰氏阴性菌，可 通过其外膜孔道迅速扩散，进入细胞液中，进而发挥药效；对e-内酰胺酶稳定，不需要配 合专门的酶抑制剂就可以发挥很好的疗效。但由于硫酸头孢喹肟溶解性较差，且对水分要 求较为严格，因此，临床上在注射使用时，一般将其制成混悬剂，经皮下、乳房灌注或肌肉注 射治疗动物(牛、马、猪等）的各种敏感菌感染性疾病，如奶牛乳房炎、多杀性巴氏杆菌或胸 膜肺炎放线杆菌引起的猪呼吸道疾病等。目前，现有技术也存在部分混悬注射液剂型，但 与油乳疫苗配伍，出现易析出、分层、分散性差、含量检测不稳定等不足，不能充分发挥其药 效。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种硫酸头孢喹肟油性混悬注射液，同时提供其制备方法 是本发明另一发明目的。
[0006] 基于上述目的，本发明采取以下技术方案： 一种硫酸头孢喹肟油性混悬注射液，该100mL注射液包括以下各组分：硫酸头孢喹肟 0. 1~10. 0g、抗氧化剂 0. 05~0. 5g、抑菌剂I. 0~3. 0g、乳化剂 0. 5~7. 0g、助悬剂 0. 1~5. 0g、触 变剂〇. 1~1. 〇g，余量为注射用油。
[0007] 优选的，所述IOOrnl注射液包括以下各组分：硫酸头孢喹肟0. 5~5. 0g、抗氧化剂 0? 05~0? 3g、抑菌剂I.O~2.Og、乳化剂0? 5~4.Og、助悬剂0? 1~2.Og、触变剂0? 1~0. 5g ，余量为注射用油。
[0008] 进一步优选的，所述100mL注射液包括以下各组分：硫酸头孢喹肟2. 5g、抗氧化 剂0.Ig、抑菌剂I. 〇g、乳化剂4. 0g、助悬剂I. 0g、触变剂0. 3g，余量为注射用油。
[0009]所述抗氧化剂为维生素E或2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚（BHT)，所述抑菌剂为苯 甲醇。
[0010] 所述乳化剂选自吐温-40和司盘-80，所述助悬剂选自氢化蓖麻油和硬脂酸铝。
[0011] 所述触变剂为甘油三松香酸酯。
[0012] 所述注射用油选自三乙酸甘油酯、10号白油、双醋酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸乙酯 和注射用大豆油。
[0013] 硫酸头孢喹肟油性混悬注射液的制备方法，该方法包括以下步骤： 1) 将助悬剂分散到一部分注射用油中，再依次加入抗氧化剂、抑菌剂，搅拌； 2) 将乳化剂加入到步骤1)所得溶液中，搅拌，得溶液体系； 3) 将硫酸头孢喹肟加入到一部分注射用油中，研磨，得溶液体系； 4) 将步骤2)和步骤3)所得溶液体系混合，搅拌，注射用油定容至100mL; 5) 灭菌即得。
[0014]所述助悬剂为硬脂酸铝、抗氧化剂为2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚时，先将硬脂酸 铝分散到一部分注射用油中，加热至120°C并保温30min，使硬脂酸铝充分溶解；然后冷却 降温至80°C，加入2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚，搅拌溶解后降至室温。
[0015] 步骤3)中采用胶体磨研磨，胶体磨定子和转子间隙调至15ym，研磨时间为 IOmin0
[0016] 用法用量：以头孢喹S亏计，肌内注射：一次量，猪2~3mg/kg，一日一次，连用3 日；1日龄雏鸡，l/12mg/只，一周龄雏鸡，l/6mg/只，可配合油乳疫苗注射。
[0017] 本发明乳化剂选用非离子型表面活性剂吐温-40或司盘-80中的一种或两种的混 合物，原因在于，首先，两者在溶液中比较稳定，不易受强电解质、无机盐类的影响，也不易 受酸碱性的影响，溶血作用较小，安全性高；其次，吐温-40、司盘-80与注射用油体系相容 性好，HLB分别为15. 6、4. 3,可以根据注射用油体系的不同，将吐温-40、司盘-80或两者复 配，将HLB调至注射用油乳化需要的值，以利于注射液含量的检测。
[0018] 本发明有益效果：1)本发明的注射液引入了触变剂，触变剂与筛选出的油相相容 性好，融入体系，使体系成为非牛顿流动流体，具有触变流动的特性，甘油三松香酸酯在流 体体系中，可以形成体系的软骨架，不仅使药物摇匀后悬浮性好，而且在和油乳疫苗配伍 后，药物不容易出现分层、析出等不稳定特性，相容性好，可合针注射，减少了工作量的同 时，也保证注射的药量和均匀度，安全性高、药效确切，利于疾病的整体康复和大群畜禽保 健； 2) 通针性好，有显著的缓释作用，延长药物在血浆的释放时间，幼龄畜禽早期使用本发 明所制得的注射液，可净化体内带毒致病菌，减少后期用药，减轻后期管理强度； 3) 具有治疗由多杀性巴氏杆菌、H9亚型禽流感、新城疫或胸膜肺炎放线杆菌引起的畜 禽呼吸道病的作用，还可用于净化雏鸡沙门氏菌、大肠杆菌等细菌，防止亚临床感染，提高 雏鸡均匀度，减少养殖后期的用药，节约养殖成本。
[0019] 4)本发明的注射液的制备方法，无需引入特殊工艺设备，制备过程药物无损失和 破坏，所需时间短，生产效率高，生产过后设备易清洗、车间易清场，不会造成车间内药物残 留。
【附图说明】
[0020] 图1为实施例1所制得的样品照片； 图2为不同注射液与鸡新城疫、禽流感二联灭活油乳苗混合后2h的样品照片；其中： 1#为新城疫、禽流感二联灭活油乳苗的照片，2#为实施例1的注射液与新城疫、禽流感二联 灭活油乳苗混合后2h的照片，3#为某竞品混悬液与新城疫、禽流感二联灭活油乳苗混合后 2h的照片。
【具体实施方式】
[0021] 本发明通过具体实施例来进一步进行详细阐述： 实施例1 一种硫酸头孢喹肟油性混悬注射液，该100mL注射液包括以下各组分：硫酸头孢喹肟 2.5g、BHTO.lg、苯甲醇l.Og、吐温-40 3.0g、司盘-80LOg、硬脂酸铝LOg、甘油三松 香酸酯〇. 3g、油酸乙酯60g，余量为注射用大豆油。
[0022] 其制备方法为： 1) 将硬脂酸铝加入到油酸乙酯中，搅拌至分散均匀，将其加热至120°C，此时溶液体系 澄清透明，维持30min后将温度冷却至80°C，加入BHT，熔融后，搅拌均勾，冷却至室温，加入 苯甲醇和甘油三松香酸酯，搅拌均匀形成混合溶液体系； 2) 将吐温-40、司盘-80加入到步骤1)中所得混合溶液体系中，搅拌均匀，得体系A; 3) 将硫酸头孢喹肟加入一部分注射用大豆油中，将胶体磨定子和转子间隙调至15ym， 研磨lOmin，得体系B; 4) 将体系A和B加入混合罐中，搅拌混合均匀，用注射用大豆油定容至100mL; 5) 钴-60照射灭菌即得。
[0023] 实施例2 一种硫酸头孢喹肟油性混悬注射液，该100mL注射液包括以下各组分：硫酸头孢喹肟l〇g、维生素E0. 5g、苯甲醇3. 0g、吐温-40 3. 0g、司盘-80 2. 0g、氢化蓖麻油5. 0g、甘油 三松香酸酯〇.lg、10号白油20g、油酸乙酯30g，余量为注射用大豆油。
[0024] 1)将10号白油和油酸乙酯混合均匀，氢化蓖麻油加入其中，搅拌均匀，再加入维 生素E油和苯甲醇，搅拌均匀，再加入甘油三松香酸酯，搅拌均匀形成溶液体系； 2) 将吐温-40、司盘-80加入到步骤（a)所得物中，搅拌均匀，得体系A; 3) 将硫酸头孢喹肟加入到部分注射用大豆油中，将胶体磨定子和转子间隙调至15ym， 研磨l〇min，得体系B; 4) 将体系A和B加入混合罐中，搅拌混合均匀，用注射用大豆油定容至IOOrnl; 5) 钴-60照射灭菌即得。
[0025] 实施例3 一种硫酸头孢喹肟油性混悬注射液，该100ml注射液包括以下各组分：硫酸头孢喹肟 10.Og、BHT0. 5g、苯甲醇l.Og、吐温-40 5.Og、司盘-80 1.0g、硬脂酸铝2.Og、甘油三松 香酸酯I. 〇g、油酸乙酯20g、双醋酯20g、10号白油10g，余量为注射用大豆油。
[0026] 其制备方法参照实施例1。
[0027] 实施例4 一种硫酸头孢喹肟油性混悬注射液，该100mL注射液包括以下各组分：硫酸头孢喹肟 0.1g、BHT0.05g、苯甲醇3.0g、吐温-40 2.0g、司盘-80 2.0g、硬脂酸铝LOg、甘油三松 香酸酯〇. 3g、三乙酸甘油酯30g、油酸乙酯20g、肉豆蔻酸异丙酯10g，余量为注射用大豆油。
[0028] 其制备方法参照实施例1。
[0029] 实施例5 一种硫酸头孢喹肟油性混悬注射液，该100mL注射液包括以下各组分：硫酸头孢喹肟 5.0g、BHT0.2g、苯甲醇2.0g、吐温-40LOg、司盘-80 2.0g、硬脂酸铝2.0g、甘油三松 香酸酯〇. 4g、10号白油20g、肉豆蔻酸异丙酯20g、油酸乙酯20g，余量为注射用大豆油。
[0030] 其制备方法参照实施例1。
[0031] 实施例6 一种硫酸头孢喹肟油性混悬注射液，该100mL注射液包括以下各组分：硫酸头孢喹肟 3. 0g、维生素E0. 2g、苯甲醇l.Og、吐温-40 5. 0g、司盘-80 2. 0g、氢化蓖麻油4. 0g、甘 油三松香酸酯0. 2g、10号白油10g、油酸乙酯30g、肉豆蔻酸异丙酯20g，余量为注射用大豆 油。
[0032] 其制备方法参照实施例2。
[0033] 实施例7 一种硫酸头孢喹肟油性混悬注射液，该100ml注射液包括以下各组分：硫酸头孢喹肟 2. 5g、维生素E0.lg、苯甲醇l.Og、司盘-80 2. 0g、氢化蓖麻油5. 0g、甘油三松香酸醋 0. 2g、10号白油20g、双醋酯30g、油酸乙酯30g，余量为注射用大豆油。
[0034] 其制备方法参照实施例2。
[0035] 实施例8 一种硫酸头孢喹肟油性混悬